По современным представлениям, главным фактором, определяющим перинатальную смертность, развитие акушерских и гинекологических осложнений, а также прогрессирование сосудистых осложнений сахарного диабета (СД) у матери, является степень компенсации углеводного обмена за 3-6 мес до предполагаемой беременности и в первые ее недели. Надежная контрацепция для женщин с СД 1 типа является единственным реальным путем снижения риска как для самой матери, так и для ее будущего потомства, а также позволяет избежать абортов, более половины которых сопровождается развитием различных осложнений и ведет к декомпенсации основного заболевания.

Применение комбинированных гормональных контрацептивов характеризуется повышенным риском венозных тромбоэмболических осложнений и артериальных тромботических осложнений у женщин без СД, включая острый инфаркт миокарда и ишемический инсульт. У женщин с нарушениями углеводного обмена данная ситуация усугубляется еще больше. Существуют опасения, что три новых комбинированных гормональных контрацептива (оральный контрацептив, содержащий дроспиренон, трансдермальный пластырь, содержащий норэлгестромин, и влагалищное кольцо, содержащее этоногестрел) могут характеризоваться даже более высоким риском тромбоза по сравнению со старыми низкодозированными комбинированными гормональными контрацептивами с изученной безопасностью [6].

Цель исследования - оценить влияние и эффективность современных контрацептивных средств с пероральным и парентеральным путем введения, с различными дозами эстрогенового и прогестагенового компонентов, в различных режимах на систему гемокоагуляции/фибринолиза, а также оценить риск венозного тромбоза у женщин с СД 1 типа в репродуктивном периоде в течение 3-летнего наблюдения.

Критерии исключения:

- СД 1 и 2 типов в состоянии декомпенсации, кетоацидоз;

- наличие в анамнезе инфаркта миокарда и/или острой тромбоэмболии в течение года до начала исследования;

- повышенный уровень креатинина и мочевины в крови;

- узловая форма кистозно-фиброзной мастопатии;

- наличие на момент исследования каких-либо онкологических заболеваний;

- отсутствие навыков самоконтроля СД;

- 3-4-й класс приемлемости использования комбинированных оральных контрацептивов (ВОЗ, 4-е издание, 2009).

Общее клиническое обследование включало: сбор анамнестических данных, общий и гинекологический осмотры. Все женщины до приема пероральных контрацептивных средств, а затем на фоне их применения с интервалом в 3, 12, 24 и 36 мес и в конце исследования проходили офтальмологическое исследование. Изменения на глазном дне оценивали в соответствии с классификацией стадий диабетической ретинопатии M. Porta и E. Kohner (1991). Сравнительный анализ на фоне применения контрацептивных средств проводился исходно, через 6, 12, 24, 36 мес от начала контрацепции.

Все лабораторные исследования выполнялись в период 2009-2012 гг. в лабораториях биохимии и гормонального анализа ФГБУ ЭНЦ (рук. отд. - проф. А.В. Ильин) Минздрава России. Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c%) определялся с помощью жидкостной хроматографии под давлением (нормальный уровень 4,5-6,2%). Содержание общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов низкой и высокой плотности (ХС ЛПНП, ХС ЛПВП соответственно) в сыворотке крови определяли иммуноферментными методами на аппарате Hitachi 912, биохимическим анализатором Olimpus. Гиперлипидемию выявляли с помощью критериев Американской ассоциации сердца (1994) и критериев, содержащихся в рекомендациях ВОЗ (1995, 1998). Тип гиперлипидемии определялся с использованием классификации, предложенной D. Fredrickson и соавт. (1967) и одобренной ВОЗ (J. Beaumont и соавт., 1970). Риск прогрессирования сосудистых осложнений СД в зависимости от уровня липидов крови выявлялся с помощью критериев European Diabetes Policy Group (1998). О состоянии системы гемостаза судили на основании следующих показателей: протромбиновое время, тромбиновое время, фибриноген, каолиновое время, антитромбин III. Изучение параметров системы гемостаза проводилось на анализаторе STA Compact и коагулометре ACL 7000.

Исследование внутрисосудистой активации тромбоцитов осуществлялось с использованием метода А.С. Шитиковой и соавт. (1996). Оценивалось общее количество активированных форм тромбоцитов (дискоэхиноциты, сфероциты и сфероэхиноциты), число малых (до 3 тромбоцитов), средних и больших (4 тромбоцита и более) агрегатов. Подсчет производился при помощи камеры Горяева.

С целью контрацепции и сравнительного анализа у 200 женщин репродуктивного возраста с СД 1 типа методом случайной выборки использовались следующие препараты:

- микродозированный оральный контрацептив Логест («Байер-Шеринг»), содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена, по схеме 21/7 - 1-я группа (n=25);

- препарат Ярина («Байер-Шеринг») КОК, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 3000 мкг дроспиренона, по схеме 21/7 - 2-я группа (n=22);

- НоваРинг MSD по схеме 21/7 (стандартный режим) - 3-я группа (n=30);

- НоваРинг по схеме 42/7 (2 кольца подряд) - 4-я группа (n=27);

- НоваРинг по схеме 84/7 (4 кольца подряд) - 5-я группа (n=25);

- НоваРинг по схеме 357/7 (17 колец подряд) - 6-я группа (n=27);

- Т-образная медьсодержащая ВМС - 7-я группа (n=27);

- ЛНГ-ВМС - 8-я группа (n=21).

Контрольные группы составили 22 женщины с СД 1 типа и 28 здоровых женщин (без контрацепции).

Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программ Statistica for Windows 5.5 («StatSoft Inc.», 1999). Количественные показатели представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Качественные показатели представлены в виде абсолютного числа наблюдений и доли в процентах от количества обследованных в соответствующей группе или от общего числа обследованных.

Сравнение количественных показателей в разных группах осуществлялось при помощи критерия Краскала-Уоллиса (для 3 групп и более) или критерия Манна-Уитни (для 2 групп).

Изменения количественных показателей в разные сроки лечения оценивались при помощи критерия Фридмана (для 3 временных точек и более). В случае выявления достоверных различий множественное сравнение проводилось с использованием критерия Ньюмена-Кейлса.

Для оценки взаимосвязи количественных показателей применялся метод ранговой корреляции Спирмена.

Результаты сравнительного анализа показателей плазменного звена системы гемостаза у женщин репродуктивного возраста с СД 1 типа на фоне гормональной и внутриматочной контрацепции представлены в табл. 1.

Как видно из табл. 1, статистически значимых изменений протромбинового времени на фоне гормональной и внутриматочной контрацепции у женщин репродуктивного периода не отмечалось. Во всех изученных группах протромбиновое время находилось в пределах физиологической нормы. Однако на фоне использования препарата Ярина, содержащего в своем составе в качестве прогестагенового компонента дроспиренон, отмечалось повышение протромбинового времени, носящее статистически значимый характер (р=0,023, критерий Фридмана), через 3 и 36 мес контрацепции, что согласуется с данными зарубежных исследований [6].

Как видно из табл. 2, содержание фибриногена у женщин во всех изученных группах находилось в пределах физиологической нормы.

Как видно из табл. 3, статистически значимых изменений тромбинового времени на фоне гормональной и внутриматочной контрацепции у женщин репродуктивного периода не отмечалось.

Анализ каолинового времени на фоне применения различных методов гормональной и внутриматочной контрацепции у женщин репродуктивного периода статистически значимо не изменялось. Во всех изученных группах каолиновое время находилось в пределах физиологической нормы (табл. 4).

Как видно из табл. 4, при применении контрацептивных средств выявлено увеличение активности антитромбина III, составившее от 28,8 до 35,1% (в среднем 31,7%), при сравнении с показателями контрольной группы здоровых женщин. В дальнейшем на фоне применения различных режимов гормональной и внутриматочной контрацепции активность антитромбина III во всех изученных группах больных СД достоверно не изменялась. У больных СД 1 типа, вошедших в контрольную группу, на момент включения в исследование также отмечалось повышение активности антитромбина III на 34,7% по сравнению с контрольной группой здоровых женщин. В течение всего периода наблюдения существенной динамики активности антитромбина III отмечено не было. У здоровых женщин в течение всего периода наблюдения активность антитромбина III находилась в пределах физиологической нормы (71-115%).

Таким образом, сравнительный анализ показателей системы гемостаза у всех обследованных женщин выявил нарушения ее функционального состояния в сторону повышения показателей внутрисосудистого свертывания. У 354 (91,7%) женщин с СД 1 типа было выявлено увеличение активности антитромбина III, составившее в среднем 37,3%, при сравнении с показателями нормативных значений.

Изучение тромбоцитарного звена системы гемостаза у женщин с СД 1 типа и уровнем HbA1c >7,5% показало достоверно значимое повышение функциональной активности кровяных пластинок (р<0,05). Также была обнаружена связь гипергликемии и гиперлипидемии с активностью тромбоцитов. Суммарное число активных форм тромбоцитов положительно коррелировало с уровнем HbA1c% (r=0,54) и содержанием ОХ (r=0,52; р<0,05), а также содержанием ХС ЛПНП (r=0,47; р<0,05).

В результате корреляционного анализа была выявлена положительная взаимосвязь длительности основного заболевания и общего количества активных форм тромбоцитов: сумма активных форм тромбоцитов (r=0,37; р<0,05); число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты (r=0,16; р>0,05); количество малых агрегатов (r=0,11; р>0,10); количество средних агрегатов (r=0,07; р>0,10).

Показатели внутрисосудистой активации тромбоцитов у женщин репродуктивного возраста с СД 1 типа представлены в табл. 5.

Как видно из табл. 5, количество активированных форм тромбоцитов (дискоэхиноциты, сфероциты, сфероэхиноциты) до начала терапии во всех группах было сопоставимым и находилось в пределах нормальных значений (7,9-17,7% от общего числа тромбоцитов).

Прием препарата Ярина, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 3000 мкг дроспиренона, не сопровождался статистически значимым повышением внутрисосудистой активации тромбоцитов (р=0,023, критерий Фридмана).

На фоне приема препарата, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена, повышение суммы активных форм тромбоцитов через 6 мес составило 6,1% (5,7%). В дальнейшем отмечалось статистически достоверное увеличение количества активированных тромбоцитов (р=0,042, критерий Фридмана) на 7,3% (6,8%) через 12 мес и на 7,9% (7,3%) через 24 мес, достигающее статистически достоверного уровня через 36 мес лечения на 10,4% (9,4%) (р<0,05; критерий Ньюмена-Кейлса).

Применение влагалищного кольца НоваРинг (15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела) в различных режимах сопровождалось повышением данного показателя в среднем на 5,4% (5,2%) через 6 мес контрацепции. В дальнейшем количество активированных форм тромбоцитов достоверно не изменялось (р=0,13, критерий Фридмана).

Использование внутриматочных контрацептивных средств не оказывало существенного влияния на внутрисосудистую активацию тромбоцитов. В контрольных группах больных СД 1 типа и здоровых женщин репродуктивного возраста число активных форм тромбоцитов также не изменялось.

Доля тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, до начала контрацепции во всех группах была сопоставима и находилась в пределах нормальных значений (6,1-7,4% от общего числа тромбоцитов).

Прием 30 мкг этинилэстрадиола и 3000 мкг дроспиренона сопровождался клинически незначительным, но статистически достоверным увеличением доли тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты (р=0,48, критерий Фридмана), в виде увеличения рассматриваемого показателя на 11,1% через 3 мес контрацепции (р<0,05, критерий Ньюмена-Кейлса); на 17,5% (14,9%) через 24 мес и на 20,6% (17,1%) через 36 мес контрацепции (р<0,05, критерий Ньюмена-Кейлса) по сравнению с исходным уровнем.

При контрацепции препаратом, содержащим 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена, отмечалось близкое к статистически значимому уровню (р=0,09, критерий Фридмана) повышение числа тромбоцитов в составе агрегатов на 10,3% (9,3%) через 24 мес лечения (р<0,1; критерий Ньюмена-Кейлса), однако к моменту завершения исследования рассматриваемый показатель несколько уменьшался и превосходил исходный уровень лишь на 8,8% (8,1%).

Применение влагалищного кольца НоваРинг (15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела)в различных режимах, равно как использование внутриматочных контрацептивных средств, не оказывало существенного влияния на количество тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты. В контрольных группах рассматриваемый показатель также достоверно не изменялся. Количество малых тромбоцитарных агрегатов до начала контрацепции во всех группах было сопоставимым и находилось в пределах физиологической нормы (1,8-3,9%).

Прием 30 мкг этинилэстрадиола и 3000 мкг дроспиренона не сопровождался статистически достоверным увеличением числа малых тромбоцитарных агрегатов (р=0,08, критерий Фридмана). В контрольных группах количество малых тромбоцитарных агрегатов также достоверно не изменялось. Количество средних и больших тромбоцитарных агрегатов до начала контрацепции во всех группах было сопоставимым и находилось в пределах физиологической нормы (0,07-0,11%). На фоне применения различных методов гормональной и внутриматочной контрацепции статистически значимые изменения рассматриваемого показателя не зарегистрированы. В контрольных группах количество средних и больших тромбоцитарных агрегатов также достоверно не изменялось.

Результаты линейного регрессионного анализа зависимости концентрации фибриногена от различных факторов у женщин в репродуктивном возрасте с СД 1 типа представлены в табл. 6.

Установлено, что на содержание фибриногена в крови женщин репродуктивного возраста в конце исследования достоверное воздействие оказывают длительность заболевания, исходный уровень гликированного гемоглобина, исходный уровень ОХС и доза эстрогенового компонента в составе контрацептивного средства. Кроме того, близким к статистически достоверному является влияние исходного уровня фибриногена.

После включения в множественную регрессионную модель всех факторов, продемонстрировавших значимые соотношения с уровнем фибриногена, воздействие длительности заболевания и гликированного гемоглобина на содержание фибриногена в конце исследования остается статистически достоверным. Зависимость концентрации фибриногена от содержания холестерина и дозы эстрогенового компонента в множественном регрессионном анализе утрачивает статистическую значимость (табл. 7).

Таким образом, сопоставление степени влияния показателей липидного и углеводного обмена на уровень фибриногена показало, что на уровень фибриногена у женщин репродуктивного возраста влияют в основном длительность и степень компенсации основного заболевания. Выявленная зависимость внутрисосудистой активации тромбоцитов у женщин с СД 1 типа от дозы эстрогенового компонента утрачивает значимость при множественном регрессионном анализе (т.е. воздействие эстрогенов не является самостоятельным, а зависит от течения СД). Соответственно, использование гормональных контрацептивных препаратов при СД 1 типа может являться фактором риска развития венозного тромбоза у женщин с неудовлетворительной компенсацией СД.

После включения в множественную регрессионную модель всех факторов, продемонстрировавших значимые соотношения с уровнем фибриногена, воздействие исходного уровня ОХС и триглицеридов на содержание фибриногена в конце исследования остается статистически достоверным. Зависимость содержания фибриногена в конце исследования от исходного уровня гликированного гемоглобина и фибриногена, а также от дозы эстрогенового компонента в множественном регрессионном анализе утрачивает статистическую значимость (табл. 8).

Таким образом, сопоставление степени влияния показателей липидного и углеводного обмена на уровень фибриногена показало, что последний зависит преимущественно от исходного уровня ОХС и триглицеридов. Выявленная зависимость содержания фибриногена от дозы эстрогенового компонента у женщин позднего репродуктивного периода теряет статистическую значимость в множественном регрессионном анализе (т.е. неблагоприятное воздействие эстрогенов не является самостоятельным, а модулируется другими факторами). Соответственно, использование гормональных контрацептивных препаратов женщинами с СД 1 типа может являться фактором риска развития венозного тромбоза у женщин с наличием гиперлипидемии.

Результаты линейного регрессионного анализа зависимости суммы активных форм тромбоцитов от различных факторов у женщин репродуктивного возраста с СД 1 типа представлены в табл. 9.

Установлено, что на число активных форм тромбоцитов в конце исследования достоверное воздействие оказывают исходный уровень гликированного гемоглобина, исходный уровень ОХС, исходная активность тромбоцитов и доза эстрогенового компонента в составе контрацептивного средства.

После включения в множественную регрессионную модель всех факторов, продемонстрировавших значимые соотношения с активацией тромбоцитов, воздействие исходного числа активных тромбоцитов и исходного уровня ОХС на активацию тромбоцитов в конце исследования остается статистически достоверным. Зависимость суммы активных форм тромбоцитов от исходного уровня гликированного гемоглобина и дозы эстрогенового компонента в множественном регрессионном анализе утрачивает статистическую значимость.

Сопоставление степени влияния показателей липидного и углеводного обмена на внутрисосудистую активацию тромбоцитов показало, что в увеличении суммы активных форм тромбоцитов повышение уровня ОХС имело большее значение, чем уровня HbA1c%. Выявленная зависимость внутрисосудистой активации тромбоцитов у женщин с СД 1 типа от дозы эстрогенового компонента утрачивает значимость в многофакторном анализе (т.е. воздействие эстрогенов не является самостоятельным, а зависит от других факторов). Соответственно, использование гормональных контрацептивных препаратов женщинами с СД 1 типа может являться фактором риска развития венозного тромбоза у женщин с неудовлетворительной компенсацией СД и/или с наличием гиперлипидемии и/или с наличием нарушений гемостаза до назначения контрацептивного средства.

После включения в множественную регрессионную модель всех факторов, продемонстрировавших значимые соотношения с активацией тромбоцитов, воздействие исходного числа активных тромбоцитов, а также исходного уровня ОХС и триглицеридов на активацию тромбоцитов в конце исследования остается статистически достоверным. Зависимость суммы активных форм тромбоцитов от исходного уровня гликированного гемоглобина и дозы эстрогенового компонента в множественном регрессионном анализе утрачивает статистическую значимость (табл. 10).

Таким образом, сопоставление степени влияния показателей липидного и углеводного обмена на внутрисосудистую активацию тромбоцитов показало, что в увеличении суммы активных форм тромбоцитов повышение уровня ОХС имело большее значение, чем повышение уровня HbA1c%. Выявленная зависимость внутрисосудистой активации тромбоцитов у женщин с СД 1 типа от дозы эстрогенового компонента теряет статистическую значимость при множественном регрессионном анализе (т.е. неблагоприятное воздействие эстрогенов не является самостоятельным, а зависит от других факторов). Соответственно, использование гормональных контрацептивных препаратов женщинами с СД 1 типа может являться фактором риска развития венозного тромбоза у женщин с наличием гиперлипидемии и/или с наличием нарушений гемостаза до назначения контрацептивного средства и в первые 3 мес использования.

Влияние КОК на свертываемость крови определяется главным образом эстрогенным компонентом и зависит в первую очередь от его дозы. Теоретически более безопасными являются микродозированные комбинированные оральные контрацептивы, содержащие 20 мкг этинилэстрадиола в сутки. Однако даже низкодозированные пероральные контрацептивы увеличивают тромбогенный потенциал крови [1, 2, 4]. Роль гестагенов в настоящее время обсуждается. Исследования последних лет говорят о более высоком риске венозных тромбозов при приеме КОК, содержащих прогестины 3-й генерации (дроспиренон, дезогестрел и гестоден), в сравнении с КОК, содержащими прогестины 2-й генерации (левоноргестрел, норгестрел) [6]. В то время как положительные эффекты действия прогестинов 3-й генерации на уровень ХС ЛПВП теоретически могут снижать риск артериального тромбоза, риск венозного тромбоза при приеме этих препаратов может возрастать в 6-9 раз (в сравнении с женщинами, не принимающими КОК). Дело в том, что КОК, содержащие прогестины 3-й генерации, индуцируют резистентность к активированному протеину С, сходную с таковой у женщин с мутацией фактора Лейдена [3, 5]. Так, по данным исследования, проведенного в 2012 г. впервые начатое применение КОК, содержащих дроспиренон, у женщин без нарушений углеводного обмена сопровождалось увеличением (на 77%) риска потребовавших госпитализации венозных тромбоэмболических осложнений по отношению к применению четырех препаратов сравнения, в качестве которых использовались КОК, содержащие эстроген в низких дозах. Несмотря на небольшое значение абсолютной частоты венозных тромбоэмболических осложнений, результаты все большего количества исследований свидетельствуют о повышенном риске венозных тромбоэмболических осложнений при применении дроспиренона, поэтому при применении КОК, содержащих дроспиренон, необходимо соблюдать осторожность [6]. Однако у женщин с нарушениями углеводного обмена данная зависимость выявляется в первые 3 мес приема КОК, содержащего дроспиренон, и затем носит статистически и клинически незначимый характер, что согласуется с данными зарубежных исследований [6].

КОК увеличивают активность прокоагулянтов, активность антикоагулянтов при этом не изменяется или даже снижается. На фибринолитический потенциал системы гемостаза КОК оказывают неоднозначное действие. Эти изменения в большинстве случаев не имеют клинического значения для здоровых женщин. При наличии факторов риска тромбозов влияние КОК на гемостаз может быть существенным. В частности, КОК могут провоцировать клиническую манифестацию скрытых генетических форм тромбофилии.

Сравнительный анализ показателей системы гемостаза у всех обследованных женщин до применения контрацептивных средств выявил нарушения ее функционального состояния в сторону повышения показателей внутрисосудистого свертывания. У 91,7% женщин с СД 1 типа было выявлено увеличение активности антитромбина III, а суммарное число активных форм тромбоцитов положительно коррелировало с уровнем HbA1c%.

При этом прием КОК у женщин с различной степенью компенсации основного заболевания сопровождался повышением внутрисосудистой активации тромбоцитов и не приводил к достоверно значимым изменениям в показателях гемостатического гомеостаза.

Таким образом, использование гормональных контрацептивных препаратов женщинами с СД 1 типа может являться фактором риска развития венозного тромбоза, но лишь в группе женщин с неудовлетворительной компенсацией СД и/или с наличием гиперлипидемии и/или наличием нарушений гемостаза до назначения контрацептивного средства. При этом у женщин с СД содержание в крови липидов (ОХС, ХС ЛПНП) и внутрисосудистая активация тромбоцитов в большей степени коррелировали с уровнем НbА1c% в крови, нежели с составом половых стероидов, входящих в состав гормонального контрацептива.

Учитывая все вышеперечисленное, перед назначением гормональной контрацепции женщинам с СД с целью профилактики венозных тромбозов необходимо проводить комплексное клинико-лабораторное обследование, включающее обязательный гемостазиологический скрининг (активность тромбоцитов, антитромбин III и др.). В случае выраженных изменений гемостазиологических параметров крови необходимо достичь их нормализации с последующим мониторированием на этапе подбора КОК не реже 1 раза в 3 мес. С целью контрацепции данным группам женщин предпочтительно использование парентеральных режимов контрацепции - НоваРинг.