Целью контролируемых протоколов стимуляции овуляции в программах ЭКО является создание условий для созревания достаточно большого количества фолликулов, называемого суперовуляцией. Эволюция подходов к обеспечению оптимальных параметров суперовуляции привела к тому, что в настоящее время для стимуляции яичников используют в основном препараты гонадотропинов [2, 4, 29]. При этом любые ФСГ-содержащие препараты с целью профилактики паразитарных пиков лютеинизирующего гормона (ЛГ) принято назначать в рамках схем с обязательной десенситизацией гонадотрофов аденогипофиза. Сегодня для подавления продукции эндогенных гонадотропинов применяют протоколы с агонистами и антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ), которые используют в разных режимах. Особенности этих режимов определяются формой назначаемого десенситизирующего препарата (дейли- или депо-форма), способом введения (подкожно или интраназально) и ожидаемой длительностью периода его действия (обеспечение десенситизирующего эффекта в течение всего времени применения гонадотропинов или только с момента достижения фолликулами определенных размеров).

Если необходимость подавления функции гонадотрофов аденогипофиза (с помощью агонистов или антагонистов ГнРГ) при контролируемой стимуляции с использованием гонадотропинов у специалистов не вызывает ни малейших сомнений, то их мнения в отношении оптимального состава ФСГ-содержащих препаратов для таких схем пока еще далеки от консенсуса. В настоящее время в протоколах с десенситизацией аденогипофиза для контролируемого фолликулогенеза с помощью гонадотропинов можно использовать [4]:

- менотропины, т.е. комбинацию ФСГ+ЛГ мочевого происхождения (человеческие менопаузальные гонадотропины - чМГ);

- монотерапию рекомбинантным ФСГ (рФСГ);

- комбинацию рФСГ с чМГ;

- комбинацию ФСГ+ЛГ рекомбинантного происхождения (рФСГ+рЛГ), предусматривающую введение смешиваемых «ex tempore» гонадотропинов или их сочетанное использование в составе готового препарата (Перговерис).

С учетом возможности выбора для контролируемой стимуляции разных по составу ФСГ-содержащих средств естественным образом возникает вопрос о том, какие же из них являются наиболее эффективными по влиянию на результаты ЭКО, оцениваемого по частоте наступления беременности (ЧНБ). При этом представляет практический интерес выделение групп пациенток, для которых оптимальным является назначение того или иного из указанных выше препаратов гонадотропинов, различающихся по своему составу и происхождению. С этой целью ниже мы представляем имеющийся в литературе соответствующий материал в виде парных сравнений, отражающих конкурентные преимущества и недостатки сопоставляемых типов гонадотропинов.

В период до начала 90-х годов ХХ века менотропины являлись не только единственными представителями гонадотропинов, используемых в клинической практике, но и основными препаратами, назначавшимися в лечебных циклах программ ЭКО [36]. Следует подчеркнуть, что кломифена цитрат, а также появившиеся позднее ингибиторы ароматазы ни в прошлом, ни в настоящем никогда не рассматривались как серьезные конкуренты препаратам гонадотропинов при подборе стимуляторов фолликулогенеза для программ ЭКО. Это объясняется тем, что непрямые индукторы овуляции из-за их относительно слабого (в сравнении с гонадотропинами) стимулирующего влияния на яичники являются более подходящими для обеспечения контролируемого монофолликулярного ответа. По этой причине вместо гонадотропинов они применяются в циклах контролируемой индукции овуляции в сочетании или без искусственной инсеминации спермой мужа или донора, направленных на достижение беременности естественным путем, но не в программах ЭКО, ставящих целью обеспечение именно мультифолликулярного ответа с созреванием в идеале от 7 до 20 ооци­тов [23].

Однако в середине 80-х годов прошлого века у менотропинов появился действительно серьезный и достойный конкурент - препараты чистого (рекомбинантного) ФСГ (Пурегон, Гонал-Ф), получаемые синтетическим путем с использованием культуры клеток китайского хомячка. Важно отметить, что примерно с этого же времени в клинической практике стали доминировать протоколы стимуляции, предусматривающие десенситизацию гонадотрофов аденогипофиза с помощью агонистов, а в последующем и антагонистов ГнРГ, что позволило успешно решить проблему паразитарных пиков ЛГ при гонадотропной стимуляции. При этом наибольшую популярность получил длинный протокол с назначением агонистов ГнРГ с 21-го дня предыдущего менструального цикла, который к настоящему времени признан своего рода «золотым стандартом» при подборе схем стимуляции в программах ЭКО при самых разных причинах бесплодия [2].

Как и следовало ожидать, после появления на рынке рФСГ возможность его применения вместо чМГ в длинном протоколе с агонистами ГнРГ сразу же породила дискуссию (не завершенную до настоящего времени) о преимуществах и недостатках монотерапии чистым ФСГ в схемах с десенситизацией гонадотрофов аденогипофиза. Интересно отметить, что первоначально было опубликовано довольно много сообщений о том, что применение рФСГ как альтернативы чМГ у сопоставимых по клиническому статусу пациенток обеспечивает улучшение результатов ЭКО [1, 36, 42].

К преимуществам рФСГ сторонники его использования традиционно относят постоянство белкового состава, чего нельзя отметить в отношении препаратов чМГ [41]. Ими подчеркивается, что менотропины могут содержать различные белковые примеси, биологическая значимость которых носит потенциально негативный характер или, как минимум, представляется неясной. Кроме того, с нежелательными белковыми примесями в менотропинах, по мнению их противников, ассоциируется и повышенный риск аллергических реакций, а с прионными белками - вероятность развития фатальных прионных болезней, относимых к трансмиссивным губчатым энцефалопатиям.

Однако в последующем концепция о безусловной пользе замены в программах ЭКО препаратов чМГ на рФСГ стала подвергаться вполне обоснованному сомнению, поскольку положение о превосходстве препаратов рФСГ над менотропинами по критерию позитивного влияния на результаты лечения было опровергнуто во многих исследованиях [9, 32, 48]. Более того, специалисты, отдающие приоритет при контролируемой стимуляции именно менотропинам, показали, что использование только рФСГ оказывает у части пациенток неблагоприятное влияние на качество получаемых ооцитов и, как следствие, эмбрионов [48]. Особенно контрастно этот эффект проявляет себя в схемах с агонистами и антагонистами ГнРГ, т.е. на фоне глубокой супрессии физиологических эффектов эндогенного ЛГ.

Кроме того, многие авторы справедливо указывают на то, что в протоколах с десенситизацией аденогипофиза при применении препаратов рФСГ из-за их недостаточно выраженного активирующего действия на фолликулогенез часто приходится существенно увеличивать суточную дозу рФСГ (со стартовых 100-150 МЕ до 450 МЕ и более) [10]. Между тем известно, что в яичниках ФСГ активно способствует синтезу прогестерона из холестерина [43]. В контролируемых циклах яичник, имеющий большое число растущих фолликулов и стимулированный большими дозами ФСГ, всегда будет продуцировать больше прогестерона, чем яичник с единственным созреваюшим фолликулом в естественном цикле. Если при этом будет отсутствовать эффект ЛГ, способствующий превращению прогестерона в андрогены, это будет создавать очевидную предпосылку к избыточному накоплению прогестерона. Ассоциируемое с усилением эффектов ФСГ возрастание уровня прогестерона, регистрируемое перед введением человеческого хорионического гормона (чХГ), рассматривается многими авторами [13, 33, 39, 47] как крайне неблагоприятный прогностический признак для результатов ЭКО. Это объясняется тем, что раннее повышение уровня прогестерона может ускорить созревание эндометрия, приводить к асинхронному развитию эмбриона и эндометрия и ассоциируется со снижением частоты имплантации.

Сторонниками менотропинов также было опровергнуто и первоначально широко бытовавшее мнение о пользе применения рФСГ вместо чМГ у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) и повышенным уровнем ЛГ. Заслуживает внимания то, что назначение чМГ пациенткам с СПКЯ не приводит к повышению концентрации ЛГ в фолликулярной фазе и даже снижает соотношение ЛГ/ФСГ [25].

Еще одним «мифом» после начала использования в клинической практике препаратов рФСГ стали сообщения о том, что при их назначении вместо чМГ может снижаться риск раннего синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) [1]. Интересно отметить, что представления о «мифической» способности препаратов рФСГ снижать риск раннего СГЯ оказались наиболее «живучими» и даже в настоящее время именно они чаще всего становятся обоснованием к выбору монотерапии рекомбинантным ФСГ. Здесь следует специально подчеркнуть, что многие специалисты полностью отрицают приписываемую препаратам рФСГ «мифическую» способность снижать риск раннего СГЯ в сравнении с препаратами менотропинов [25, 46]. Более того, в самое последнее время стали говорить о том, что именно менотропины реже провоцируют риск СГЯ, а не препараты рФСГ [46]. Согласно указанной точке зрения, входящий в состав менотропинов ЛГ во второй половине фолликулярной фазы способствует ослаблению мультифолликулярного ответа путем атрезии фолликулов средних размеров, что приводит к остановке роста «лишних» фолликулов и тем самым предупреждает СГЯ.

Что же касается утверждения сторонников использования рФСГ о превосходстве рекомбинантных препаратов над чМГ по критерию «постоянства белкового состава» и связанной с этим безопасностью, то сторонники менотропинов подчеркивают, что современное производство этих препаратов характеризуется высокой степенью очистки мочевого сырья, признанной FDA безопасной, эффективной и воспроизводимой [19]. Сообщения о вероятности обнаружения прионных белков в мочевых гонадотропинах не следует рассматривать как их безусловный недостаток, поскольку потенциально прионами могут быть загрязнены и клетки млекопитающего, используемые в производстве рекомбинантных гонадотропинов. Нет абсолютной гарантии, что прионные белки никогда не будут обнаруживаться и в рекомбинантных гонадотропинах. Кроме того, можно напомнить, что для возникновения прионного заболевания имеет значение не столько сам факт заражения прионными белками, сколько определяемая генотипом чувствительность к их эффектам [8]. Вряд ли вообще есть смысл обсуждать «прионную опасность» при использовании менотропинов, поскольку за почти 40-летний период их применения не сообщалось ни об одном подтвержденном клиническом случае прионных болезней. Важно также отметить, что конечный процесс субстратной очистки технологически одинаков как для мочевых, так и для рекомбинантных препаратов [19]. По этой причине частота аллергических реакций при применении менотропинов оказывается ничуть не выше, чем при использовании рФСГ [7].

Несмотря на то что препараты рФСГ не подтвердили своего превосходства над менотропинами как препараты выбора для программ ЭКО, многие клиницисты и в настоящее время широко практикуют монотерапию рФСГ, назначаемую в контролируемых циклах ЭКО с десенситизацией аденогипофиза у женщин с нормальным овариальным резервом [11, 16]. Эти специалисты уверены, что при нормальном овариальном резерве стимуляция яичников только чистым ФСГ после выключения продукции эндогенных гонадотропинов агонистами или антагонистами ГнРГ является вполне достаточной для достижения хороших результатов лечения. Вероятность ослабления при этом физиологических эффектов действия ЛГ на фолликулогенез оказывается, по их мнению, несущественной, поскольку эти эффекты, видимо, сохраняются даже при минимальных значениях концентрации ЛГ, регистрируемых в период индуцированного подавления гонадотрофов аденогипофиза.

Появление рЛГ укрепило позиции сторонников использования синтетических гонадотропинов в их давнем споре со специалистами, предпочитающими чистому (рекомбинантному) ФСГ применение менотропинов в протоколах с десенситизаций аденогипофиза. Теоретически сочетанное применение рФСГ с рЛГ при контролируемом фолликулогенезе на фоне подавления функции гонадотрофов аденогипофиза представляется более физиологичным, чем назначение для той же цели только рФСГ и соответственно способствует повышению эффективности ЭКО [22]. Тем не менее приходится констатировать, что на практике это кажущееся бесспорным положение подтверждается далеко не всегда.

Так, по данным относительно недавно выполненных трех независимых метаанализов [12, 34, 40], включавших 12 рандомизированных исследований, в неселективной популяции пациенток программ ЭКО применение комбинации рФСГ+рЛГ вместо монотерапии рФСГ в протоколах с десенситизацией аденогипофиза не обеспечивало достоверного улучшения результатов лечения. Следует отметить, что аналогичные данные приводились и в более ранних исследованиях, причем некоторые авторы [44] настаивали на том, что дополнительное назначение рЛГ к рФСГ даже ухудшает результаты лечения. Если исходить из этих сообщений, то можно придти к заключению о бесполезности препаратов рЛГ и соответственно комбинации рЛГ+рФСГ для клинической практики, для которой вполне достаточно наличия препаратов рФСГ, которые следует применять именно в виде монотерапии.

Другие исследователи [20], однако, не соглашаются с такой критической оценкой практической значимости препаратов рЛГ и, наоборот, высказывают мнение о том, что добавление рЛГ к рФСГ при стимуляции яичников показано всем женщинам. Данная точка зрения аргументируется тем, что ЛГ усиливает ответ яичников к ФСГ, позволяя сократить длительность стимуляции и таким образом снизить расходы при равной или даже более высокой эффективности ЭКО по показателю ЧНБ, чем при применении монотерапии рФСГ.

Согласно еще одной точке зрения, которая постепенно становится все более популярной, дополнительное назначение рЛГ к рФСГ может быть оправданным лишь в определенных клинических ситуациях [3, 35]. Главный вопрос, однако, состоит в том, чтобы четко определить, что это за ситуации, т.е. выделить категории пациенток, которые действительно нуждаются в комбинированном использовании рФСГ и рЛГ вместо монотерапии рФСГ.

К настоящему времени польза назначения комбинации рФСГ+рЛГ как альтернативы чистому ФСГ нашла убедительное подтверждение, прежде всего, при стимуляции фолликулогенеза у больных с гипофизарным гипогонадизмом [15]. Известно, что гипогонадотропный гипогонадизм является валидной моделью для изучения действия экзогенных гонадотропинов на овуляторную и стероидсекретирующую функции яичника. В более ранних исследованиях [15] установлено, что у больных с несостоятельностью гонадотрофов аденогипофиза введение только чистого ФСГ обеспечивает рост фолликулов, но часто не сопровождается созреванием в них качественных ооцитов. У большинства таких пациенток дополнительное назначение 75 МЕ рЛГ к 150 МЕ рФСГ оказывается вполне достаточным для оптимального развития фолликулов и их способности овулировать в ответ на введение чХГ, а также обеспечивает адекватный стероидогенез в яичниках и созревание эндометрия.

Целесообразность замены монотерапии чистым ФСГ на комбинацию рФСГ+рЛГ для контингента «бедно отвечающих» пациенток в исследованиях, выполнявшихся в 90-х годах прошлого века, не находила подтверждения. Однако в последующем были получены данные, свидетельствующие о пользе комбинирования рекомбинантных гонадотропинов в контролируемых циклах у женщин с ослабленным ответом. Так, по данным метаанализа 10 исследований, представленным M. Mochtar и соавт. [37] в Кохрановской базе данных, суммарно имеет место более высокая частота развивающейся беременности у «бедно отвечающих» больных при их лечении комбинацией рФСГ+рЛГ в сравнении с теми, кто получал только рФСГ в длинном протоколе с антагонистами ГнРГ (ОШ=1,85; ДИ 95% 1,1-3,11).

В настоящее время к «бедно отвечающим» пациенткам по Болонским критериям ESHRE относят лиц, у которых присутствует как минимум 2 из 3 указанных ниже признаков [24]:

- возраст 40 лет и старше или любой другой известный фактор риска для «бедного ответа» (например, выполнявшиеся в прошлом двусторонние резекции яичников или использовавшаяся гонадотоксичная терапия);

- подтвержденный «бедный ответ» в предыдущей попытке ЭКО (получение 3 ооцитов менее или при применении протоколов со стандартными дозами гонадотропинов). Заслуживает внимания, что получение менее 4 ооцитов при использовании так называемых «мягких» протоколов стимуляции по Болонским критериям ESHRE не считается «бедным ответом»;

- признаки снижения овариального резерва (базальное число антральных фолликулов менее 5-7, концентрация в крови антимюллерова гормона менее 0,5-1,1 нг/мл).

К «бедно отвечающим» пациенткам рекомендуется дополнительно относить больных с двумя эпизодами подтвержденного «бедного ответа» в предыдущих попытках ЭКО даже в отсутствие любых других предикторов ослабленной реакции яичников на гонадотропины, в частности, при отсутствии признаков снижения овариального резерва и позднего репродуктивного возраста [24].

Из Болонских критериев ESHRE следует, что выделение «бедно отвечающих» пациенток возможно как по результатам предшествующих попыток ЭКО, так и до начала стимуляции. В последнем случае к «бедно отвечающим» пациенткам исходно (т.е. до первого применения ЭКО) относят женщин старше 40 лет с измененными ультразвуковыми и гормональными показателями, свидетельствующими о редукции овариального резерва.

К этому необходимо добавить, что среди сторонников рекомбинантных гонадотропинов также весьма распространено мнение о пользе назначения комбинации рФСГ+рЛГ вместо монотерапии рФСГ всем пациенткам 35 лет и старше независимо от состояния их овариального резерва, оцениваемого по ультразвуковым и гормональным критериям [28]. Комбинацию рФСГ+рЛГ рекомендуют к назначению любой «возрастной» пациентке, независимо от того, подпадает или нет эта больная под определение «бедно отвечающая» пациентка по Болонским критериям ESHRE. В метаанализе, недавно опубликованном M. Hill и соавт. [28], на основании оценки результатов 7 исследований, охватывавших в общей сложности 920 циклов ВРТ, выполненных у женщин 35 лет и старше, отмечена более высокая частота клинически подтвержденной беременности среди пациенток, получавших в протоколах с десенситизацией аденогипофиза комбинацию рФСГ+рЛГ вместо монотерапии рФСГ (ОШ=1,37; ДИ 95% 1,03-1,83).

Более того, некоторые специалисты считают оправданным добавление рЛГ к рФСГ в проколах с десенситизацией аденогипофиза не только для больных старше 35 лет, но и для более молодых пациенток, т.е. для женщин любого возраста [23].

С другой стороны, в литературе [26, 38] можно встретить сообщения и о том, что стимуляция комбинированными гонадотропинами вместо монотерапии рФСГ целесообразна именно у больных до 35 лет или моложе 40 лет, а не у пациенток старшего возраста.

Очевидно, что описанные выше противоречия при сравнительной оценке эффективности чистого ФСГ и комбинации рФСГ+рЛГ у пациенток различного возраста пока не позволяют однозначно ответить на вопрос о том, в каких именно возрастных группах добавление рЛГ к рФСГ в протоколах с десенситизацией аденогипофиза является действительно полезным.

Нет единодушия среди сторонников рекомбинантных гонадотропинов и в отношении необходимости учета уровня эндогенного ЛГ при решении вопроса о целесообразности использования комбинации рФСГ+рЛГ или монотерапии рФСГ в протоколах с подавлением функции гонадотрофов аденогипофиза.

Так, отдельные авторы [45] утверждают, что добавление экзогенного ЛГ к рФСГ в протоколах с агонистами и антагонистами ГнРГ оправдано лишь для пациенток с базальным уровнем ЛГ менее 1 МЕ/л. В длинном протоколе с агонистами ГнРГ и рФСГ рекомендуется дополнительно назначать препараты рЛГ при уровне эндогенного ЛГ в день начала стимуляции менее 0,5 МЕ/л [31]. В протоколах с антагонистами ГнРГ и рФСГ дополнительное применение рЛГ рекомендуется при уровне ЛГ менее 0,5 МЕ/л в момент начала использования антагонистов ГнРГ [30].

Другие исследователи [16, 21] не считают, что низкий уровень эндогенного ЛГ является показанием к назначению препаратов рЛГ, поскольку глубокая супрессия продукции ЛГ не отражается на показателях ЧНБ и частоты рождений при использовании рФСГ в схемах как с агонистами ГнРГ, так и с антагонистами ГнРГ [21]. Эти сообщения приводят к заключению о том, что оценка как базального уровня ЛГ, так и его динамики в процессе стимуляции рФСГ не имеет никакого практического значения, поскольку получаемая при этом информация не позволяет прогнозировать эффективность применения как комбинации рФСГ+рЛГ, так и монотерапии чистым ФСГ. Кроме того, следует учитывать, что эндогенный ЛГ высвобождается в пульсирующем режиме и поэтому его однократное определение вообще не позволяет судить об истинной концентрации данного гормона и активности его биологического действия [17].

Момент начала назначения экзогенного ЛГ в тех случаях, когда его применение все же считают целесообразным, предопределяется типом используемого протокола [4]. Так, в схемах с антагонистами ГнРГ и рФСГ рекомендуют дополнять лечение рЛГ с момента начала регулярных введений дейли-формы антагонистами ГнРГ. В длинном протоколе с агонистами ГнРГ и рФСГ препарат рЛГ с аналогичной целью рекомендуют назначать либо c момента начала применения рФСГ, либо с 6-8-го дня стимуляции.

В протоколах с десенситизацией аденогипофиза на 6-8-й день продолжающегося введения рФСГ возможно дополнять лечение ЛГ-содержащими средствами, в качестве которых могут быть использованы не препараты рЛГ, а менотропины, т.е. чМГ.

По сообщению K. Buhler и соавт. [14], по критерию терапевтической эффективности, оцениваемой по ЧНБПЭ, ЧНБСЦ и частоты имплантации переносимых эмбрионов, сочетанное использование рФСГ + чМГ (с 6-8-го дня стимуляции) в сравнении с ЧМГ (с 1-го дня стимуляции) ничуть не улучшало результатов лечения ни у пациенток старше 35 лет, ни у более молодых больных.

Несколько иные данные приводятся в сообщении Т.А. Назаренко и соавт. [6]. Согласно наблюдению этих специалистов, у больных со сниженными показателями овариального резерва дополнительное введение чМГ на 6-7-й день ФСГ-стимулированного цикла улучшало результаты лечения в сравнении с сопоставимыми по клиническому статусу пациентками, получавшими для стимуляции овуляции только менотропины или монотерапию чистым ФСГ. У больных с нормальным и повышенным овариальным резервом показатели эффективности ЭКО при применении комбинации рФСГ + чМГ (с 6-7-го дня стимуляции) и только чМГ (с 1-го дня стимуляции) достоверно не различались и при этом несколько уступали результатам, отмечавшимся при использовании у таких же больных монотерапии рФСГ.

С учетом противоречий в оценке влияния на результаты ЭКО протокола с менотропинами, применяемыми в комбинации со стартовым 6-8-дневным использованием рФСГ, представляется преждевременным рассматривать эту схему как более предпочтительную в сравнении с традиционным назначением только чМГ в протоколах с десенситизацией аденогипофиза.

Принимая во внимание сходство гормонального состава комбинации рФСГ+рЛГ и менотропинов, можно изначально предполагать, что и те и другие ЛГ-содержащие препараты показаны к назначению в тех клинических ситуациях, когда применение чистого ФСГ представляется явно нецелесообразным. Такими ситуациями, как уже указывалось выше, являются:

а) наличие у пациентки гипогонадотропного гипогонадизма [15];

б) отнесение пациентки к категории «бедно отвечающих» лиц по Болонским критериям ESHRE [24];

в) факт пребывания пациентки в позднем репродуктивном возрасте (≥35 лет), причем не обязательно сочетающийся с другими предикторами «бедного ответа», регистрируемыми при гормональной и/или ультразвуковой оценке овариального резерва [28].

Приходится, однако, констатировать, что исследований по сравнению клинической эффективности менотропинов и комбинации рФСГ+рЛГ, используемых в перечисленных выше клинических ситуациях, пока немного, и они все еще не позволяют сделать вывод о предпочтительности назначения комбинации мочевых или рекомбинантных гонадотропинов.

Так, по сообщению D. Carone и соавт. [18], при лечении ановуляторного бесплодия у больных с гипогонадотропным гипогонадизмом между группами женщин, получавших чМГ или рФСГ+рЛГ в фиксированном отношении 2:1, не было зарегистрировано различий в результатах по показателям, характеризующим: 1) количественные параметры индуцируемого фолликулогенеза; 2) динамику сывороточной концентрации эстрадиола; 3) частоту наступления беременности в первой попытке ЭКО. Тем не менее при последовательном использовании трех попыток ЭКО кумулятивная ЧНБ в группе с использованием комбинации рФСГ+рЛГ оказалась значимо выше, чем среди больных, использовавших лечение менотропинами (91,7% против 41,7%). Причина большей эффективности комбинации рЛГ+рФСГ в сравнении с чМГ, по мнению авторов данной публикации, вероятно, состоит в том, что ЛГ-активность в чМГ частично связана с содержащимся в нем ХГ. Последний связывается с ЛГ-рецепторами, но за счет своего длительного периода полувыведения способен десенситизировать их, т.е. снизить чувствительность ЛГ-рецепторов, что сопровождается ослаблением физиологических эффектов ЛГ и ухудшением результатов ЭКО.

С другой стороны, по сообщению B. Ghoshdastidar и соавт. [27], назначение чМГ «бедно отвечающим» пациенткам с 6-го дня контролируемого цикла (на 4-й день стимуляции чистым ФСГ в протоколе с агонистами ГнРГ), обеспечивало частоту развивающейся беременности на уровне 43,75%, тогда как применение в аналогичной ситуации рЛГ сопровождалось возникновением беременности лишь у 29,41%. Исходя из этих результатов, можно предположить, что содержащаяся в чМГ примесь ХГ является не недостатком менотропинов (как это полагает D. Carone и ряд других исследователей), а скорее их достоинством в сравнении с препаратами рекомбинантных гонадотропинов.

Неоднозначные результаты представляют K. Buhler и соавт. [14], которые сравнивали эффективность комбинации рФСГ+рЛГ в фиксированном соотношении 2:1 и чМГ на достаточно большой неселективной выборке пациенток (4719 человек). По результатам своих наблюдений авторы делают заключение, что назначение в стандартном длинном протоколе с агонистами ГнРГ комбинации рЛГ+рФСГ вместо чМГ повышает эффективность ЭКО по показателям ЧНБСЦ, ЧНБПЭ, частоты имплантации и уменьшает курсовую дозу ФСГ. Однако анализ приводимых в этой статье данных приводит к выводу, что указанная авторами закономерность в действительности распространяется только на лиц в возрасте 35 лет и моложе, т.е. назначать комбинацию рЛГ+рФСГ вместо чМГ для повышения эффективности ЭКО, если и целесообразно, то лишь женщинам моложе 35 лет. Что касается больных старше 35 лет, то у них отмечается резкое снижение показателей эффективности ЭКО на фоне применения как рФСГ+рЛГ, так и чМГ, причем показатели ЧНБПЭ, ЧНБСЦ и частота имплантации в процентном выражении при применении сравнивавшихся типов гонадотропинов достоверно не различались. Эти данные весьма наглядно демонстрируют, что возрастной фактор оказывает крайне негативное влияние на результаты ЭКО, а применение ЛГ-содержащих гонадотропинов как мочевого, так и рекомбинатного происхождения часто неспособно противодействовать этому феномену. Из этого следует, что во многих случаях ухудшение результатов ЭКО у «возрастных» пациенток не ассоциируется именно с ЛГ-дефицитным состоянием. Поэтому не имеет значения, какой именно тип ЛГ-содержащих препаратов (мочевых или рекомбинантных) назначается таким больным, поскольку ожидаемые результаты лечения в том и другом случае будут гораздо хуже, чем у более молодых пациенток.

Заслуживает внимания то, что после появления на рынке Перговериса, представляющего собой готовую комбинацию рФСГ+рЛГ в соотношении 2:1, по критерию удобства для пациенток комбинированные рекомбинантные гонадотропины наконец-то перестали уступать менотропинам, поскольку отпала необходимость в смешивании рФСГ с рЛГ с соблюдением их необходимой пропорции для введения в одной инъекции. К преимуществам Перговериса (в сравнении с препаратами чМГ) сторонники применения комбинации рФСГ и рЛГ относят [7]:

1) исключительную очищенность от разного рода белковых загрязнений;

2) отсутствие примеси ХГ;

3) точность в препарате дозировок ФСГ и ЛГ и их соотношения 2:1, которое считается более физиологическим, чем соотношение ФСГ/ЛГ=1:1 в чМГ.

Однако специалисты, отдающие предпочтение менотропинам, весьма скептически относятся к «практической значимости» перечисленных аргументов и в ответ на них приводят следующие контр­аргументы:

1) технологии очистки сырья от разного рода загрязнений при современном производстве менотропинов ничуть не уступают производству рекомбинантных препаратов [19];

2) наличие примеси ХГ в менотропинах еще не получило должного осмысления, т.е. пока представляется неясным, является ли присутствие небольших количеств ХГ в препаратах чМГ их недостатком или, наоборот, достоинством в сравнении с препаратами комбинированных рекомбинантных гонадотропинов [4];

3) исключительная точность дозировок ФСГ, ЛГ и их соотношения в Перговерисе в сравнении с менотропинами может и не давать сколько-нибудь заметного преимущества при управляемом фолликулогенезе. Это объясняется тем, что индивидуальная чувствительность к гонадотропинам колеблется в широких пределах и связана с большим числом трудно учитываемых факторов (например, во многом зависит от состояния рецепторов к ФСГ и ЛГ, активности андрогенсекретирующей функции яичников, степени сохранности фолликулярного аппарата [5]). По этой причине одна и та же «выверенная» доза рекомбинантных гонадотропинов в составе Перговериса у разных пациенток может оказывать на фолликулогенез различное по выраженности действие, варьирующее в отдельных случаях от бедного ответа до гиперергической реакции в виде раннего СГЯ.

Как можно видеть из представленного обзора литературы, пока не создается впечатления о безусловном терапевтическом преимуществе комбинированных рекомбинантных гонадотропинов над менотропинами. Очевидно, что для окончательного суждения по вопросу о предпочтительности выбора для программ ЭКО рекомбинантных или мочевых гонадотропинов целесообразно продолжать сбор фактического материала, обеспечивающего объективную сравнительную оценку их терапевтических эффектов в группах больных, нуждающихся в лечении именно комбинированными (ФСГ- и ЛГ-содер­жащими) гонадотропинами, в частности у женщин, относимых к категории «бедно отвечающих» пациенток по Болонским критериям ESHRE.