Сахарный диабет 1-го типа (СД1) — заболевание, проявляющееся деструкцией β-клеток поджелудочной железы, приводящее к абсолютной инсулиновой недостаточности. Наиболее часто при типичном течении заболевание манифестирует у детей и молодых людей.

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) — одно из самых распространенных эндокринных нарушений у женщин, встречающееся с частотой до 20% в популяции.

При сочетании двух эндокринных заболеваний, таких как СПЯ и СД, общим является то, что инсулинорезистентность повышает уровень продукции андрогенов яичниками и надпочечниками. Однако в настоящее время женщины, больные СД1, получают с целью лечения основного заболевания дозы экзогенно вводимого инсулина, превышающие физиологическую секрецию гормона. Таким образом, у пациенток с СД1 следует предполагать высокую частоту распространения СПЯ вследствие гиперинсулинемии.

В патогенез СПЯ вовлечены многие факторы: генетические, эндокринные и факторы внешней среды. Представления о нем менялись по мере накопления знаний о механизмах развития болезни. В 60-х годах XX века получила распространение яичниковая теория, объяснявшая клиническую картину избыточным синтезом андрогенов тканью яичника. В 70-х годах XX века была выяснена роль эндогенных опиоидов в модуляции частоты и амплитуды секреции гонадотропин-рилизинг-гормонов. В 80-х годах американским ученым S. Yen была разработана «центральная теория», согласно которой пусковым механизмом развития является избыточный синтез андрогенов надпочечниками в период адренархе. В 1980 г. G. Burghen сообщил о сочетании гиперандрогении и гиперинсулинемии у женщин с СПЯ. Была сформирована концепция, объясняющая регуляцию стероидогенеза инсулином и инсулиноподобным фактором роста (ИФР). При этом в условиях инсулинорезистентности тканей, участвующих в метаболизме углеводов, яичники сохраняют нормальную чувствительность к инсулину, так как он действует опосредованно через рецепторы ИФР-1, стимулируя продукцию андрогенов яичниками. Возрастающая продукция андрогенов в яичниках вызывает постепенную элиминацию эстрогенпродуцирующих клеток гранулезы с последующей гиперплазией текаклеток и атрезией фолликулов.

Таким образом, стимуляция овариального стероидогенеза инсулином проявляется преимущественно в виде гиперандрогении. Исследования in vitro показали, что инсулин ведет себя сходным образом, как и ЛГ, по отношению к клеткам теки, стимулируя синтез тестостерона. Таким образом, инсулин повышает ЛГ-стимулированные синтез и секрецию тестостерона в яичниках. Гиперинсулинемия стимулирует развитие антральных фолликулов, повышая чувствительность клеток гранулезы к ФСГ, при этом увеличивая число и объем фолликулов в яичниках.

Из этого можно заключить, что постоянное применение препаратов инсулина для лечения больных с СД1 в дозах, превышающих физиологические, стимулирует секрецию андрогенов, в то время как у здоровых женщин однократное экзогенное введение инсулина не приводит к повышению уровня андрогенов в крови. Инсулин, введенный подкожно, должен достичь портальной системы печени и подавить глюконеогенез, именно поэтому вводятся высокие дозы инсулина. Яичники подвергаются действию повышенного уровня инсулина, что приводит к увеличению секреции андрогенов яичниками [10].

На фоне экзогенной гиперинсулинемии у женщин с СД1 может наблюдаться снижение чувствительности тканей к инсулину, индуцированное, например, набором избыточной массы тела в период пубертата. Таким образом, экзогенная гиперинсулинемия совместно с инсулинорезистентностью способствует повышению секреции андрогенов у предрасположенных к этому женщин с СД1, объясняя увеличение частоты гиперандрогении у данной категории больных.

Клинически гиперандрогения выявляется у 40% женщин с СД1. Гирсутизм встречается у каждой третьей взрослой пациентки. Каждая пятая больная имеет нарушения менструального цикла по типу олигоменореи [8, 9]. По данным E. Strotmeyer и соавт. [11, 17], у 22% обследованных женщин с СД1 продолжительность менструального цикла составляла 31 день и более, при этом длительность цикла была достоверно больше, чем в группе контроля у здоровых женщин. Наряду с этим нарушения менструального цикла у пациенток с СД1 чаще встречаются в возрасте до 30 лет и могут сочетаться с поздним менархе, мертворождениями, наступлением ранней менопаузы.

Согласно критериям ESHRE/ASRM (2003, 2007, 2012), СПЯ диагностируют в случае наличия двух из трех критериев: 1) поликистозные яичники по данным ультразвукового исследования (УЗИ); 2) олиго- или ановуляция; 3) клинические или биохимические признаки гиперандогении в случае, если другие виды патологии (гиперплазия надпочечников, андрогенсекретирующие опухоли, синдром Иценко—Кушинга) исключены [1]. В зависимости от выраженности метаболических нарушений выделяют также метаболический неблагоприятный фенотип СПЯ и фенотип с репродуктивными нарушениями.

Семейный характер заболеваемости СПЯ свидетельствует о наличии генетических маркеров заболевания. В настоящее время ведется поиск генов-кандидатов предрасположенности к развитию СПЯ.

В зависимости от этнических особенностей и различий в критериях диагностики распространенность СПЯ у женщин с СД1 может варьировать. По данным проведенного в Испании исследования с использованием диагностических критериев Национального института здоровья детей и развития человека (NICHD), распространенность СПЯ у женщин с СД1 составила 18,8%, в то время как в общей популяции СПЯ встречался с частотой 6,5%. При анализе результатов исследования E. Codner и соавт. [6] СПЯ встречался у женщин с СД1 в 12% наблюдений при использовании критериев NICHD, а при использовании критериев Роттердамского консенсуса частота СПЯ среди женщин с СД1 составила уже 40,5%.

Фактором риска развития СПЯ является раннее начало СД1 до менархе, по данным H. Escobar-Morreale и соавт. [9], полученным у женщин с СД1, получающих интенсифицированную терапию инсулином. Другими исследователями [17, 18] была также отмечена связь начала СД1 до менархе и нарушений менструального цикла в репродуктивном возрасте. При этом при оценке уровня половых стероидов и гонадотропинов у девочек в пубертате не было выявлено никаких отклонений от нормативных значений. Однако по окончании периода пубертата определяются некоторые изменения, такие как повышение уровня общего и свободного тестостерона, увеличение соотношения ЛГ/ФСГ, а также при проведении УЗИ увеличение объема яичников и изменение их морфологического строения — у 50% пациенток [2, 7, 13]. Из этого можно заключить, что экзогенная гиперинсулинемия в пубертате запускает механизмы перепрограммирования овариальной функции в сторону повышения секреции и продукции андрогенов, приводящей к развитию и прогрессированию СПЯ.

В дальнейшем создаваемая посредством подкожного введения суперфизиологических доз инсулина экзогенная системная гиперинсулинемия будет приводить к гиперандрогении яичникового происхождения. Так, отмечается взаимосвязь введения инсулина 3 раза и более в день у женщин с СД1 и развития СПЯ. Е. Codner и соавт. [8] описывают у 75% женщин с СД1, получающих интенсивную инсулинотерапию, СПЯ или бессимптомный морфологический поликистоз яичников по ультразвуковой картине по сравнению с 33% больных, получающих более консервативную терапию (2 инъекции в день).

Другими факторами риска формирования СПЯ у пациенток с СД1 в репродуктивном периоде являются инсулинорезистентность, увеличение массы тела и процента жировой ткани в организме [3, 12].

При сравнении степени гирсутизма у женщин с СД1 и СПЯ и женщин без СД, но с СПЯ отмечено, что гирсутизм менее выражен у пациенток с СД1. По данным B. Roldan и соавт. [14], у женщин с гиперандрогенией и СД1 среднее модифицированное гирсутное число по шкале Ферримана—Галвея составило 11 баллов, в то время как у женщин с гиперандрогенией, но без СД1 оно выражалось в 15 баллах. В другом исследовании [14] у женщин с СД1 и с гиперандрогенией гирсутное число составило 10 баллов, что может свидетельствовать о незначительной выраженности гирсутизма у женщин с СД1 по сравнению с женщинами без С.Д. Эти данные нашли подтверждение в исследовании 2012 г.: при обследовании 50 женщин с СПЯ (25 — с СД1, удовлетворительно контролирующих углеводный обмен, и 25 — без нарушений углеводного обмена) было выявлено, что гирсутное число достоверно значимо меньше у женщин с СПЯ и СД1 в сравнении с женщинами с СПЯ без нарушений углеводного обмена [19].

Гормональный профиль женщин с СПЯ и СД1 имеет характерные особенности. При повышенном уровне тестостерона и андростендиона уровень гормонов крови — сексстероидсвязывающий гормон (СССГ), ЛГ, ФСГ, эстрадиола и дегидроэпиандростерона сульфат (ДЭАС) остается в пределах нормативных значений. При этом превалируют андрогены преимущественно яичникового происхождения, что подтверждается результатами исследований, согласно которым стимуляция агонистами ГнРГ приводит к повышению уровня 17-гидроксипрогестерона [7]. Концентрация инсулина в портальной вене является регулятором уровня СССГ. Несмотря на большую дозу экзогенного инсулина, уровень инсулина в портальной системе может быть ниже физиологического. С другой стороны, у инсулинорезистентных женщин с СПЯ без СД1 выявляется высокий уровень инсулина в портальной вене, снижается синтез и секреция СССГ. Таким образом, нормальный уровень СССГ у женщин с СД1 объясняет, почему наиболее чувствительным маркером гиперандрогении является именно уровень общего тестостерона, а не уровень свободного тестостерона и не индекс свободных андрогенов, как у пациенток с СПЯ, но без СД1. Более того, нормальный уровень СССГ у женщин с СД1 и гиперандрогенией способствует более мягкому клиническому проявлению симптомов гиперандрогении, вследствие связывания андрогенов в плазме крови, снижая тем самым их биодоступность к тканям-мишеням [19].

В последнее время все больше исследований проводится с целью изучения отдаленных последствий СПЯ у женщин с СД1. Чаще всего высок риск бесплодия, гиперпластических процессов эндометрия, рака эндометрия вследствие хронической ановуляции, метаболических нарушений, повышения артериального давления и сердечно-сосудистых заболеваний.

По данным R. Amin и соавт. [4], выявлена взаимосвязь гиперандрогении и почечной микроангиопатии как осложнения СД1. Несмотря на то что у обследованных женщин не был установлен диагноз СПЯ, у них был зарегистрирован более высокий уровень свободного тестостерона в крови. В изучаемой группе контроля не было выявлено микроангиопатии и уровень андрогенов был в пределах нормативных значений, при этом пациенты были сопоставимы по уровню гликированного гемоглобина. В исследовании S. Rudberg и B. Persson [15] выявлена взаимосвязь микроальбуминурии, низкого уровня СССГ и повышения индекса свободных андрогенов у больных с СД1. У больных с СД1 уровень СССГ был ниже, а соотношение тестостерон/СССГ выше, нежели в группе контроля. Наличие или отсутствие микроальбуминурии не влияло на уровень СССГ.

Учитывая вышеописанные особенности заболевания и широкое распространение СПЯ у женщин с СД1, практическому врачу следует обратить внимание на особенности анамнеза, проводить обязательно оценку гирсутного числа, а также УЗИ для выявления состояния яичников в динамике и фолликулометрию с целью установления факта овуляции у женщин с СД1 в сочетании с симптомами гиперандрогении наряду с гормональным обследованием с определением уровня общего тестостерона.

После тщательного обследования пациенток с СПЯ и СД1 врачу необходимо решить вопрос о тактике дальнейшего ведения. Четких клинических рекомендаций по лечению гиперандрогении и ее последствий у больных с СД1 нет. Тем не менее можно применять принципы патогенетической терапии, например, с целью улучшения чувствительности тканей к инсулину — использование метформина, который при назначении женщинам с избыточной массой тела и ожирением может способствовать снижению дозы экзогенно вводимого инсулина, улучшая метаболический контроль, при этом необходимо оценить риск развития кетоацидоза. Достаточно эффективен в лечении клинических проявлений гиперандрогении у женщин раннего репродуктивного возраста антиандроген флутамид, который можно комбинировать с метформином [5].

С целью коррекции менструальной функции, а также профилактики развития гиперпластических процессов эндометрия и для уменьшения кожных проявлений гиперандрогении можно рекомендовать низкодозированные оральные контрацептивы с нейтральным гестагеном или с гестагеном с антиандрогенным эффектом [16]. При этом следует помнить о критериях приемлемости использования методов контрацепции у пациенток с СД, для которых существенным ограничением для назначения является степень выраженности микрососудистых осложнений.

Таким образом, СПЯ у женщин с СД1 достаточно распространенное эндокринное нарушение, в связи с чем необходимо тщательное обследование таких пациенток, а также длительное наблюдение, так как данная патология имеет множество отдаленных рисков, существенно ухудшающих течение заболевания. Дальнейшие клинические исследования помогут разработать рекомендации для практических врачей, что позволит нормализовать репродуктивную функцию и улучшить качество жизни пациенток.