В России каждая третья женщина репродуктивного и раннего возраста периода менопаузального перехода находится в состоянии менопаузы, об­условленной гистерэктомией (ГЭ) с сохранением или удалением яичников [3, 4, 6, 9, 16]. Термин «хирургическая менопауза» появился в зарубежной, а затем и в отечественной литературе для обозначения состояний, связанных с прекращением менструации в результате хирургических вмешательств (удаление яичников, яичников и матки или только матки, радикальная абляции эндометрия). В различные сроки после операции у этих больных возможно развитие синдрома, который в литературе, по данным разных авторов [2-4, 6, 9, 16], трактуется как «климактерически подобный синдром», «постовариэктомический синдром», «постгистерэктомический синдром». По своей сути - это различные названия одного и того же «синдрома». Различия, с нашей точки зрения, заключаются лишь в частоте возникновения и патогенетических особенностях «синдрома» в связи с различным объемом операции и возрастом, в котором она произведена. В МКБ X пересмотра синдром, появляющийся в результате менопаузы после различных по объему операций, в частности эндометр­эктомии, субтотальной или тотальной ГЭ, радикальной ГЭ обозначают «синдромом после искусственной менопаузы». По нашему мнению, данный термин является правомочным, поскольку объединяет различные по объему хирургические вмешательства: от абляции эндометрия до тотальной ГЭ.

Сохранение яичниковой ткани во время оперативного лечения долгое время считали несомненным фактором относительной безопасности хирургического вмешательства с точки зрения гормонального статуса. В последние десятилетия появились работы, доказывающие, что удаление матки, даже с сохранением яичников, влечет за собой множество проблем, приводя к возникновению «синдрома после искусственной менопаузы» у женщин, перенесших ГЭ [2, 3, 17-19, 32-36]. Если особенности формирования «синдрома после искусственной менопаузы» и тактика ведения женщин после радикальной ГЭ хорошо освещены в литературе, то особенности формирования «синдрома после искусственной менопаузы» у женщин после ГЭ с сохранением яичников и подходы к терапии являются предметом дискуссии [2, 17, 20, 25, 26].

Цель настоящего исследования - оценить особенности формирования «синдрома после искусственной менопаузы» в зависимости от объема операции и разработать алгоритм обследования и ведения этих женщин.

В основу исследования положен ретроспективный анализ результатов обследования 457 женщин после ГЭ. В том числе 233 женщины перенесли ГЭ без придатков и 224 - ГЭ с односторонним удалением придатков матки. После проведения анкетирования, изучения менопаузального индекса выделены 138 (57,3%) женщин (средний возраст 43,1±0,6 года) после ГЭ без придатков - 1-я группа и 130 (58,0%) женщин (средний возраст 43,5±0,8 года после ГЭ с односторонней аднексэктомией - 2-я группа.

Контрольную группу составили 40 женщин в возрасте 44,5±1,6 года, находящихся на диспансерном наблюдении по поводу интерстициальной миомы матки небольших размеров или миомы в сочетании с аденомиозом (рис. 1).

Критерии включения в исследование: женщины в возрасте 35-48 лет; наличие в анамнезе ГЭ без придатков или ГЭ с односторонней аднексэктомией с давностью операции от 1 года до 5 лет; наличие жалоб, сходных с климактерическими симптомами; отсутствие в анамнезе приема препаратов заместительной гормональной терапии (ЗГТ) и их аналогов. Критерии исключения: артериальная гипертензия (АГ) 3-й степени по классификации ВОЗ/МОАГ, 1999 (уровень систолического артериального давления ≥180 мм рт.ст. и/или диастолического ≥110 мм рт.ст.), симптоматическая АГ, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз сосудов головного мозга, периферических артерий, сердечная недостаточность; бронхиальная астма и тяжелые заболевания легких, сопровождающиеся дыхательной недостаточностью; печеночная и почечная недостаточность; сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, протекающие с нарушениями ее функции; мигрень, эпилепсия, нарушения мозгового кровообращения в анамнезе.

Проведен ретроспективный анализ архивного материала для оценки дооперационного состояния: уровня артериального давления (АД) и индекса массы тела (ИМТ) с последующим активным вызовом пациенток для клинического обследования, в ходе которого проводилось измерение офисного АД, массы тела, расчет ИМТ, суточное мониторирование АД (СМАД). Проведено лабораторное обследование, включившее исследование липидного спектра крови, иммунореактивного инсулина (ИРИ) и С-пеп­тида в плазме крови натощак и через 2 ч после перорального теста толерантности к глюкозе (ПТТГ). Исследование гормольного статуса включало определение гормонов гипофиза (лютеинизирующий гормон - ЛГ, фолликулостимулирующий гормон - ФСГ), яичников и надпочечников (эстрадиол, прогестерон, адреналин, норадреналин). Помимо этого определяли концентрацию в крови гистамина, серотонина, 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК), цитохимический профиль крови.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программного пакета SPSS-11.0. Данные представлены в виде средних величин±стан­дартное отклонение. Для сравнения средних показателей между двумя независимыми выборками применяли тест Манна-Уитни, при проведении множественных сравнений критерий Ньюмена-Кейлса. Достоверность различий между качественными показателями оценивали с помощью критерия &khgr;². Взаимосвязь показателей оценивалась при помощи линейной корреляции и множественной пошаговой регрессии. Различия и корреляционные взаимосвязи считали достоверными при р<0,05.

Результаты обследования показали, что появление жалоб у 10,7% больных после ГЭ без придатков отмечено в течение первых 9-12 мес после операции, что было в 2 раза реже по сравнению с обследованными после ГЭ с односторонней аднексэктомией (27,5%; р<0,05). Средний период появления жалоб у больных 1-й группы составил 1,9±1,4 года, у больных 2-й группы - 1,1±0,4 года (р<0,05). У большинства обследованных проявления «синдрома после искусственной менопаузы» имели слабую и среднюю степень выраженности.

Наиболее частой манифестацией «синдрома после искусственной менопаузы» является развитие нейровегетативных (сердцебиение, кардиалгии, повышенная потливость, приливы, головная боль) и психоэмоциональных нарушений, достигающих пика к концу 1-го года после хирургического вмешательства. В последующие 4 года степень нарушений постепенно уменьшается, уступая место обменно-эндокринным расстройствам, проявляющимся достоверной прибавкой массы тела (через 2,1±0,3 года после операции); изменениями липидного и углеводного обмена (через 3,8±0,9 года после операции).

В 1-й группе у 67,4% обследованных выявлена избыточная масса (ИМТ 25-29,9 кг/м²), у 15,2% женщин диагностирована различная степень ожирения (ИМТ ≥30 кг/м²). Во 2-й группе количество пациенток с ожирением оказалось в 2 раза больше (33,1% против 15,2% в 1-й группе; р<0,01), еще у 41,5% была выявлена избыточная масса тела. При этом каждая вторая женщина из основных групп (42,8 и 52,3% соответственно) отметила прибавку массы тела после операции. У 21,7% женщин 1-й группы и у 26,9% пациенток из 2-й группы выявлен андроидный тип ожирения с показателем объем талии/объем бедер выше 0,80.

Через 1-5 лет после хирургических вмешательств отмечены нарушения липидного обмена. Так, в 1-й группе липидные нарушения выявлены у 51 (36,9%) пациентки, из которых у 25 (18,1%) имелась дислипопротеидемия 2а типа (по классификации Фредрексона), у 20 (14,5%) -2б типа и у 6 (4,3%) - 4-го типа. Во 2-й группе из 63 (48,4%) женщин с нарушениями липидного обмена у 31 (23,8%) зарегистрирована дислипопротеидемия 2а типа, у 22 (16,9%) - 2б типа и у 10 (7,7%) - 4-го типа. У больных контрольной группы нарушения липидного обмена были выявлены лишь у 5 (12,5%) женщин, в том числе у 3 (7,5%) - дислипопротеидемия 2а типа и у 2 (5,0%) - 4-го типа. Таким образом, у женщин после ГЭ с односторонней аднексэктомией развитие дислипопротеидемии происходит достоверно чаще, чем после ГЭ с сохранением яичников (48,4% против 39,1%) и в обеих группах значительно превышает частоту дислипопротеидемии в контрольной группе (12,5%; р=0,01) (рис. 2).

При изучении липидного спектра выявлены достоверно более высокие показатели у женщин, перенесших хирургическое лечение, по сравнению с контрольной группой. Все показатели липидного обмена находились в пределах нормальных значений за исключением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) (табл. 1).

Результаты исследования углеводного обмена свидетельствовали о более высоких показателях концентрации глюкозы как натощак, так и через 2 ч после ПТТГ в основных группах (табл. 2).

Таким образом, проведенные исследования показали быстрое прогрессирование метаболических нарушений по мере увеличения срока давности ГЭ, что подтверждается как наличием различий показателей через 1, 3 и 5 лет после операции, так и положительными корреляционными связями показателей липидного и углеводного обмена с давностью оперативного вмешательства.

При этом на ранних этапах развития «синдрома после искусственной менопаузы» у пациенток в основном встречается один или комбинация двух-трех метаболических нарушений, по мере увеличения давности хирургического вмешательства растет доля пациентов с множественными факторами риска и формированием развернутой картины метаболического синдрома (МС).

Начиная с 9-18-го месяца после операции у 83 (60,1%) больных 1-й и 112 (86,2%) представительниц 2-й группы отмечалось повышение АД. Прирост АД в обеих группах через 1, 3 и 5 лет приведен на рис. 5.

Для оценки особенностей АГ у больных после ГЭ было проведено СМАД. Уже через 1 год после операции в обеих группах индекс времени (ИВ) диастолического артериального давления (ДАД), время утреннего подъема (ВУП) ДАД и скорость утреннего подъема (СУП) ДАД были выше нормальных значений. Через 5 лет после операции у больных после ГЭ с односторонней аднексэктомией отмечался достоверно более высокий уровень ДАД как за сутки в целом, так и отдельно в дневные и ночные часы, а также циркадианные характеристики ДАД. Так, во 2-й группе средние значения ДАД оказались выше на 4,8% (р<0,01) за сутки в целом, на 4,1% (р<0,01) в период бодрствования и на 2,9% (р<0,1) ночью. Помимо этого в обеих группах пациенток, перенесших хирургическое лечение, ИВ ДАД за все периоды мониторирования, СУП ДАД, ВУП ДАД были достоверно выше, чем в контрольной группе. При этом уровень систолического артериального давления (САД) и ИВ САД у женщин обеих основных групп не отличались от таковых в контрольной группе на протяжении всего времени мониторирования АД.

При анализе суточного профиля АД обращала на себя внимание достоверно более низкая распространенность нормального ночного снижения АД в 1-й и во 2-й группах по сравнению с контрольной группой (рис. 6).

У женщин основных групп выявлены положительные корреляционные связи между давностью хирургического лечения и уровнем ДАД во все периоды СМАД (r=0,479, r=0,47, r=0,475; р<0,05), при этом зависимости ДАД от возраста пациенток выявлено не было.

Таким образом, мы считаем, что удаление матки является провоцирующим фактором для формирования АГ. При этом после ГЭ выявляется ряд особенностей АГ: более выраженное повышение ДАД в сочетании с избыточным ночным снижением и преобладанием нарушений суточного профиля АД по типу овер-диппер с достоверной корреляционной зависимостью уровня ДАД от давности хирургического вмешательства.

Причины и механизмы развития «синдрома после искусственной менопаузы» окончательно не установлены. По мнению одних авторов [36], ГЭ оказывает «повреждающее» действие на гипоталамо-гипофизарную систему, нарушая обратные рецепторные связи. Другие считают [21], что одномоментное удаление матки и миоматозных узлов, являющихся «локальным депо» эстрогенов, приводит к изменению устойчивого гормонального баланса. Большинство исследователей [1, 3, 5, 20] считают, что развитие синдрома связано со снижением или выпадением функции яичников, возникающим в результате расстройств гемодинамики после перевязки маточных артерий во время операции. При этом различная выраженность синдрома недостаточности яичников у пациенток после ГЭ связана со степенью микроциркуляторных нарушений в овариальной ткани, а уровень гемодинамического страдания в свою очередь определяется исходными анатомическими особенностями кровоснабжения половых желез. Не исключая полностью данного механизма формирования «синдрома после хирургической менопаузы», мы полагаем, что этим невозможно объяснить все нюансы развития патологических изменений, в частности, появление симптомокомплекса после тотальной абляции эндометрия [41].

Проведенные нами исследования гормонального фона показали, что уровень эстрадиола и прогестерона не выходил за пределы нормальных значений как в 1-й, так и во 2-й группе, хотя их концентрация во 2-й группе была достоверно ниже (р<0,01), чем в 1-й и контрольной группах (табл. 3).

В то же время выявлено достоверное повышение уровня биогенных аминов (гистамина, серотонина, 5-ОУИК) в обеих группах обследованных по сравнению с контролем (р<0,05), при этом концентрация серотонина и гистамина превышала норму. Параллельно выявлены достоверные межгрупповые различия этих показателей с преобладанием их у женщин, перенесших ГЭ с односторонней аднексэктомией (табл. 4).

Вероятнее всего, ишемия яичников, возникающая в результате редукции кровотока после операции, нарушает активирующее влияние половых стероидных гормонов на систему гипоталамус-гипофиз-яичники, изменяя функциональное состояние синаптических структур, включенных в нейротрансмиссию, и вызывает реакцию не только в нейросекреторной системе гипоталамус-гипофиз, но и в других отделах ЦНС. Половые гормоны оказывают разноплановое влияние как на репродуктивную, так и на нерепродуктивные функции женского организма в связи с дифференцированным распределением рецепторов к эстрогенам в структурах лимбико-ретикулярного комплекса и их воздействием на нейропептиды головного мозга [2]. Известна регулирующая активность половых стероидов на все нейротрансмиттерные системы: адренерги­ческую, дофаминергическую, ГАМК-ерги­ческую, холинергическую и серотонинергическую как в гипоталамусе, так и в экстрапирамидной системе головного мозга [2]. Согласно данным литературы [28, 29], матка имеет собственную эндокринную активность, которая оказывает влияние на содержание различных биологически активных веществ, воздействующих как на центральные регуляторные механизмы, так и непосредственно на яичники. Можно полагать, что удаление матки как органа-мишени и эндометрия при абляции, сказывается на функции регулирующих структур мозга, что влечет за собой и нарушение деятельности яичников [39]. В этой связи интерес представляет выявленное нами изменение секреции биогенных аминов и их роль в развитии «синдрома после искусственной менопаузы».

Сходные нарушения обмена серотонина и гистамина описаны рядом авторов [11-14] при других состояниях, например, у пациентов с нейроциркуляторной дистонией по гипертоническому типу, у мужчин на начальных этапах формирования гипертонической болезни, у женщин с гипертонической болезнью. Подобные нарушения могут свидетельствовать о дисфункции гипоталамуса и ростральной вентролатеральной области продолговатого мозга (RVLM), отвечающих за автономную регуляцию деятельности сердечно-сосудистой системы. Туберомамиллярное ядро (TMN) заднего гипоталамуса является средоточием всех тел гистаминсодержащих нейронов центральной нервной системы, а сама гистаминергическая система напрямую воздействует на симпатическую нервную систему, повышает концентрацию норадреналина, вазопрессина и ангиотензина II в плазме и влияет на частоту сердечных сокращений [27].

Высказывается предположение о том, что женские половые гормоны могут оказывать влияние на секрецию альдостерона путем изменения дофаминергической передачи или обмена дофамина [31]. Описаны эффекты дофамина, связанные с формированием МС. Так, мезолимбическая дофаминергическая система, локализующаяся в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, является важнейшей морфофункциональной основой системы регуляции пищевого поведения и тесно связана с каннабиноидной системой, в качестве субстрата которой также рассматривается гипоталамус [38].

Исходя из современных представлений о роли биогенных аминов, можно предположить, что повышение концентрации серотонина и гистамина может свидетельствовать о комплексной дисфункции гипоталамических структур и продолговатого мозга, проявляющейся нарушениями центральной регуляции пищевого поведения и вегетативной регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, которые лежат в основе развития синдрома вегетативной дистонии, АГ и МС.

Таким образом, установленное в ходе настоящего исследования повышение концентрации гистамина, серотонина, 5-ОИУК у женщин, перенесших ГЭ, может быть звеньями патогенеза АГ, ожирения, нарушений липидного и углеводного обмена в рамках «синдрома после искусственной менопаузы».

В течение последних десятилетий в медицине интенсивно развивается «метаболическое» направление, рассматривающее обменные процессы различных уровней как основу или фон для многих болезней, а клеточный энергообмен - как грандиозный комплекс процессов, обеспечивающих фактически все стороны жизнедеятельности живой материи, на уровне как целостного организма, так и отдельной клетки [23]. Ключевым звеном этого комплекса является митохондрия – органелла общего назначения, имеющаяся в цитоплазме всех эукариотических клеток и выполняющая жизненно важные для каждой клетки функции. Основные биохимические процессы, происходящие в митохондриях, - это окисление жирных кислот, цикл трикарбоновых кислот, окислительное фосфорилирование, регуляция внутриклеточного распределения кальция, образование стероидов, регуляция апоптоза. В митохондриях интегрированы пути метаболизма белков, жиров и углеводов, осуществляются основные энергетические процессы. Можно предположить, что нарушения клеточного энергообмена, в основе которых в первую очередь лежит митохондриальная недостаточность, ведут к широкому спектру клинических проявлений. Эти проявления зависят от степени вовлеченности в патологический процесс различных тканей и органов. В связи с этим изменения митохондрий способны вызвать сложную цепь патологических процессов на уровне клетки и всего организма в целом, и практически любые патологические состояния организма вызывают изменение процессов энергообмена в клетках внутренних органов и отражаются на функциональной активности и ультраструктуре митохондрий [15, 23, 24, 40].

Развитие «митохондриальной медицины» показало, что состояния, связанные с митохондриальной недостаточностью, не ограничиваются наследственными синдромами, вызываемыми мутациями генов, непосредственно ответственных за митохондриальные белки. Умеренные нарушения клеточной энергетики могут не проявляться в виде самостоятельного заболевания, однако могут выступать как вторичные звенья патогенеза, сказываясь на характере течения таких заболеваний, как синдром хронического утомления, мигрени, кардиомиопатии, болезни соединительной ткани, сахарный диабет, рахит, проксимальная тубулопатия, панцитопения, гипопаратиреоз, печеночная недостаточность и многие другие [23, 24, 40].

В основе биологического старения также лежат нарушения окислительной активности митохондриальных мембран. Существуют два основных подхода к проблеме старения. В соответствии с первым из них, разработанным L. Orgel в 60-е годы прошлого века, старение есть производное от накопления суммы всех повреждений на уровне ДНК-РНК-белка («катастрофа ошибок»). Эти повреждения сами могут приводить к появлению новых нарушений в клетке, таким образом, запуская цепную реакцию общеклеточного разрушения. Другой подход (Cutler, 70-е годы XX века) связывает продолжительность жизни с возможностью репарации ДНК - организмы с более совершенной системой репарации живут дольше. Митохондрии со своей слабой системой репарации могут представлять собой один из главных источников клеточной дисфункции. Повреждение ферментов в митохондриях при старении происходит не случайным образом - в первую очередь нарушается функция высокомолекулярных белков, хотя некоторые ферменты могут вообще не поражаться. Эффект «окислительного стресса», а также связанная с ним полимеризация митохондриальных липидов, приводящая к отложению липофусцина, могут лежать в основе общих возрастных изменений и различной дегенеративной патологии - болезни Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона, ишемической болезни сердца, приобретенного сахарного диабета и др. Таким образом, все более обоснованной представляется гипотеза, поддерживаемая на протяжении уже нескольких десятилетий, что старение может представлять собой активный процесс, в котором ключевую роль играет изменяющаяся функциональная активность митохондрий [23].

В последнее время для диагностики нарушений клеточного энергообмена используется цитохимический метод определения активности митохондриальных ферментов в лимфоцитах периферической крови (метод Р.П. Нарциссова) [15, 23]. Использование цитоморфометрического метода в оценке функциональной активности митохондрий лимфоцитов периферической крови у пациенток с различными заболеваниями показало его высокую диагностическую ценность для характеристики патологического процесса и его динамики под воздействием терапии. На основании цитохимических параметров лейкоцитов можно опосредованно оценить состояние внутренних органов, особенно органов, находящихся в «напряжении» или болезни, а также систем и организма в целом. Анализ клеточной популяции позволяет выявить изменения различных клеточных субпопуляций на фоне еще не измененной средней активности. Эти изменения клеточной структуры появляются раньше клинических признаков заболевания.

Анализ функциональной активности митохондрий на основе цитоморфоденситометрических параметров активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ), проведенный больным после ГЭ и ГЭ с односторонней аднексэктомией, показал, что 33% женщин имели отклонения в показателях ферментного статуса лейкоцитов, выражающиеся в увеличении активности митохондрий до 40% по сравнению с верхней границей нормы. Повышение активности происходило за счет пула свободно лежащих митохондрий (увеличение площади митохондрий, интегральной оптической плотности) и незначительного повышения активности митохондрий-кластеров. Таким образом, у женщин с «синдромом после искусственной менопаузы» отмечаются проявления митохондриальной дисфункции, которые могут быть как следствием клинических проявлений синдрома, так и выступать в качестве отдельного звена патогенеза.

Методом множественной пошаговой регрессии были выявлены достоверные зависимости (множественный коэффициент корреляции r 0,6-0,8) отдельных клинико-лабораторных показателей и ферментного статуса лейкоцитов. Полученные регрессионные уравнения позволяют прогнозировать уровень ФСГ, ИРИ, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП в зависимости от средней активности СДГ, α-глутаматдегидро­геназы, кислой фосфатазы (КФ).

Так, уровень ИРИ прямо коррелирует с уровнем средней активности СДГ, КФ, с клеточным разно­образием по активности СДГ и обратно коррелирует с числом активных отдельных митохондрий. Уровень ФСГ прямо коррелирует с активностью α-ГФДГ и обратно с уровнем активности СДГ и КФ. Изменения уровня ХС ЛПНП прямо пропорциональны общей активности отдельных митохондрий и обратно пропорциональны их числу (рис. 7).

Полученные корреляционные зависимости, с нашей точки зрения, могут говорить о том, что добиться нормализации клинико-лабораторных показателей ИРИ, ФСГ и ХС ЛПНП можно, изменяя активность ферментов клеток крови, снижая активность отдельных возбужденных митохондрий.

Специфика изменений в состоянии энергообмена лейкоцитов позволяет рекомендовать индивидуальную корригирующую терапию кофакторами и субстратами различных метаболических путей («метаболитную терапию») с целью не только лечения, но и профилактики развития «синдрома после искусственной менопаузы» у женщин после ГЭ. Применение метаболитной терапии усиливает энергетический потенциал клеток, способствуя стабилизации клеточных мембран, а стимуляция роста митохондрий, синтеза нуклеиновых кислот, белков и других внутриклеточных структур приводит к оптимизации клеточного обмена в целом [15, 23, 24].

В связи с важностью своевременного выявления, профилактики и лечения «синдрома после хирургической менопаузы» мы предлагаем алгоритм обследования женщин после перенесенной ГЭ с сохранением/частичным сохранением яичников (рис. 8).