Клинические аспекты применения корифоллитропина в программах ВРТ

Базовые основы вспомогательной репродукции (ВРТ) были сформулированы достаточно давно как стимуляция яичников с целью получения большого количества ооцитов и выбора лучших из них, оплодотворение in vitro и культивирование эмбрионов, перенос в полость матки нескольких эмбрионов, ведение посттрансферного периода [3]. Принципиально, указанные позиции актуальны до настоящего дня, но они значительно изменились в деталях.

Достижения фармакологии и эмбриологии, современные технологии и накопленный клинический опыт позволили сделать процедуру ЭКО менее нагрузочной физически и психологически, менее длительной по времени проведения, более «дружественной» для пациентки без снижения эффективности лечения. Современные тренды ВРТ можно обозначить как преимущественное использование протоколов с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона и низкими дозами гонадотропинов, оплодотворение методом ИКСИ, перенос одного эмбриона, культивирование до бластоцисты, витрификация эмбрионов [10].

Большое значение для исхода программ ЭКО имеет выбор протокола стимуляции яичников, который, с одной стороны, способен обеспечить получение достаточного числа качественных ооцитов, с другой, избежать гиперстимуляции яичников и создать более комфортные условия для пациенток во время лечения.

В этой связи привлекает внимание недавно по­явившийся в клинической практике рекомбинантный ФСГ пролонгированного действия - препарат корифоллитропина α. Прежде всего интересна формула препарата, которая состоит из α-субъединицы ФСГ и карбокситерминального пептида, своего рода химерной структуры, синтезированной на основе β-субъединицы человеческого хорионического гонадотропина (чХГ).

Оригинальная химическая структура препарата обеспечивает длительный период полувыведения - 69 ч, тогда как у ФСГ этот период составляет около 34 ч, что в свою очередь обусловливает пролонгированную ФСГ стимуляцию яичников в течение 7 дней при назначении одной инъекции корифоллитропина α. Следует заметить, что, несмотря на присутствие измененной молекулы ХГ, корифоллитропин α обладает сугубо ФСГ-активностью и не связывается с рецепторами ЛГ [5].

Переносимость, эффективность препарата, методики назначения, особенности фолликуло-, стероидо- и оогенеза корифоллитропина α в протоколе с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона были оценены в трех крупных исследованиях: Engage, Ensure и Trust [1, 2, 4].

Были сделаны выводы о том, что корифоллитропин α обладает эффективностью, эквивалентной таковой рФСГ, в отношении достижения успешных беременностей, но имеет упрощенную схему лечения с меньшим количеством инъекций.

Вместе с тем эффективность корифоллитропина α изучена на так называемой «идеальной» группе пациенток. Это молодые женщины в возрасте 18-36 лет, имеющие первую попытку ЭКО, хорошие показатели овариального резерва, трубно-перитонеальный или мужской факторы бесплодия [1].

В обычной клинической практике таких женщин немного, в этой связи возникла необходимость оценить возможность применения корифоллитропина α не в выбранной когорте пациенток, а для обычного контингента больных, обращающихся в клиники ЭКО.

Представляется обобщенный опыт работы с препаратом корифоллитропин α четырех клиник ЭКО Москвы, Санкт-Петербурга и Екатеринбурга.

Цель - представить опыт использования корифоллитропина α у определенных групп пациенток и разработать методики применения препарата для стимуляции яичников в программах ЭКО.

Получены и обработаны результаты 224 циклов ЭКО, в которых для стимуляции яичников использовали корифоллитропин α. Сведения поступали из клиник ЭКО в виде заполненных специально разработанных таблиц, в которых были отражены следующие показатели: возраст пациенток, фактор и длительность бесплодия, попытки ЭКО, результаты предыдущего лечения, состояние овариального резерва.

В течение стимулированного цикла регистрировали день назначения препарата, дозу, особенности реакции яичников по числу и размерам растущих фолликулов, день введения триггера овуляции, необходимость дополнительного назначения гонадотропинов, вид назначаемого препарата, суточную дозу, число дней введения, количество преовуляторных и пунктированных фолликулов, число ооцитов хорошего качества, день переноса эмбрионов, состояние эндометрия на момент переноса, наступление беременности.

Для проведения анализа были отобраны карты пациенток по следующим критериям:

- репродуктивный возраст пациенток;

- наличие показаний для проведения ЭКО для достижения беременности;

- отсутствие противопоказаний со стороны здоровья женщин для проведения ЭКО и вынашивания беременности;

- сохраненный овариальный резерв, предполагающий возможность получения собственных ооцитов;

- наличие информированного согласия пациентки на проведение программы ЭКО и использования препаратов, стимулирующих яичники.

Были исключены карты пациенток с наличием поликистозных яичников и резко сниженным овариальным резервом.

Использованы общепринятые методы обследования, оценивающие соматическое здоровье пациенток, репродуктивный анамнез и состояние репродуктивной системы. На 2-3-й день менструального цикла проводили ультразвуковое исследование, определяли размеры и структуру матки, толщину и состояние эндометрия, размеры и структуру яичников, число антральных фолликулов в каждом яичнике, одновременно исследовали уровень ФСГ, ЛГ, антимюллерова гормона (АМГ) и эстрадиола в плазме крови иммуноферментным методом.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ SPSS Statistics 17,0 и программы Microsoft Excel 2007. Для характеристики результатов использовали методы описательной статистики: средние величины, стандартное отклонение. Сравнение средних величин выполняли путем анализа с применением критерия Стьюдента. Сравнение групп по количественным признакам осуществляли непараметрическими методами с использованием теста Колмогорова-Смирнова для двух несвязанных групп. Статистически значимыми считали различия р<0,05.

Все участвующие в анализе пациентки репродуктивного возраста (n=224) были разделены на группы в зависимости от их возраста: 1-я группа - 42 женщины в возрасте 22-29 лет; 2-я группа - 73 женщины в возрасте 30-34 года; 3-я группа - 81 женщина в возрасте 35-40 лет; 4-я группа - 28 женщин старше 40 лет.

В табл. 1 представлены клинические данные пациенток.

Указанные характеристики отличали анализируемую группу от представленной в литературе, когда выбирались практически «идеальные» пациентки [1].

Распределение форм бесплодия было традиционным, первые позиции занимали трубно-перитонеальный и мужской факторы. А вот число попыток отличалось от данных, представленных в литературе. Абсолютное большинство составляли первая-вторая попытки лечения, но в старших возрастных группах увеличивалось число пациенток, имеющих 3, 4 и более попытки лечения, что вполне закономерно, но отличает настоящее исследование от проводимых в мире [1, 2, 4].

В литературе [6] вопрос о начале введения корифоллитропина α решен достаточно определенно.

Исследователи сравнивали результаты лечения при введении препарата на 2-й и 3-й дни менструального цикла и не выявили существенной разницы.

Вместе с тем существуют отдельные работы, указывающие на то, что препарат можно вводить и на 4-й день менструального цикла.

В нашем исследовании лишь 13 (5,8%) из 224 женщин начали стимуляцию с 4-го дня менструального цикла. К сожалению, подобное незначительное число больных не позволяет статистически достоверно проанализировать данный факт. В этой связи мы считаем обоснованным придерживаться общепринятой тактики назначения препарата на 2-3-й день менструального цикла.

Наиболее важными для клинической практики явились следующие вопросы.

В каких случаях можно провести стимуляцию лишь корифоллитропином α, не пролонгируя фолликулярную фазу дополнительным назначением гонадотропинов?

Влияет ли раннее назначение триггера овуляции (на 8-й день стимуляции) на исходы программ ЭКО?

Кому и в течение какого времени надо дополнительно назначать гонадотропины? Есть ли предпочтения в выборе препарата?

К сожалению, представленный клиниками материал не позволяет в полной мере и доказательно ответить на все поставленные вопросы.

Это объясняется тем, что в ряде случаев гонадотропины дополнительно вводили не с 8-го дня стимуляции, после окончания действия корифоллитропина α, а совместно с основным препаратом. Естественно, эти протоколы нельзя было достоверно анализировать. Кроме того, добавление гонадотропинов с 8-го дня стимуляции происходило бессистемно; назначали рФСГ - как фоллитропин α, так и фоллитропин β и менотропины. В этих случаях мы вынуждены были обратиться к результатам метаанализов, которые однозначно и безапелляционно говорят о том, что если стимуляцию начинают корифоллитропином α, то о «смешивании» препаратов не может быть и речи. Дополнительное назначение гонадотропинов может проводиться только с 8-го дня стимуляции, с периода, когда действие основного препарата закончено, а фолликулы не достигли преовуляторных размеров [1, 2]. Что касается дополнительно вводимого гонадотропина, то в международных исследованиях [1, 2] использовали рФСГ в дозах 150-300 МЕ в течение 1-3 дней. Интересными явились исследования, анализирующие влияние низких концентраций ЛГ в течение корифоллитропин α индуцированного цикла на исходы программ. Эти работы достоверно показали, что значения концентрации ЛГ не влияют на результаты лечения, что априори может свидетельствовать о нецелесообразности дополнительного экзогенного введения ЛГ [9].

Тем не менее анализ представленных клиниками данных позволил выявить ряд закономерностей, присущих стимуляции яичников корифоллитропина α, и сформулировать практические рекомендации по использованию этого вида лечения (табл. 2).

Полученные данные показывают, что количество циклов без дополнительного назначения гонадотропинов было не столь значимым, от 19% в группе молодых женщин до 7% в группе пациенток старше 40 лет. Подобное распределение, на первый взгляд, выглядит вполне закономерным и связано с возрастным снижением овариального резерва и необходимостью интенсивной стимуляции яичников.

Вместе с тем результаты исследований, проведенных у молодых женщин с хорошими показателями овариального резерва, свидетельствуют, что практически ⅓ из них не нуждаются в дополнительном назначении гонадотропинов [7]. Можно предположить, что наши специалисты страховались от возможной неудачи стимуляции, дополнительно и не вполне обоснованно назначая гонадотропины. Действительно, в группе женщин 22-29 лет количество зрелых ооцитов без добавления гонадотропинов составило 8,2±1,8 на попытку, тогда как при дополнительном введении препаратов - лишь 6,3±0,9. У пациенток старшего возраста (35-40 лет), несмотря на дополнительную стимуляцию, количество зрелых ооцитов не различалось - 5,0±0,3 и 4,9±1,1 соответственно. Эти данные подтверждают результаты, полученные другими исследователями, свидетельствующие о том, что стимуляция корифоллитропином α сравнима со стимуляцией рФСГ по эффективности у пациенток старшего возраста вне зависимости от дополнительного назначения гонадотропинов [7].

Парадоксальные результаты были получены у женщин старше 40 лет, когда без дополнительного назначения гонадотропинов было получено более 12 ооцитов, тогда как среднее число составило 4,4±1,5, а с добавлением гонадотропинов - 3,2±1,3. Это, скорее всего, случайность, а не факт, указывающий на возможность повысить ответ яичников у женщин старшего возраста. Всего таких женщин было лишь две, и представленные сведения нельзя считать достоверными.

Интерес представляла группа женщин 30-34 лет, у которых дополнительная стимуляция гонадотропинами позволила увеличить число зрелых ооцитов в 2 раза - 17±0,1 против 8,4±1,2. Вместе с тем получение 17 ооцитов и более определяет явный риск развития синдрома гиперстимуляции яичников, тогда как без дополнительного назначения гонадотропинов было получено в среднем 9 зрелых ооцитов, что позволяет считать такую стимуляцию эффективной и безопасной для пациентки.

Мы пришли к заключению, что при визуализации на 8-й день стимуляции не менее 4-6 фолликулов в диаметре 17-18 мм дополнительное назначение гонадоторопинов нецелесообразно.

Накопленный клинический опыт в области использования методов вспомогательной репродукции для лечения бесплодия, достижения фармакологии и успехи эмбриологии позволяют сегодня говорить не только об эффективном, но и о «безопасном» использовании программ ЭКО. К понятию «безопасности» лечения, по всей видимости, следует относить не только отсутствие выраженного вреда для здоровья женщины, но и ее психологический комфорт, снижение уровня тревожности, возможность вести обычный образ жизни, работать, быть минимально привязанной к клинике и инъекциям. В этой связи новый способ стимуляции яичников путем однократной инъекции пролонгированного гонадотропина, действующего на протяжении 7 дней лечения, в полной мере отвечает указанным требованиям и может явиться «дружественным» для пациентки способом стимуляции яичников.

Наш опыт показал, что рекомбинантный ФСГ пролонгированного действия является эффективным средством стимуляции яичников у женщин, получающих лечение бесплодия методом ЭКО. Мы, как и другие специалисты, считаем необходимым отбирать больных для этого вида лечения и исключать женщин, имеющих риск развития синдрома гиперстимуляции яичников. При нормальных показателях овариального резерва можно использовать корифоллитропин α с той же вероятностью успеха лечения, как и при ежедневном введении гонадотропинов. Мы думаем, что можно применять пролонгированную стимуляцию при повторных циклах лечения и у женщин старшего возраста при сохраненных показателях овариального резерва. Важным явился вопрос о дополнительном назначении гонадотропинов на 8-9-й день стимуляции. Наш опыт показал, что часто врачи дополнительно назначали гонадотропины не по объективным показаниям, а из-за боязни не получить достаточного числа зрелых ооцитов. Проведенный нами анализ показал, что при наличии в яичниках на 8-й день стимуляции 4-6 фолликулов диаметром 17-18 мм дополнительное введение гонадотропинов не повышает число полученных ооцитов, лишь способствует удорожанию лечения.

Следует отметить хорошую переносимость препарата и заинтересованность пациенток в его использовании.

1. Применение корифоллитропина α является эффективным, безопасным и удобным для пациенток методом стимуляции яичников в программах ЭКО.

2. Назначать препарат следует со 2-3-го дня менструального цикла.

3. Дополнительно вводить гонадотропины следует не раньше 8-го дня стимуляции в дозе 150-300 МЕ в сутки в течение 1-3 дней, контролируя показатели фолликуло- и стероидогенеза в этот период и индивидуально подбирая дозы добавляемых гонадотропинов.

4. В качестве препаратов для дополнительного введения следует применять рФСГ.

5. При визуализации на 8-й день стимуляции 4-6 фолликулов диаметром 17-18 мм дополнительное введение гонадотропинов нецелесообразно.

6. Не следует назначать корифоллитропин α пациенткам с мультифолликулярными яичниками во избежание развития синдрома гиперстимуляции яичников, а у женщин со сниженными показателями овариального резерва использование корифоллитропина α не улучшает, но и не ухудшает ответ яичников по сравнению с традиционными методами стимуляции.