Эндометриоз — одно из самых загадочных гинекологических заболеваний. Распространенность эндометриоза чрезвычайно высока — им страдают 10% женщин репродуктивного возраста, что составляет около 5 млн женщин в России и около 176 млн женщин по всему миру.

Общепризнано, что эндометриоз — гормонально-зависимое заболевание, характеризующееся наличием эктопических участков эндометрия за пределами матки, однако патофизиология данного заболевания остается невыясненной. Эндометриоз характеризуется наличием таких тяжелых симптомов, как хроническая тазовая боль, боль во время менструации, диспареуния (боль во время полового акта), дисменорея, дисхезия (затрудненные и болезненные дефекации). Кроме того, эндометриоз в 30% случаев приводит к бесплодию.

Эндометриоз изучается врачами и учеными на протяжении вот уже 150 лет. Существует множество этиологических теорий возникновения эндометриоза, но ни одна из них не объясняет все существующие случаи этого заболевания.

Используемые в настоящее время методы лечения включают консервативные (гормональные препараты, анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты) и оперативные (коагуляция очагов эндометриоза, резекция пораженных участков, удаление задействованного в патологическом процессе органа). Несмотря на широкую распространенность вышеперечисленных методов, риск рецидивов эндометриоза после лечения остается по-прежнему высоким.

К сожалению, диагностировать эндометриоз можно лишь с использованием инвазивных манипуляций и морфологического подтверждения, нет определенных биомаркеров в крови, слюне или моче, по которым можно было бы уверенно поставить данный диагноз.

Изучение генетических и молекулярных аспектов развития эндометриоза является одним из перспективных направлений последнего времени. Подобные исследования дают надежду на выявление новых молекулярных мишеней для эффективной терапии пациенток с эндометриозом.

На настоящий момент точная заболеваемость эндометриозом в популяции не поддается измерению из-за множества бессимптомных и субклинических случаев.

По результатам популяционного исследования 2012 г., в немецкой популяции общая заболеваемость эндометриозом составляет примерно 0,8%. Однако это частное исследование включало только старшие возрастные группы, в которых учитывались пациенты с жалобами и бессимптомные пациенты. Эти данные не совпадают с результатами других исследований, таких как исследование 2013 г., в котором у 62% девочек-подростков с хронической тазовой болью или нарушением менструации был диагностирован эндометриоз. Данные расхождения свидетельствуют о сложности определения с высокой точностью как общей, так и первичной заболеваемости.

В то время как предыдущие исследования указывали на то, что заболеваемость эндометриозом может быть ниже предполагаемого уровня, наблюдается рост впервые выявленных случаев эндометриоза за последние несколько десятилетий. Это может быть связано с повышением уровня информированности пациентов и улучшением диагностики. Также существуют данные о том, что возрастает подверженность факторам риска, связанным с эндометриозом.

В мире 176 млн женщин в возрасте от 15 до 49 лет страдают эндометриозом (World Population Projection Tables by Country and Group, 2010). Каждая десятая женщина в репродуктивном возрасте заболевает эндометриозом, 2/3 из них в возрасте до 30 лет, 1/5 — до 19 лет (М.М. Сонова и соавт., 2011).

По данным официальной статистики (Росстат, 2010), показатель заболеваемости эндометриозом неуклонно растет и в России — за период 1999—2009 гг. его прирост составил 72,9%. Число зарегистрированных случаев эндометриоза в 2005 г. составило 318,0 на 100 000 женского населения, а в 2009 г. этот показатель увеличился на 20,2% и составил 382,1 на 100 000 женщин (Е.Г.  Фарзинова и соавт., 2011).

Согласно результатам World Endometriosis Research Founadation, до 17% женщин исследуемой популяции сообщили о наличии или подозрении на эндометриоз. Средний возраст постановки диагноза — 28 лет, средняя продолжительность от момента появления симптомов до постановки диагноза — 6 лет.

Эндометриоз наблюдается не только у женщин. Известны случаи эндометриоза предстательной железы, мочевого пузыря, брюшной стенки у мужчин, длительное время принимающих хлортрианизен (синтетический аналог эстрогена) для лечения рака предстательной железы при наличии в их организме эмбриональных остатков мюллерова протока.

Эндометриоз вот уже много лет расценивается как заболевание, характеризующееся неконтролируемым и аномальным ростом эндометриальной ткани. Тем не менее клеточные и молекулярные механизмы, которые нарушаются при этом заболевании, до сих пор плохо изучены. Сигнальные пути, задействованные в развитии эндометриоза, можно разделить на те, которые участвуют в процессах пролиферации и апоптоза, адгезии и инвазии, ангиогенеза и реализации иммунной защиты (рисунок).

Механизмы, регулирующие пролиферацию клеток эндометрия, находятся в основном под контролем взаимодействий половых гормонов и их рецепторов [1]. По этой причине пролиферация нормальных клеток эндометрия коррелирует с уровнем половых гормонов, однако это регулирование теряется в эндометриоидных очагах. Подобные эффекты побуждают к выводу, что изменения в молекулах клеточного цикла, таких как циклин и циклинзависимые киназы, являются гормонально-зависимыми [2]. Например, FOXO1A, транскрипционный фактор, контролирующий процессы деления клетки и апоптоза, регулируется прогестероном, и его экспрессия значительно снижается в ткани эндометрия женщин с эндометриозом. Уровень другого регуляторного белка, ErbB-2 (TOB1), также снижен у женщин с эндометриозом, что может быть результатом повышенного содержания интерлейкина (IL)-1β.

Факторы роста также способствуют увеличению пролиферативного потенциала клеток, полученных из эндометриоидных очагов. Доказано, что эпидермальный фактор роста (EGF) стимулирует пролиферативную активность в этих клетках [3, 4]. Митогениндуцируемый ген 6 (MIG6) снижает уровень сигнализации EGF. Снижение уровня MIG6 у женщин, страдающих эндометриозом, может привести к повышенному росту клеток эндометрия. Мидкин является членом семейства гепаринсвязывающих факторов роста, выработка которых повышена в эктопическом эндометрии. Мидкин участвует в процессах пролиферации, миграции, ангиогенеза и фибринолиза [5].

Повторные кровотечения, характерные для эндометриоза, приводят к постоянной выработке тромбина, который впоследствии стимулирует пролиферацию клеток эндометрия посредством протеазактивированного рецептора 1 (PAR1) [1]. Передача сигнала через PAR1 приводит к выработке белка хемоаттрактанта моноцитов-1 (MCP1), тканевого фактора некроза опухоли альфа (TNFα), интерлейкинов (IL), циклооксигеназы-2 (СОХ-2), матриксных металлопротеиназ (ММП), фактора роста гепатоцитов (HGF) и тканевого фактор [1]. Ингибирование COX-2 эффективно снижает пролиферацию эндометриоидных эпителиальных клеток [6]. Кроме того, TNFα, различные IL и HGF, уровень которых, как известно, значительно повышен в перитонеальной жидкости женщин, страдающих эндометриозом, также способствуют пролиферации эндометриоидных клеток [7, 8].

Лептин известен прежде всего как белок, вырабатываемый в жировых клетках. Тем не менее обнаружен повышенный уровень лептина в перитонеальной жидкости и сыворотке пациентов с эндометриозом [9]. Синтез лептина может стимулироваться провоспалительными цитокинами (TNF и IL-1) и может, в свою очередь, стимулировать пролиферацию эктопических эндометриоидных клеток [1, 19]. Ретиноевая кислота (витамин А), как известно, защищает от эндометриоза [10]. Тем не менее катаболический фермент ретиноевой кислоты CYP26A1, является прогестеронзависимым геном, экспрессия которого повышена у женщин с эндометриозом [11]. Посредством инактивации ретиноевой кислоты, CYP26A1 способствует образованию эндометриоидных поражений.

Транскрипционный фактор арилуглеводородного рецептора (AHR) участвует в формировании ответов на токсические воздействия полициклических ароматических углеводородов, диоксинов и поливинилхлоридов. AHR может повлиять на клеточные процессы через взаимодействие с различными регулирующими и сигнальными белками, в том числе с рецептором эстрогена (ESR) и ядерным фактором каппа-бета (NF-κB) [12]. Активация AHR приводит к уменьшению количества эстрогеновых рецепторов и к ускорению метаболизма эстрогена. Активированные комплексы AHR связываются непосредственно с эстрогеновыми рецепторами α- и β- при отсутствии эстрогена, что приводит в результате к активации транскрипции эстрогензависимых генов. Напротив, в присутствии эстрогена, AHR обладает антиэстрогеновым эффектом (ESR-опосредованное ДНК-связывание). AHR может также участвовать в регуляции клеточного цикла посредством сигнализации фактора роста, остановки клеточного цикла и апоптоза.

Помимо повышенной пролиферации клетки эндометриоидных очагов характеризуются аномальной регуляцией апоптоза. AHR взаимодействует с сигнальным путем (NF-κB) [13—15]. Плейотропный транскрипционный фактор NF-κB защищает клетки от апоптоза. Белок постоянно активируется в клетках эндометриоидных очагов и его активация липополисахаридом может стимулировать пролиферацию клеток [16]. Семейство белков Bcl-2 известно своей антиапоптозной функцией. В нормальном эндометрии уровень Bcl-2 циклически уменьшается во время менструальной и поздней пролиферативной фазы, указывая на подверженность гормональной регуляции. Тем не менее при эндометриозе этого не происходит [1].

Выработка проапоптотического белка Fas не изменяется при эндометриозе, в то время как повышается выработка его лиганда — FasL. Это наблюдается как в клетках эндометриоидных очагов, так и в перитонеальной жидкости пациенток [17, 18]. Обоснованным будет предположение, что макрофагальные факторы роста, в том числе тромбоцитарный фактор роста и трансформирующий фактор роста опухолей бета (TGF-β), могут стимулировать Fas-опосредованный апоптоз клеток иммунной системы, что может способствовать формированию иммуннологически благоприятствующей среды для выживания эндометриоидных клеток [18].

Для формирования эндометриоидных очагов вне матки клеткам необходимо имплантироваться и закрепиться в местах формирования эндометриоза. В последнее время возрастает количество исследований, показывающих роль адгезивных молекул и факторов роста в формировании эндометриоза. Клетки, полученные из эндометриоидных очагов, демонстрируют повышенную способность к прикреплению к различным компонентам внеклеточного вещества, таким как коллаген IV, ламинин, витронектин и фибронектин, по сравнению с нормальным эндометрием [1, 20]. Известно, что на ранних стадиях формирования эндометриоза прикрепление клеток может возникать вследствие деградации внеклеточного вещества, которое играет ключевую роль в начальном периоде эндометриоза [21].

Интегрины — семейство межклеточных адгезивных молекул, которые осуществляют прикрепление клеток к белкам межклеточного вещества, таким образом определяют процессы клеточной миграции и инвазии [22]. β1-Интегрины и Е-кадгерин присутствуют в эндометрии [22]. Нарушения работы белков семейства интегринов были описаны при эндометриозе. β-Катенин выполняет функцию межклеточного взаимодействия и внутриклеточной передачи сигнала, связывается с внутриклеточнымЕ-кадгерином и соединяет его с остальным цитоскелетом клетки [23]. Комплекс β-катенин — Е-кадгерин играет важную роль в межклеточных взаимодействиях эпителия и поддерживает архитектуру клетки [24]. Отклонения в работе кадгеринов и интегринов вовлечены в начало и прогрессирование опухолевых процессов [25]. Для эндометриоза существует множество исследований об адгезивных белках. C. Poncelet и соавт. [26] опубликовали данные о снижении уровня Е-кадгерина в эндометриоидных клетках, что стало основанием предположить, что эти изменения играют ключевую роль в патогенезе эндометриоза. Напротив, M. Ueda и соавт. [28] не обнаружили нарушений со стороны Е-кадгеринов в эндометриоидных очагах. В последних исследованиях было показано, что в эндометриоидных очагах наблюдается уменьшение уровня β-катенина, что определяет роль этого белка в механизмах формирования эндометриоза. Другие исследователи предполагают, что повышение уровня β-катенина и активация WNT/β-катенинового пути могут быть молекулярным механизмом фиброзирования при эндометриозе [24, 27, 28].

WNT/β-катениновый путь регулирует плюрипотентность стволовых клеток и развитие клеток, объединяет сигналы от других сигнальных путей, таких как TGF-β и FGF, и регулирует гены, связанные с процессами миграции и пролиферации [29]. В частности, TGF-β вовлечен в патогенез эндометриоза и играет ключевую роль в миграции и пролиферации фибробластов при формировании эндометриоидных очагов [27].

P-кадгерин — преобладающий подтип белков семейства кадгеринов брюшины. Уровень мРНК этого белка значительно повышен в брюшинных эндометриоидных очагах полости по сравнению с эндометрием матки. Это дает основание предположить, что Р-кадгерин может участвовать в формировании клеточных взаимодействий эндометрия и брюшины [30].

Интегрины осуществляют адгезию клеток к межклеточному веществу, в частности, коллагену типов I и IV, фибронектину и ламинину. Интегрины — большое семейство трансмембранных гликопротеинов, которые состоят из α- и β-субъедениц и выполняют роль рецепторов для компонентов межклеточного вещества. Накоплено множество данных об отклонениях в работе интегринов в эндометриоидных клетках, ведущих к нарушениям в процессах их инвазии и прикрепления к различным компонентам межклеточного вещества. В эксперименте интегрины β1 и β5 были представлены в эндометриоидных очагах при моделировании эндометриоза на мышах и имели брюшинное происхождение [31]. Повышенный уровень интегринов α1, α2, αv, β1 и β3 был обнаружен в эндометриоидных очагах при исследовании эндометриоза у людей. С другой стороны, в очагах уровень протеинов α3 и αL оказался ниже, чем в нормальном эндометрии [32]. Интегрины α3β1 и α6β1 показывают различную активность в эндометрии при менструации: интегрин α3β1 слабее выражен, интегрин α6β1 сильнее. Оба белка являются главными рецепторами для ламинина. В эксперименте блокировка β6-субъединицы с помощью специфических антител привела к значительному уменьшению адгезии эндометриоидных клеток к ламинину, однако адгезия к другим компонентам межклеточного вещества уменьшилась в гораздо меньшей степени [33]. Адгезия к фибронектину опосредована интегринами α4β1, α5β1 и αvβ3. Несмотря на блокировку β1-субъединицы и RGD-антител, которые участвуют в функции интегринов α5β1 и αvβ3, сохранялась адгезия эндометриоидных клеток к фибронектину. Кроме того, блокирование коллагеновых рецепторов α1β1, α2β1, α3β1 не снижает адгезию менструальных клеток эндометрия к коллагену. Эти данные позволяют предположить, что α6β1 может играть ключевую роль в ранних фазах развития эндометриоза [33]. В других исследованиях [33] роли интегринов эндометрия, находящегося в фазе менструации, не удалось добиться полного выключения адгезии клеток к межклеточному веществу, что предполагает наличие и других механизмов адгезии и инвазии при эндометриозе.

Остеопонтин представляет собой гликопротеин, участвующий в клеточной адгезии и миграции посредством взаимодействия с интегринами [34]. Уровень остеопонтина повышен как в крови, так и в эндометриоидных очагах у женщин с эндометриозом. Остеопонтин также может влиять на миграцию и формирование сосудов путем регулирования CD133 +, также известного как проминина-1, клеток-предшественников [34]. Считается, что миграция клеток-предшественников способствует формированию отдаленных эндометриоидных очагов.

Октамерсвязывающий транскрипционный фактор-4 является фактором плюрипотентности [35, 36]. Показано, что этот фактор имеет повышенный уровень активности в эндометриоидных очагах, это может способствовать аномальному росту эндометрия, стимулируя миграцию клеток эндометрия [35].

ММР также способствуют миграции эндометриоидных клеток путем разрушения компонентов межклеточного вещества и последующей реконструкции тканей брюшинной полости. ММР-1, -2, -3, -7, -9 обладают чрезмерной активностью при эндометриозе и регулируются цитокинами, такими как IL-1, IL-8 и TNF-α [37, 38]. В то же время снижена активность тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 (TIMPs) в брюшинной жидкости женщин с эндометриозом [39]. Как показано в экспериментах, TIMPs контролирует миграцию эндометриоидных клеток, вызванную металлопротеиназами, что позволяет считать его основным фактором в патофизиологии эндометриоза.

Ряд теорий предполагает, что для развития эктопических эндометриоидных очагов необходимы определенные сдвиги в работе иммунной системы. Макрофагам принадлежит важная роль среди лейкоцитов, обнаруживаемых в перитонеальной жидкости женщин, страдающих эндометриозом [40, 41]. Показано, что они вовлечены в процессы адгезии, имплантации и роста эндометриоидных очагов. Более того, уровень выделяемых макрофагами веществ значительно повышен как в перитонеальной жидкости, так и в эндометриоидных очагах пациенток. Один из главных продуктов секреции макрофагов — TGF-β, который известен как фактор повышенной частоты возникновения послеоперационных спаек, также он может обусловливать процессы клеточной адгезии эндометриоидных клеток [1]. IL-1 выделяется макрофагами, усиливает активность COX-2 и IL-1, таким образом может вносить вклад в процессы миграции, пролиферации, также формирования сосудов эндометриоидных очагов [42]. Фактор HGF также обладает повышенной активностью в эндометриоидных очагах. HGF может стимулироваться липополисахарид-активированными макрофагами, и впоследствии приводить к пролиферации клеток эндометриоидных очагов [43]. Макрофаги также являются потенциальными источниками сосудистого ростового фактора (VEGF) при эндометриозе. Исследования, проведенные на мышиных моделях, показали, что после внедрения тканей матки в брюшину макрофаги активируются и начинают выделять VEGF в ответ на действие TNF-α и IL-6 [41].

Простагландин Е2 (PGE2) является еще одним продуктом секреции макрофагов, который также выделяется клетками эктопических эндометриоидных очагов [44, 45]. PGE2 обладает широким спектром эффектов в патогенезе эндометриоза посредством воздействия на четыре типа рецепторов. Во-первых, регулируя стероидный регулирующий белок (StAR) и ароматазы, PGE2 увеличивает синтез эстрогенов [44]. PGE2 в комбинации с IL-4 может стимулировать выработку эстрогена в эндометриоидных очагах. Кроме того, PGE2, стимулируя синтез эстрогенов и VEGF, влияет на лейкоциты и усиливает ангиогенез. Он также тормозит апоптоз и активирует фактор роста фибробластов-9 (FGF-9), что, в свою очередь, способствует пролиферации клеток эндометриоидных очагов. Ингибитор миграции (MIF), фактор макрофагов, представляет собой цитокин, который является одним из основных регуляторов иммунитета, а также мощным стимулятором формирования сосудов и тканевым фактором ремоделирования. Уровень MIF значительно повышен в эндометриоидных очагах и, вероятно, активируется с помощью IL-1 [46].

Натуральные киллеры — основные клетки иммунного надзора и клеточной активности [47]. Находясь в перитонеальной жидкости, они могут подавлять образование эктопических очагов. Неудивительно, что их активность в перитонеальной жидкости женщин, страдающих эндометриозом, снижена [48]. Растворимая молекула межклеточной адгезии-1 (sICAM) — одна из основных регуляторов адгезии, которая снижает активность натуральных киллеров, участвует в развитии процесса имплантации при эндометриозе [49, 50]. В ходе исследований были подтверждены изменения sICAM-1 в сторону повышения ее активности у женщин с эндометриозом по сравнению с контрольной группой здоровых женщин [51, 52].

Эндометриоз представляет собой воспалительное заболевание, связанное с нарушением функции Т-клеток. IL-4, цитокин, продуцируемый Т-хелперами, имеет значительно повышенный уровень в эндометриоидных очагах и может стимулировать пролиферацию эндометриоидных клеток [53]. Подтип Т-хэлперы 17 также широко представлены как в перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом, так и в эндометриодных очагах. IL-17 способен стимулировать IL-8 и COX-2, таким образом усиливая пролиферацию и миграцию эндометриальных клеток [54].

Протеин МСР-1 входит в состав семейства белков, которые осуществляют привлечение моноцитов в места повреждения и воспаления [55]. Уровень MCP-1 увеличен в перитонеальной жидкости и сыворотке женщин, страдающих эндометриозом, особенно у пациенток с ранней стадией заболевания [56]. Наконец, уровень тучных клеток, лежащих в основе некоторых аллергических реакций, повышен при эндометриозе. Высокий уровень тучных клеток связывают с фиброзированием и адгезией эндометриоидных очагов. В экспериментах на животных моделях было показано существование связи между эндометриозом и аллергиями [1].

Предположительно, наиболее важным компонентом иммунной регуляции при эндометриозе является главный комплекс гистосовместимости (MHC), также известный как человеческий лейкоцитарный антиген (HLA). Это белки клеточной поверхности, которые определяют взаимодействия между иммунокомпетентными клетками [57, 58]. Отклонения в функции MHC как I, так и II класса в эндометриоидных очагах ингибируют цитотоксическую активность натуральных киллеров. Ряд исследований показал, что антигены HLA-B*07 и B*46 I класса MHC связаны с развитием эндометриоза, тогда как антиген HLA- B*48 может обладать защитными свойствами [59, 60]. Кроме того, в классе II HLA-DR антигенов железистых клеток эндометрия наблюдаются отклонения в работе, что, как считается, определяет различные иммунные нарушения при эндометриозе и аденомиозе [61,62]. После обнаружения HLA-G антигенов на внематочных эндометриоидных клетках появилось гипотеза об их важнейшей роли в развитии эндометриоза посредством подавления функции натуральных киллеров [63,64]. Однако другие исследования показали, что клетки эндометрия вовсе не содержат HLA- G антигены [65]. Несмотря на то что накоплено множество данных об измененной функции МНС, это не исключает участие рецепторов натуральных киллеров в патогенезе эндометриоза. Например, полиморфизм иммуноглобулиноподобных рецепторов клеток-киллеров (KIRS) может быть связан с возникновением эндометриоза [66].

По аналогии с ростом опухоли ангиогенез имеет важное значение для формирования и развития эндометриоидных очагов. Два основных регулятора ангиогенеза — это VEGF и ангиопоэтины. VEGF является ключевым регулятором как физиологического, так и патологического ангиогенеза [67]. Уровень VEGF значительно повышен в периферической крови, перитонеальной жидкости и эндометрии пациенток с эндометриозом, и его активность стимулируется, как известно, различными цитокинами, в том числе IL-1 [68]. В экспериментах с блокированием VEGF было показано, что это приведет к значительному снижению количества эндометриоидных поражений [69]. Уровень регуляторов ангиопоэтина-1 и -2 повышен в эндометрии больных с эндометриозом [67, 70]. Ангиопоэтин-1 стимулирует образование новых сосудов. Ангиопоэтин-2 способен ослаблять межклеточные контакты и контакты клеток с межклеточным веществом, что ведет к ремоделированию сосудов. Гликоделин известен как специфичный для эндометрия белок с выраженными ангиогенным, иммуносупрессивным и противозачаточным аффектами. Гликоделину приписывается роль в формировании эндометриоза и бесплодия, связанного с ним [71]. Гликоделин образуется железистым эпителием эндометрия, а также в эндометриоидных очагах, что ведет к накоплению гликоделина в перитонеальной жидкости и сыворотке крови пациенток. Эти данные свидетельствуют о важной роли факторов формирования сосудов в патогенезе эндометриоза [72, 73].

МикроРНК (MicroRNA, miRNA) — естественные посттранскрипционные регуляторные молекулы, которые потенциально могут играть определенную роль в развитии эндометриоидных очагов. Известно исследование, в котором в ходе микрочипового анализа эутопического и эктопического эндометрия были обнаружены 22 молекулы микроРНК, ассоциированные с эндометриозом [74]. Активность 14 из них (miR-145, miR-143, miR-99a, miR-99b, miR-126, miR-100, miR-125b, miR-150, miR-125a, miR-223, miR-194, miR-365, miR-29c, miR-1) была повышена по сравнению с нормой, активность других восьми (miR-200a, miR-141, miR-200b, miR-142−3p, miR-424, miR-34c, miR-20a, miR-196b) — снижена [74].

Функциональный анализ показал, что 673 микроРНК задействованы в регуляции сигнальных путей, участвующих в развитие эндометриоза, среди которых молекулярные пути с-Jun, CREB-связывающего белка, протеинкиназы B (Akt) и циклина D1 (CCND1) [55]. Другое исследование выявило повышенную экспрессию 10 микроРНК (miR-202, 193a-3p, 29c, 708, 509−3-5p, 574−3p, 193a-5p, 485−3p, 100, 720) и сниженную экспрессию 12 микроРНК (miR-504, 141, 429, 203, 10a, 200b, 873, 200c, 200a, 449b, 375 и 34c-5p) в эндометриоидных очагах по сравнению с нормальным эндометрием [75].

Ряд микроРНК в клетках эндометрия регулируется 17β-эстрадиолом и прогестероном: это — miR-20a, miR-21, miR-23, miR-26a, miR-18a, miR-181a, miR-206, and miR-142−5p. Известно участие перечисленных микроРНК в регуляции активности TGF-β, рецепторов к TGF-β, рецепторов эстрогенов и прогестерона, CYP-19A1 (ароматазы), многие из которых, как известно, играют критическую роль в функционировании эндометрия [76].

Дополнительные исследования проводились для прицельного изучения некоторых микроРНК клеток эутопического эндометрия пациенток. По сравнению со здоровыми женщинами в эндометрии пациенток с эндометриозом была отмечена повышенная экспрессия miR-135a в пролиферативную фазу и miR-135b в пролиферативную и секреторную фазы [77]. Эти микроРНК известны как регуляторы HOXA10 — ключевого медиатора восприимчивости эндометрия, экспрессия которого также снижена в эндометрии пациенток. [78]. Трансфекция клеток стромы эндометрия ингибиторами miR-135a/b или miR-135a/b приводит к изменению экспрессии микроРНК HOXA10 и непосредственно HOXA10, что может привести к снижению восприимчивости эндометрия [78].

Трансфекция клеток стромы miR-199a подавляет активность сигнального пути IκB kinase/NF-κB и ингибирует выработку IL-8. Таким образом, низкая экспрессия miR-199a в стромальных клетках эндометрия способствует повышению выработки медиаторов воспаления, а также снижению восприимчивости эндометрия и нарушению имплантации.

Низкий уровень miR-20a и miR-200b при эндометриозе способствует увеличению активности CREB binding protein (CREBBP) mRNAs [79]. CREBBP — коактиватор фактора, индуцируемого при гипоксии HIF1a (участвует в ангиогенезе). Активность CREBBP/HIF1a увеличена в клетках эктопических эндометриоидных очагов вследствие снижения уровня и воздействия miR-20a и miR-200b. В норме miR-20a снижает частоту трансляции HIF1amRNA, а так как при эндометриозе уровень miR-20a снижен, то соответственно наблюдается повышение уровня HIF1amRNA.

HIF1a и ядерный фактор NF-κB могут активироваться за счет увеличения при эндометриозе уровня IL-1β и TNFα. Это приводит к ускорению транскрипции COX-2 [160]. COX-2 участвует в процессе активации ароматаз и в синтезе эстрадиола в эндометриоидных очагах, таким образом способствуя увеличению локальной концентрации эстрогенов [65, 80].

Устойчивость к апоптозу обеспечивается работой Bcl-2 — регулятора апоптоза, что приводит к повышенной выживаемости клеток эндометрия при эндометриозе. Bcl-2 регулируется miR-15b/16, а уменьшение экспрессии этой микроРНК при эндометриозе приводит к повышению активности анти-апоптозного белка [81]. Более того, клеточной пролиферации способствует IRS1 — субстрат инсулинового рецептора, регулятор клеточного цикла. Две микроРНК, экспрессия которых значительно повышена при эндометриозе, miR-126 и miR-145, регулируют активность этого белка и могут опосредованно ингибировать деление клеток эндометрия. [74]. Низкий уровень miR-20a, miR-221 и miR-222, отмеченный при эндометриозе, в определённой мере облегчают супрессию их белков-мишеней, к которым относятся ингибиторы циклинзависимых киназ (способствующие клеточному делению): CDKN1A/p21, CDKN1B (p27) и CDKN1C (p57). Высокий уровень экспрессии miR-15b/16, miR-143, miR-145 и низкий уровень miR-20a, miR-221 и miR-222 также наблюдаются при сниженной пролиферативной активности клеток и их повышенной выживаемости при эндометриозе [82].

Развитие эндометриоидных очагов ассоциировано также с измененным синтезом белков внеклеточного матрикса. MiR-29c, уровень которых при эндометриозе повышается, могут контролировать выработку этих белков [74].

В клетках эндометрия miR-126 увеличивает активность сигнальных путей VEGF и FGF, что способствует ангиогенезу, а значит, и васкуляризации новых эндометриоидных очагов [83].

Анализ сигнальных путей, задействованных в развитии и регуляции эндометриоза, показал, что трансдукторы сигналов и активаторы транскрипции (STAT-белки) являются центральным звеном в регуляции большинства путей. Семейство STAT включает семь факторов транскрипции, которые локализуются в цитоплазме в инактивированной форме. STAT могут быть разделены на две группы в зависимости от функции. STAT 2, 4 и 6 активируются цитокинами и участвуют в развитии T-клеток в сигнальном пути γ-интерферона [84]. STAT 1, 3, 5 активируются в основном факторами роста и регулируют пролиферацию и апоптоз [84]. Количество факторов роста, как известно, коррелирует с увеличением пролиферативного потенциала клеток, полученных из эндометриоидных очагов. Эффекты EGF, PDGF, FGFR, IL-6, HGF и VEGF, прежде всего, достигают посредством активации STAT.

STAT — латентные факторы транскрипции, которые находятся в цитоплазме. Они в первую очередь активируются путём фосфорилирования C-конца Янус (Janus) — киназой, которая способствует ядерной транслокации STAT с помощью импортина α-5 и сигнального пути импорта в ядро – Ран [85]. Тем не менее некоторым рецепторам факторов роста, в том числе EGFR, HGFR и PDGFR, характерна активность тирозинкиназы, позволяющая им напрямую фосфорилировать и активировать STAT [86]. Появившись в ядре, димеризованные STAT связывают специфические регуляторные последовательности, чтобы включить или подавить транскрипцию генов-мишеней [85]. STAT реализуют эффекты через активацию транскрипции генов-мишеней, которые повышают пролиферацию (циклин D1 и с-Мус), ангиогенез (VEGF, ADM и ANGPTL4), инвазивность (FGA, FGB, CTSB и SERPINE2) и подавляют апоптоз (Bcl-XL, Bcl-2, Mcl-1 и сурвивин) [87].

STAT5 регулирует транскрипцию генов циклинов и деятельность комплекса циклин D/CDK4−6, которые контролируют переход от G1 к S-фазе клеточного цикла [88]. Помимо этого, активация STAT5 вызывает противоапоптозные механизмы, включая Bcl-xL-опосредованный [89].

Кроме того, не было выявлено мутации STAT3, вызывающей его существенную активацию. Скорее всего, димеризованные мутантные формы, называемые STAT3C, которые не требуют фосфорилирования для активации, способны мигрировать в ядро, регулировать транскрипцией, а также вызывать трансформацию клеток [90]. Как и в случае со STAT5, STAT3 вызывает пролиферацию и ингибирует апоптоз. STAT3 играет важную роль в процессе перехода клеточного цикла G1-S, поскольку он активирует циклины D (D1, 2, 3) и (CDC25A) и подавляет р21 и p27 [91]. STAT3 может активировать кроме проангиогенных такие факторы, как VEGF [92].

Поскольку развитие эндометриоза включает пролиферацию, ингибирование апоптоза, миграцию и ангиогенез, следует заключить, что STAT-белки играют ключевую роль в патогенезе эндометриоза, так как являются главным регулятором сигнальных путей, лежащих в основе указанных процессов.

Другой сигнальный путь, опосредующий действие факторов роста, — путь факторов транскрипции SMAD. SMAD — единственное семейство транскрипционных факторов, которые проводят сигналы TGF-b. Тем не менее они также регулируют сигнальные пути других факторов роста, в том числе PDGF, VEGF и HGF [93].

TGF-b является серинтреониновой киназой, которая регулирует пролиферацию клеток посредством фосфорилирования SMAD-белков, что и вызывает их ядерную транслокацию [94]. Активированный TGF-b фосфорилирует R-SMAD (рецепторрегулируемые), а именно SMAD2 и SMAD3. Фосфорилированные R-SMAD связываются со SMAD4 и перемещаются в ядро [94]. SMAD4 требуется для формирования активного транскрипционного комплекса [95].

Сигнальный путь SMAD регулирует большое количество генов. Сигнализация о пролиферации, контролируемая TFG-β и SMAD-белками, включают циклин-D1, циклинзависимую киназу 4, p21, p27, р15 и с-Мус [96]. TGF-b хорошо известен как проапоптотический белок, регулирующий экспрессию белка Bad и каспазы-3 [97]. Кроме того, белки внеклеточного матрикса, включающие фибронектин, коллаген и ММП также регулируется SMAD-сигнализацией [96, 97].

Сигнализация TGF-b/SMAD также способствует ослаблению иммунной системы, что не менее важно для формирования эндометриоидных очагов. Во-первых,