Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Назаренко Т.А.

Кафедра акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии факультета последипломного профессионального обучения врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова;
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова

Хан Т.В.

Клиника Генезис, Санкт- Петербург, Россия

Горская О.С.

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Гордеева В.Л.

Клиника профессора Здановского, Москва, Россия

Квашнина Е.В.

Центр Семейной Медицины, Екатеринбург

Клинические аспекты применения корифоллитропина в программах ВРТ

Авторы:

Назаренко Т.А., Хан Т.В., Горская О.С., Гордеева В.Л., Квашнина Е.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы репродукции. 2014;(6): 23‑27

Прочитано: 639 раз


Как цитировать:

Назаренко Т.А., Хан Т.В., Горская О.С., Гордеева В.Л., Квашнина Е.В. Клинические аспекты применения корифоллитропина в программах ВРТ. Проблемы репродукции. 2014;(6):23‑27.
Nazarenko TA, Khan TV, Gorskaia OS, Gordeeva VL, Kvashnina EV. Clinical aspects of controlled ovarian stimulation with corifollitropin alfa in ART. Russian Journal of Human Reproduction. 2014;(6):23‑27. (In Russ.)

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ком­плексный под­ход к об­сле­до­ва­нию эн­до­мет­рия при пов­тор­ных не­уда­чах в цик­лах вспо­мо­га­тель­ных реп­ро­дук­тив­ных тех­но­ло­гий: пи­лот­ное ис­сле­до­ва­ние. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(4):51-58
Вли­яние тех­но­ло­гий куль­ти­ви­ро­ва­ния эм­бри­онов с при­ме­не­ни­ем тра­ди­ци­он­ных и TLT-ин­ку­ба­то­ров на реп­ро­дук­тив­ные ис­хо­ды у жен­щин с раз­ны­ми прог­но­за­ми ус­пеш­нос­ти экстра­кор­по­раль­но­го оп­ло­дот­во­ре­ния. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(4):71-77
Ди­на­ми­ка сос­то­яния па­ци­ен­ток с преж­дев­ре­мен­ной не­дос­та­точ­нос­тью яич­ни­ков и про­фи­ля ауто­ан­ти­тел до и пос­ле при­ме­не­ния но­вых хи­рур­ги­чес­ких тех­но­ло­гий в ком­плексном ле­че­нии. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(5):25-34
Реп­ро­дук­то­ло­ги­чес­кие ас­пек­ты при ле­че­нии ко­ло­рек­таль­но­го эн­до­мет­ри­оза. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(6):140-148
Воз­рас­тные осо­бен­нос­ти по­ка­за­те­лей кро­ви у жен­щин и их вли­яние на ис­ход прог­рамм экстра­кор­по­раль­но­го оп­ло­дот­во­ре­ния. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2025;(2):28-36
За­ви­си­мость пло­ид­но­го ста­ту­са эм­бри­онов от сос­то­яния ве­ре­те­на де­ле­ния ооци­тов, оце­ни­ва­емо­го с ис­поль­зо­ва­ни­ем по­ля­ри­за­ци­он­ной мик­рос­ко­пии в прог­рам­мах ЭКО у жен­щин с эн­до­мет­ри­озом яич­ни­ков. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2025;(1):44-49

Базовые основы вспомогательной репродукции (ВРТ) были сформулированы достаточно давно как стимуляция яичников с целью получения большого количества ооцитов и выбора лучших из них, оплодотворение in vitro и культивирование эмбрионов, перенос в полость матки нескольких эмбрионов, ведение посттрансферного периода [3]. Принципиально, указанные позиции актуальны до настоящего дня, но они значительно изменились в деталях.

Достижения фармакологии и эмбриологии, современные технологии и накопленный клинический опыт позволили сделать процедуру ЭКО менее нагрузочной физически и психологически, менее длительной по времени проведения, более «дружественной» для пациентки без снижения эффективности лечения. Современные тренды ВРТ можно обозначить как преимущественное использование протоколов с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона и низкими дозами гонадотропинов, оплодотворение методом ИКСИ, перенос одного эмбриона, культивирование до бластоцисты, витрификация эмбрионов [10].

Большое значение для исхода программ ЭКО имеет выбор протокола стимуляции яичников, который, с одной стороны, способен обеспечить получение достаточного числа качественных ооцитов, с другой, избежать гиперстимуляции яичников и создать более комфортные условия для пациенток во время лечения.

В этой связи привлекает внимание недавно по­явившийся в клинической практике рекомбинантный ФСГ пролонгированного действия - препарат корифоллитропина α. Прежде всего интересна формула препарата, которая состоит из α-субъединицы ФСГ и карбокситерминального пептида, своего рода химерной структуры, синтезированной на основе β-субъединицы человеческого хорионического гонадотропина (чХГ).

Оригинальная химическая структура препарата обеспечивает длительный период полувыведения - 69 ч, тогда как у ФСГ этот период составляет около 34 ч, что в свою очередь обусловливает пролонгированную ФСГ стимуляцию яичников в течение 7 дней при назначении одной инъекции корифоллитропина α. Следует заметить, что, несмотря на присутствие измененной молекулы ХГ, корифоллитропин α обладает сугубо ФСГ-активностью и не связывается с рецепторами ЛГ [5].

Переносимость, эффективность препарата, методики назначения, особенности фолликуло-, стероидо- и оогенеза корифоллитропина α в протоколе с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона были оценены в трех крупных исследованиях: Engage, Ensure и Trust [1, 2, 4].

Были сделаны выводы о том, что корифоллитропин α обладает эффективностью, эквивалентной таковой рФСГ, в отношении достижения успешных беременностей, но имеет упрощенную схему лечения с меньшим количеством инъекций.

Вместе с тем эффективность корифоллитропина α изучена на так называемой «идеальной» группе пациенток. Это молодые женщины в возрасте 18-36 лет, имеющие первую попытку ЭКО, хорошие показатели овариального резерва, трубно-перитонеальный или мужской факторы бесплодия [1].

В обычной клинической практике таких женщин немного, в этой связи возникла необходимость оценить возможность применения корифоллитропина α не в выбранной когорте пациенток, а для обычного контингента больных, обращающихся в клиники ЭКО.

Представляется обобщенный опыт работы с препаратом корифоллитропин α четырех клиник ЭКО Москвы, Санкт-Петербурга и Екатеринбурга.

Цель - представить опыт использования корифоллитропина α у определенных групп пациенток и разработать методики применения препарата для стимуляции яичников в программах ЭКО.

Материал и методы

Получены и обработаны результаты 224 циклов ЭКО, в которых для стимуляции яичников использовали корифоллитропин α. Сведения поступали из клиник ЭКО в виде заполненных специально разработанных таблиц, в которых были отражены следующие показатели: возраст пациенток, фактор и длительность бесплодия, попытки ЭКО, результаты предыдущего лечения, состояние овариального резерва.

В течение стимулированного цикла регистрировали день назначения препарата, дозу, особенности реакции яичников по числу и размерам растущих фолликулов, день введения триггера овуляции, необходимость дополнительного назначения гонадотропинов, вид назначаемого препарата, суточную дозу, число дней введения, количество преовуляторных и пунктированных фолликулов, число ооцитов хорошего качества, день переноса эмбрионов, состояние эндометрия на момент переноса, наступление беременности.

Для проведения анализа были отобраны карты пациенток по следующим критериям:

- репродуктивный возраст пациенток;

- наличие показаний для проведения ЭКО для достижения беременности;

- отсутствие противопоказаний со стороны здоровья женщин для проведения ЭКО и вынашивания беременности;

- сохраненный овариальный резерв, предполагающий возможность получения собственных ооцитов;

- наличие информированного согласия пациентки на проведение программы ЭКО и использования препаратов, стимулирующих яичники.

Были исключены карты пациенток с наличием поликистозных яичников и резко сниженным овариальным резервом.

Использованы общепринятые методы обследования, оценивающие соматическое здоровье пациенток, репродуктивный анамнез и состояние репродуктивной системы. На 2-3-й день менструального цикла проводили ультразвуковое исследование, определяли размеры и структуру матки, толщину и состояние эндометрия, размеры и структуру яичников, число антральных фолликулов в каждом яичнике, одновременно исследовали уровень ФСГ, ЛГ, антимюллерова гормона (АМГ) и эстрадиола в плазме крови иммуноферментным методом.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ SPSS Statistics 17,0 и программы Microsoft Excel 2007. Для характеристики результатов использовали методы описательной статистики: средние величины, стандартное отклонение. Сравнение средних величин выполняли путем анализа с применением критерия Стьюдента. Сравнение групп по количественным признакам осуществляли непараметрическими методами с использованием теста Колмогорова-Смирнова для двух несвязанных групп. Статистически значимыми считали различия р<0,05.

Результаты

Все участвующие в анализе пациентки репродуктивного возраста (n=224) были разделены на группы в зависимости от их возраста: 1-я группа - 42 женщины в возрасте 22-29 лет; 2-я группа - 73 женщины в возрасте 30-34 года; 3-я группа - 81 женщина в возрасте 35-40 лет; 4-я группа - 28 женщин старше 40 лет.

В табл. 1 представлены клинические данные пациенток.

Представленные данные демонстрируют типичный контингент пациенток, обращающихся в клиники ЭКО. Значительную долю составляют женщины старшего репродуктивного возраста 35-40 лет и пациентки старше 40 лет. Закономерно, что в каждой группе были женщины, имеющие сниженные параметры овариального резерва, причем число таких больных увеличивалось с возрастом. Для оценки сниженного овариального резерва использовали Болонские критерии 2012 г.: возраст старше 40 лет, уровень АМГ <0,5-1,1 нг/мл, число антральных фолликулов <5-7 [11].

Указанные характеристики отличали анализируемую группу от представленной в литературе, когда выбирались практически «идеальные» пациентки [1].

Распределение форм бесплодия было традиционным, первые позиции занимали трубно-перитонеальный и мужской факторы. А вот число попыток отличалось от данных, представленных в литературе. Абсолютное большинство составляли первая-вторая попытки лечения, но в старших возрастных группах увеличивалось число пациенток, имеющих 3, 4 и более попытки лечения, что вполне закономерно, но отличает настоящее исследование от проводимых в мире [1, 2, 4].

В литературе [6] вопрос о начале введения корифоллитропина α решен достаточно определенно.

Исследователи сравнивали результаты лечения при введении препарата на 2-й и 3-й дни менструального цикла и не выявили существенной разницы.

Вместе с тем существуют отдельные работы, указывающие на то, что препарат можно вводить и на 4-й день менструального цикла.

В нашем исследовании лишь 13 (5,8%) из 224 женщин начали стимуляцию с 4-го дня менструального цикла. К сожалению, подобное незначительное число больных не позволяет статистически достоверно проанализировать данный факт. В этой связи мы считаем обоснованным придерживаться общепринятой тактики назначения препарата на 2-3-й день менструального цикла.

Наиболее важными для клинической практики явились следующие вопросы.

В каких случаях можно провести стимуляцию лишь корифоллитропином α, не пролонгируя фолликулярную фазу дополнительным назначением гонадотропинов?

Влияет ли раннее назначение триггера овуляции (на 8-й день стимуляции) на исходы программ ЭКО?

Кому и в течение какого времени надо дополнительно назначать гонадотропины? Есть ли предпочтения в выборе препарата?

К сожалению, представленный клиниками материал не позволяет в полной мере и доказательно ответить на все поставленные вопросы.

Это объясняется тем, что в ряде случаев гонадотропины дополнительно вводили не с 8-го дня стимуляции, после окончания действия корифоллитропина α, а совместно с основным препаратом. Естественно, эти протоколы нельзя было достоверно анализировать. Кроме того, добавление гонадотропинов с 8-го дня стимуляции происходило бессистемно; назначали рФСГ - как фоллитропин α, так и фоллитропин β и менотропины. В этих случаях мы вынуждены были обратиться к результатам метаанализов, которые однозначно и безапелляционно говорят о том, что если стимуляцию начинают корифоллитропином α, то о «смешивании» препаратов не может быть и речи. Дополнительное назначение гонадотропинов может проводиться только с 8-го дня стимуляции, с периода, когда действие основного препарата закончено, а фолликулы не достигли преовуляторных размеров [1, 2]. Что касается дополнительно вводимого гонадотропина, то в международных исследованиях [1, 2] использовали рФСГ в дозах 150-300 МЕ в течение 1-3 дней. Интересными явились исследования, анализирующие влияние низких концентраций ЛГ в течение корифоллитропин α индуцированного цикла на исходы программ. Эти работы достоверно показали, что значения концентрации ЛГ не влияют на результаты лечения, что априори может свидетельствовать о нецелесообразности дополнительного экзогенного введения ЛГ [9].

Тем не менее анализ представленных клиниками данных позволил выявить ряд закономерностей, присущих стимуляции яичников корифоллитропина α, и сформулировать практические рекомендации по использованию этого вида лечения (табл. 2).

Полученные данные показывают, что количество циклов без дополнительного назначения гонадотропинов было не столь значимым, от 19% в группе молодых женщин до 7% в группе пациенток старше 40 лет. Подобное распределение, на первый взгляд, выглядит вполне закономерным и связано с возрастным снижением овариального резерва и необходимостью интенсивной стимуляции яичников.

Вместе с тем результаты исследований, проведенных у молодых женщин с хорошими показателями овариального резерва, свидетельствуют, что практически ⅓ из них не нуждаются в дополнительном назначении гонадотропинов [7]. Можно предположить, что наши специалисты страховались от возможной неудачи стимуляции, дополнительно и не вполне обоснованно назначая гонадотропины. Действительно, в группе женщин 22-29 лет количество зрелых ооцитов без добавления гонадотропинов составило 8,2±1,8 на попытку, тогда как при дополнительном введении препаратов - лишь 6,3±0,9. У пациенток старшего возраста (35-40 лет), несмотря на дополнительную стимуляцию, количество зрелых ооцитов не различалось - 5,0±0,3 и 4,9±1,1 соответственно. Эти данные подтверждают результаты, полученные другими исследователями, свидетельствующие о том, что стимуляция корифоллитропином α сравнима со стимуляцией рФСГ по эффективности у пациенток старшего возраста вне зависимости от дополнительного назначения гонадотропинов [7].

Парадоксальные результаты были получены у женщин старше 40 лет, когда без дополнительного назначения гонадотропинов было получено более 12 ооцитов, тогда как среднее число составило 4,4±1,5, а с добавлением гонадотропинов - 3,2±1,3. Это, скорее всего, случайность, а не факт, указывающий на возможность повысить ответ яичников у женщин старшего возраста. Всего таких женщин было лишь две, и представленные сведения нельзя считать достоверными.

Интерес представляла группа женщин 30-34 лет, у которых дополнительная стимуляция гонадотропинами позволила увеличить число зрелых ооцитов в 2 раза - 17±0,1 против 8,4±1,2. Вместе с тем получение 17 ооцитов и более определяет явный риск развития синдрома гиперстимуляции яичников, тогда как без дополнительного назначения гонадотропинов было получено в среднем 9 зрелых ооцитов, что позволяет считать такую стимуляцию эффективной и безопасной для пациентки.

Мы пришли к заключению, что при визуализации на 8-й день стимуляции не менее 4-6 фолликулов в диаметре 17-18 мм дополнительное назначение гонадоторопинов нецелесообразно.

Обсуждение

Накопленный клинический опыт в области использования методов вспомогательной репродукции для лечения бесплодия, достижения фармакологии и успехи эмбриологии позволяют сегодня говорить не только об эффективном, но и о «безопасном» использовании программ ЭКО. К понятию «безопасности» лечения, по всей видимости, следует относить не только отсутствие выраженного вреда для здоровья женщины, но и ее психологический комфорт, снижение уровня тревожности, возможность вести обычный образ жизни, работать, быть минимально привязанной к клинике и инъекциям. В этой связи новый способ стимуляции яичников путем однократной инъекции пролонгированного гонадотропина, действующего на протяжении 7 дней лечения, в полной мере отвечает указанным требованиям и может явиться «дружественным» для пациентки способом стимуляции яичников.

Наш опыт показал, что рекомбинантный ФСГ пролонгированного действия является эффективным средством стимуляции яичников у женщин, получающих лечение бесплодия методом ЭКО. Мы, как и другие специалисты, считаем необходимым отбирать больных для этого вида лечения и исключать женщин, имеющих риск развития синдрома гиперстимуляции яичников. При нормальных показателях овариального резерва можно использовать корифоллитропин α с той же вероятностью успеха лечения, как и при ежедневном введении гонадотропинов. Мы думаем, что можно применять пролонгированную стимуляцию при повторных циклах лечения и у женщин старшего возраста при сохраненных показателях овариального резерва. Важным явился вопрос о дополнительном назначении гонадотропинов на 8-9-й день стимуляции. Наш опыт показал, что часто врачи дополнительно назначали гонадотропины не по объективным показаниям, а из-за боязни не получить достаточного числа зрелых ооцитов. Проведенный нами анализ показал, что при наличии в яичниках на 8-й день стимуляции 4-6 фолликулов диаметром 17-18 мм дополнительное введение гонадотропинов не повышает число полученных ооцитов, лишь способствует удорожанию лечения.

Следует отметить хорошую переносимость препарата и заинтересованность пациенток в его использовании.

Основные положения

1. Применение корифоллитропина α является эффективным, безопасным и удобным для пациенток методом стимуляции яичников в программах ЭКО.

2. Назначать препарат следует со 2-3-го дня менструального цикла.

3. Дополнительно вводить гонадотропины следует не раньше 8-го дня стимуляции в дозе 150-300 МЕ в сутки в течение 1-3 дней, контролируя показатели фолликуло- и стероидогенеза в этот период и индивидуально подбирая дозы добавляемых гонадотропинов.

4. В качестве препаратов для дополнительного введения следует применять рФСГ.

5. При визуализации на 8-й день стимуляции 4-6 фолликулов диаметром 17-18 мм дополнительное введение гонадотропинов нецелесообразно.

6. Не следует назначать корифоллитропин α пациенткам с мультифолликулярными яичниками во избежание развития синдрома гиперстимуляции яичников, а у женщин со сниженными показателями овариального резерва использование корифоллитропина α не улучшает, но и не ухудшает ответ яичников по сравнению с традиционными методами стимуляции.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.