Миома матки является чрезвычайно распространенным гинекологическим заболеванием, которое часто встречается при подготовке пациенток с бесплодием к программам вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Во многом это связано с возрастным фактором, так как в позднем репродуктивном периоде ВРТ являются зачастую единственным способом достижения беременности. Причем распространенность сопутствующей гинекологической патологии в этот период достаточно высока. В 35 лет частота миомы матки достигает 40%, а в 50 лет составляет почти 70% [17]. Миома матки встречается у 5—10% женщин с бесплодием, но считается, что в качестве самостоятельной причины бесплодия это заболевание выступает лишь в 2—3% случаев (ASRM, 2008).

Несмотря на глобальность и актуальность проблемы, вопрос о влиянии миомы матки на эффективность программ ВРТ остается открытым. Это во многом связано с тем, что миома матки сама по себе является очень гетерогенным заболеванием, проявления и степень тяжести которого зависят от размеров, количества и локализации узлов. На эффективность программ ВРТ также влияют многочисленные факторы, в том числе возраст пациентки, качество и количество ооцитов, показатели спермограммы, сопутствующие эндокринные нарушения, характер кровоснабжения эндометрия и др. Тем не менее именно программы ВРТ позволяют наиболее точно оценить влияние миомы матки на фертильность, так как при экстракорпоральном оплодотворении можно успешно преодолеть трубный, эндокринный и мужской факторы бесплодия и изучить изолированное влияние миомы матки на имплантацию.

Механизм, по которому миома матки, в том числе мелкие интрамуральные узлы, может снижать эффективность программ ВРТ, до конца не ясен. В качестве возможных причин были предположены следующие патогенетические механизмы [13, 18, 22, 35, 37, 50]:

— нарушение сократимости миометрия;

— аномальное кровоснабжение матки, застойные венозные явления, дисциркуляторные изменения;

— истончение и атрофия эндометрия;

— локальный воспалительный процесс (повышенная концентрация провоспалительных цитокинов может нарушать имплантацию эмбриона);

— снижение количества желез эндометрия над субмукозными узлами;

— нарушение соединения между эндометрием и миометрием, утолщение субэндометриального слоя;

— нарушение миграции гамет и эмбрионов (на уровне шейки матки, тела матки и проксимальных отделов маточных труб при соответствующих локализациях);

— локальные гормональные нарушения (нарушение соотношения эстрогенов и прогестерона);

— рецепторные нарушения (повышение количества рецепторов к эстрадиолу, прогестерону, эпидермальному фактору роста — ЭФР, инсулиноподобному фактору роста — (ИПФР) — I и -II, трансформирующему фактору роста β1(ТФР-β) и др.);

— нарушение секреции вазоактивных веществ.

Получены данные, что при индукции суперовуляции в программе ЭКО повышается выработка ТФР-β, ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) и фибронектина, что свидетельствует об усилении митотических процессов. Повышенная экспрессия активина-А и миостатина способствует пролиферации миоматозных узлов. В ткани миоматозного узла выявлены нарушения экспрессии различных генов (особенно выраженные в системах, регулирующих синтез ретиноидов и метаболизм ИПФР) [7]. Эти данные могут объяснить связь между миомой матки и эффективностью программ ВРТ [47], потому что те же гены задействованы в имплантации и постимплантационном развитии эмбриона. Большой интерес представляют данные B. Rackow и A. Arichi [54], характеризующие рецептивность эндометрия при миоме матки в период «окна имплантации». Авторы продемонстрировали значительное снижение экспрессии генов HOX в эндометрии при субмукозной и интрамуральной миоме, причем эти изменения носили не локальный, а глобальный характер и не были связаны с размерами узла. Авторы предложили, что в результате нарушения экспрессии генов в узлах в них могут образовываться патологические сигнальные молекулы, влияющие на весь эндометрий. Позднее S. Matsuzaki и соавт. [31] подтвердили полученные данные и их роль в нарушении имплантации при миоме матки. Нарушение имплантации бластоцисты при этом заболевании также связывают с нарушением децидуализации эндометрия, опосредованной белком BMP-2 (из семейства ТФР-β) [43].

В одной из отечественных работ были изучены морфологические и иммуногистохимические особенности эндометрия у пациенток с интрамуральной миомой матки (или в сочетании с субсерозной миомой) до 4 см в диаметре без деформации полости матки в сравнении с пациентками после лапароскопической миомэктомии (по поводу интрамуральной миомы матки) без вскрытия полости матки и женщинами с трубно-перитонеальным фактором бесплодия без патологии миометрия. Показано, что для эндометрия пациенток с удачной попыткой ЭКО характерны более высокий уровень клеток, содержащих зрелые пиноподии, более высокая экспрессия лейкемияингибирующего фактора (LIF) и сосудисто-эндотелиального фактора роста, А (VEGF-A) в строме и эпителиальном слое. Для эндотелия сосудов эндометрия характерно более высокое содержание VEGF-A и более низкое содержание клаудина-5 (CLDN-5) [3].

Таким образом, представлено очень большое количество теорий, однако ни одна из них не получила окончательного подтверждения.

Клинические данные о влиянии миомы матки на успешность программы ВРТ многочисленны, но неоднозначны. Наибольший консенсус достигнут в отношении субмукозных и интрамуральных миом, деформирующих полость матки, которые достоверно снижают частоту наступления беременности в программе ЭКО [19, 44] и, следовательно, требуют удаления. В то же время данные литературы относительно влияния интрамуральных и субсерозных миом на исход программ ВРТ более противоречивы.

В 2001 г. W. Wang и соавт. [51] провели первое крупное проспективное исследование по оценке влияния мелких миоматозных узлов на кумулятивную частоту наступления беременности в результате трех попыток ЭКО/ИКСИ. Показано, что мелкие миоматозные узлы снижают частоту наступления беременности на 40%, кумулятивную частоту прогрессирующей беременности на 45% и кумулятивную частоту родов живым плодом на 49%. Позднее некоторые исследователи подтвердили неблагоприятное влияние интрамуральных узлов на эффективность программ ВРТ [24, 26]. S. Shastri и соавт. [42] в 2005 г. показали, что интрамуральные узлы, расположенные на расстоянии 5 мм от границы с эндометрием, оказывают такое же негативное влияние на исходы программ ВРТ, как и субмукозные узлы.

Однако многие исследователи не выявили неблагоприятного влияния интрамуральных узлов [25]. P. Klatsky и соавт. [27] в 2007 г. изучили влияние миомы, не деформирующей полость матки, на эффективность программ ЭКО с использованием донорских ооцитов, чтобы исключить влияние качества ооцитов и возраста пациенток. Средний возраст участниц исследования составил 41,1 года, и распространенность миомы в этом возрасте была достаточно высокой, тем не менее авторы не выявили неблагоприятного влияния миом, независимо от их размера. Примечательно, что E. Somigliana и соавт. [45] в своем проспективном исследовании также подтвердили отсутствие неблагоприятного влияния интрамуральных и субсерозных узлов диаметром менее 5 см на частоту наступления беременности и родов в программах ВРТ, хотя за 4 года до этого в своем метаанализе они получили иные результаты [44].

В некоторых работах [29] все же была продемонстрирована зависимость результатов от размеров миоматозных узлов. Считается, что уже при диаметре миоматозного узла более 3 см эндометрий также вовлекается в патологический процесс, а по данным F. Oliveira и соавт. [36], имплантация нарушается только при размере интрамурального узла более 4 см. В последнем исследовании, проведенном L. Yan и соавт. [52] в 2014 г., было показано, что миоматозные узлы, не деформирущие полость матки, не влияют на частоту наступления беременности после ИКСИ, но при диаметре узла более 2,85 см снижается частота родов.

В России также проводились исследования по изучению влияния миомы матки на эффективность программ ЭКО. Получены данные, свидетельствующие о том, что интрамуральная локализация миомы матки (в том числе в сочетании с субсерозной миомой) негативно влияет на частоту наступления беременности, частоту имплантации и частоту родов в программе ЭКО по сравнению с пациентками без миомы матки (частота наступления беременности — соответственно 23,1 и 41,5%; частота имплантации — 11,9 и 23,9%; частота родов — 15,4 и 35,8%). В то же время наличие миомы матки не влияет существенным образом на частоту прерывания беременности и частоту эктопической беременности (5,8 и 5,7%; 1,9 и 0% соответственно) [2].

Обзоры и метаанализы по этой проблеме немногочисленны и также не дают окончательного ответа [32, 38—40]. Первый метаанализ провел E. Pritts [38] в 2001 г., который выявил значимое отрицательное влияние субмукозных узлов на частоту наступления беременности после ВРТ (ОР 0,3; 95% ДИ 0,1—0,7), но ему не удалось продемонстрировать отрицательное влияние миом других локализаций. J. Donnez и P. Jadoul [18] в 2002 г. получили такие же результаты. В 2005 г. С. Benecke и соавт. [9] впервые в своем метаанализе показали негативное влияние интрамуральных узлов на эффективность программ ЭКО (ОШ 0,7; 95% ДИ 0,5—0,9). Систематический обзор E. Somigliana и соавт. [44], включающий 16 исследований, продемонстрировали, что субсерозные узлы не влияют на частоту клинической беременности и частоту родов после ЭКО, в то время как субмукозные и интрамуральные узлы значимо снижают частоту наступления беременности и частоту родов после ЭКО. В 2008 г. E. Pritts и соавт. [39] опубликовали новый систематический обзор и показали, что эффективность программ ВРТ снижается при наличии как субмукозных, так и интрамуральных узлов.

S. Sunkara и соавт. [46] в 2010 г. провели самый крупный обзор с участием 19 исследований, показавший негативное влияние интрамуральных миом, не деформирующих полость матки, на исходы программ ВРТ. Тем не менее авторы подчеркивают, что это не означает, что миомэктомия у таких пациенток обязательно приведет к повышению эффективности лечения.

Несмотря на наличие многочисленных данных о негативном влиянии миомы матки на эффективность программ ВРТ, положительное влияние миомэктомии до конца не доказано. Во многом это связано с недостаточным количеством проспективных исследований по данной проблеме.

В большинстве работ [44] оценивается естественная фертильность после миомэктомии, при этом показано, что беременность наступает у каждой второй прооперированной пациентки. В исследованиях по ВРТ, как правило, используются два вида контрольных групп: пациентки с бесплодием без миомы матки и пациентки с миомой матки, у которых не выполнялась миомэктомия перед ЭКО. В первом случае следует доказать, что частота наступления беременности после миомэктомии такая же, как в группе контроля, а во втором случае следует доказать, что частота наступления беременности значимо выше, чем в группе контроля.

В начале 90-х годов прошлого столетия было проведено несколько первых исследований по оценке влияния миомэктомии на исходы ЭКО [33, 41]. Показано, что частота родов после оперативного лечения сопоставима с частотой родов у пациенток в программе ЭКО без миомы матки. Позднее в более крупном исследовании E. Surrey и соавт. [48] показали, что удаление субмукозных узлов, а также интрамуральных миом, деформирующих полость матки или прилежащих к эндометрию на 2 мм и ближе, приводит к той же частоте наступления беременности, что в отсутствие миомы. В систематическом обзоре E. Pritts и соавт. [40] также были получены данные о том, что удаление субмукозных узлов повышает эффективность программ ВРТ. Однако последний кокрановский обзор и метаанализ 2013 г. [10] по оценке гистероскопии при бесплодии неясного генеза и подозрении на внутриматочную патологию показал одинаковую частоту наступления беременности и частоту невынашивания беременности в течение 12 мес регулярной половой жизни после гистероскопической миомэктомии субмукозных узлов и при отсутствии каких-либо вмешательств. Этот же коллектив авторов провел анализ эффективности гистероскопической подготовки перед программами ЭКО/ИКСИ и внутриматочной инсеминацией [11]. Значимые различия по частоте наступления беременности в программах ВРТ после гистероскопической резекции миоматозных узлов диаметром менее 4 см и без нее отсутствовали, несмотря на наличие тенденции к повышению эффективности лечения. Полученные результаты авторы прежде всего связывают с низким качеством включенных в метаанализ исследований, что требует проведения новых рандомизированных контролируемых исследований.

Влияние хирургического удаления крупных интрамуральных узлов перед проведением программы ЭКО было изучено в проспективном исследовании R. Hart и соавт. [24], которые показали, что миомэктомия может увеличить шансы на наступление беременности. В 2004 г. C. Bulletti и соавт. [12] показали, что удаление интрамуральных узлов диаметром более 5 см сопровождается повышением частоты родов живым плодом после ВРТ на 50% (частота родов после миомэктомии и без миомэктомии составила 25 и 12% соответственно; р=0,01). E. Pritts и соавт. [40] в своем систематическом обзоре не смогли доказать, что миомэктомия интрамуральных узлов значимо повышает частоту клинической беременности. Полученные данные авторы связывают прежде всего с неоднородностью групп.

Что касается субсерозных узлов, то большинство авторов сходятся во мнении, что при субсерозном расположении узлов предварительная миомэктомия не повышает эффективность лечения [14, 40].

В России, согласно последнему приказу № 107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению», выявленные субсерозные и интерстициальные миоматозные узлы, по расположению и размерам (более 4 см) способные оказать негативное влияние на течение беременности, удаляют. При обнаружении во время гистероскопии субмукозных миоматозных узлов (диаметром до 4 см) выполняется гистерорезектоскопия [5].

Хирургический метод лечения является основным методом лечения миомы матки, однако были разработаны альтернативные менее инвазивные методы терапии. С середины 90-х годов прошлого столетия стала применяться эмболизация маточных артерий (ЭМА). Показано, что этот метод сопровождается меньшей продолжительностью госпитализации, меньшей частотой осложнений, более быстрой реабилитацией и более высокими показателями качества жизни в течение 6 мес после вмешательства по сравнению с абдоминальной миомэктомией [23]. Однако у части пациенток (8—30%) может потребоваться проведение повторной ЭМА или миомэктомии ввиду неэффективности метода [29]. Вопрос о состоянии репродуктивной функции после ЭМА остается открытым, а ее безопасность до конца не доказана [6]. Получены данные [30] о снижении овариального резерва как вследствие радиационной нагрузки, так и в результате эмболизации ветвей яичниковых артерий и снижению кровоснабжения яичников. В 2014 г. проведено исследование по сравнению овариального резерва после ЭМА и лапароскопической миомэктомии у пациенток репродуктивного возраста. Показано, что через 12 мес после вмешательства показатели антимюллерова гормона в группе ЭМА были значимо ниже, чем у пациенток после миомэктомии [0,78 (0,67—1,28) и 2,17 (1,17—2,38) нг/мл соответственно; p=0,01]. Число антральных фолликулов в группе ЭМА было также значимо меньше [8]. Снижение овариального резерва приводит к формированию бедного ответа в программах ВРТ и снижению частоты наступления беременности. Также повышается риск атрофии эндометрия, что может привести к нарушению имплантации и плацентации. Получено много данных о возможных акушерских осложнениях после ЭМА, включая прерывание беременности и задержку развития плода [55]. Репродуктивные исходы после миомэктомии оказались гораздо лучше [30]. Таким образом, использование ЭМА перед проведением программ ВРТ в настоящее время не рекомендуется [6].

В последние годы для лечения миомы матки стали использовать метод ФУЗ-абляции (воздействие на ткань миомы фокусированными ультразвуковыми волнами под контролем магнитно-резонансной томографии). Метод ФУЗ-абляции для лечения миомы матки был одобрен FDA в 2004 г. с указанием, что этот метод может применяться лишь у женщин, которые реализовали свою репродуктивную функцию и больше не планируют беременность. В настоящее время получено недостаточно данных об эффективности и безопасности этого метода, хотя, несмотря на ограничения FDA, были получены предварительные данные, свидетельствующие о возможном положительном влиянии на фертильность. В 2011 г. описана первая беременность после ЭКО у пациентки, перенесшей ФУЗ-абляцию миоматозного узла, деформирующего полость матки. Программу ВРТ проводили через 10 мес после вмешательства, беременность наступила с первой попытки, и в результате кесарева сечения родился живой мальчик [53]. Тем не менее, чтобы рекомендовать применение этого метода в рутинной клинической практике, требуется проведение крупных проспективных рандомизированных исследований.

Протокол индукции суперовуляции при миоме матки прежде всего зависит от овариального резерва и ожидаемого ответа на стимуляцию. Использование длинного протокола с агонистами ГнРГ может иметь свои преимущества с точки зрения уменьшения размера узлов и снижения риска их дальнейшего роста. Показано, что частота наступления маточной беременности после консервативной миомэктомии при использовании длинных протоколов стимуляции суперовуляции с агонистами ГнРГ составляет около 37%, при коротких протоколах — 35%, а при использовании антагонистов ГнРГ — 25%. Эти показатели эффективности ЭКО приближаются к таковым у пациенток без применения оперативных вмешательств с миомой размером до 3 см, которая не деформирует полость матки [1]. По данным некоторых авторов [20], предварительное длительное назначение агонистов ГнРГ (так называемый «супердлинный» протокол) перед программой ЭКО у пациенток с миомой также может иметь положительное влияние [20], однако убедительных данных не получено. В настоящее время считается, что какой-либо специфической предварительной медикаментозной терапии перед программой ЭКО при миоме матки не требуется, так как она не повышает эффективность лечения, а только приводит к удорожанию и отсрочке лечения.

После проведения миомэктомии (лапароскопическим или лапаротомическим способом) начинать программу ЭКО рекомендуется не ранее чем через 6 мес после операции для снижения риска разрыва матки во время беременности. При этом максимальную продолжительность выжидательного периода после консервативной миомэктомии рекомендуется ограничить одним годом, поскольку по окончании этого периода увеличивается частота рецидива миомы. Рецидив миомы матки является неблагоприятным фактором для реализации терапевтического потенциала процедуры ЭКО. При этом даже применение длинных протоколов стимуляции суперовуляции с агонистами ГнРГ приводит к низкой частоте наступления маточной беременности [2]. К тому же у пациенток старшего репродуктивного возраста длительная отсрочка начала программы ЭКО может иметь неблагоприятные последствия с точки зрения снижения ее эффективности. Было изучено состояние овариального резерва через 8—12 мес после консервативной миомэктомии у пациенток позднего репродуктивного возраста (до 42 лет). Показанием к оперативному лечению служила миома матки с субсерозной или субсерозно-интерстициальной локализацией, размером не более 5 см и не деформирующая полость матки. За время наблюдения показатели антимюллерова гормона снизились в 3 раза, уменьшилось среднее число антральных фолликулов, уменьшилась продолжительность менструального цикла. Сравнивая результаты программ ВРТ у пациенток, перенесших консервативную миомэктомию, и без таковой, было установлено, что у оперированных пациенток параметры фолликулогенеза и оогенеза значительно хуже. У 50% женщин этой группы зарегистрирован бедный ответ на индукцию суперовуляции. У пациенток, которым не проводилось хирургическое вмешательство, получено значимо большее количество ооцитов, а частота наступления беременности была почти в 2 раза выше, чем у пациенток после миомэктомии (23 и 13% соответственно) [4]. Полученные данные подтверждают нецелесообразность оперативного лечения бессимптомной миомы матки, не деформирующей полость, особенно в позднем репродуктивном возрасте. В тех случаях, когда миомэктомия является обязательной, следует рассмотреть возможность проведения контролируемой индукции суперовуляции еще до операции с последующей криоконсервацией всех ооцитов или эмбрионов и их переносом после выжидательного послеоперационного периода [28]. Этот этап позволяет сохранить репродуктивную функцию у пациенток старшего возраста, несмотря на вынужденную отсрочку в проведении программы ВРТ после миомэктомии.

Наши наблюдения свидетельствуют о том, что после консервативной миомэктомии со вскрытием полости матки, а также при удалении крупных или множественных миоматозных узлов перед переносом эмбрионов целесообразно выполнение контрольной гистероскопии, так как в 30% наблюдений у таких пациенток мы отмечали формирование синехий в полости матки.

Таким образом, при планировании программы ВРТ у пациентки с миомой матки всегда следует использовать индивидуальный подход, учитывающий:

— возраст пациентки;

— расположение, размер и количество узлов;

— наличие сопутствующих симптомов;

— наличие и характер других сопутствующих причин бесплодия;

— наличие неудачных попыток ЭКО в анамнезе.

Окончательное решение всегда принимается совместно с пациенткой.