Рак молочной железы (РМЖ) является достаточно распространенным онкологическим заболеванием у женщин в Европе и Северной Америке. Ежегодно заболевание выявляется более чем у 800 тыс. женщин, из них в России — приблизительно у 38 тыс. женщин [1]. В США в 2009 г. РМЖ был диагностирован у 211 731 женщины, из них у 40 676 заболевание закончилось смертельным исходом [2]. За последние 10 лет смертность от РМЖ стабильно снижается, по-видимому, благодаря внедрению во многих странах мира скрининговых программ и выявлению заболевания на ранней стадии. Тем не менее РМЖ остается второй по частоте причиной онкологической смертности у женщин после меланомы кожи, что объясняет пристальное внимание к этому вопросу отечественных и зарубежных ученых, в том числе в контексте потенциального влияния заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на его риск [1, 3—5].

Установлены множественные факторы риска РМЖ (возраст, избыточная масса тела/ожирение в постменопаузе, высокое потребление насыщенных жиров, злоупотребление алкоголем, курение и др.), тем не менее в общественном сознании прочно закрепилась мысль, что ключевым стимулом возникновения, роста и прогрессирования заболевания являются эстрогены. Многие эпидемиологические исследования косвенно указывают на роль гормонов яичников в развитии РМЖ, который чаще развивается у не беременевших, не рожавших или поздно рожавших (после 30 лет) женщин, а также в случае раннего менархе (до 12 лет) и поздней менопаузы (после 55 лет). Эти факты говорят об определенном значении продолжительности воздействия эндогенных половых гормонов в течение всей жизни женщины [6], однако в последние годы роль кумулятивного влияния эстрогенов оспаривается.

Вопрос о влиянии экзогенных половых гормонов на риск развития РМЖ остается одним из самых сложных и противоречивых в гинекологической науке и практике, поскольку большинство опубликованных к настоящему времени работ не дают четких и последовательных данных. В 2001 г. был опубликован анализ результатов исследований, выполненных за 25-летний период (1975—2000): в 45 работах изучалась возможная взаимосвязь риска РМЖ и применения эстрогенной заместительной терапии (ЭЗТ), а в 20 — комбинированного режима ЗГТ [8]. На фоне обоих режимов терапии не было выявлено изменения риска РМЖ в 82 и в 80% работ соответственно, незначительное повышение установлено в 13 и 10% исследований и снижение риска РМЖ — в 5 и в 10% анализируемых работ соответственно по ЭЗТ и комбинированному режиму ЗГТ [7]. По сути роль «мины замедленного действия» в отношении врачей и пациенток к этой проблеме сыграли первые публикации, во многом спорных, результатов исследования «Инициатива во имя охраны здоровья женщин» (Women’s Health Initiative (WHI), нашедшие широкий отклик в СМИ [8, 9]. В 2002 г. та часть исследования, в которой участницы получали комбинированную ЗГТ, была остановлена, в числе других причин, из-за повышения риска РМЖ. В 2003 г. дополнительное негативное влияние на отношение врачей и пациенток к ЗГТ оказали результаты «Исследования миллиона женщин» (Million Women Study (MWS) [10]. В 2003 г. были изменены рекомендации регулирующих медицинских органов EMA (European Medicines Agency) и MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency), согласно которым отныне необходимо проводить ЗГT в минимальной эффективной дозе в течение максимально короткого периода для лечения вазомоторных и вагинальных симптомов, а также для профилактики остеопороза в тех случаях, когда альтернативные методы лечения по каким-то причинам невозможны.

Публикации WHI и MWS имели крайне негативные последствия, создав неразбериху вокруг использования ЗГТ, во многом под влиянием СМИ, которые сделали акцент на рисках этой терапии и полностью игнорировали ее пользу. После убедительной критики результатов MWS и переоценки данных WHI стало ясно, что они, по меньшей мере, были непоследовательными или некорректными, однако к этому времени огромное число женщин во всем мире или самостоятельно пришли к решению о прекращении приема ЗГТ, или последовали совету врачей [11, 12]. В течение всего прошлого десятилетия использование гормональной терапии продолжало снижаться, что свидетельствует о долгосрочных негативных последствиях массированной «атаки» СМИ. Анкетирование женщин на веб-сайте Menopause Matters, Великобритания (www.menopausematters.co.uk) показало, что 70% женщин, прекративших прием ЗГТ в 2000-е годы, были в возрасте моложе 50 лет, т.е. могли получить максимальную выгоду от этого лечения, а 45% респонденток отметили, что не отказались бы от этой терапии, если бы имели современные знания по этому вопросу [13]. Появляется все больше данных о неблагоприятном влиянии отказа от ЗГТ на качество жизни и здоровье женщин, имевших показания для назначения этой терапии [14, 15].

В настоящее время негативное воздействие публикаций начала 2000-х годов постепенно смягчается под влиянием новых результатов и более углубленного освещения этих вопросов в научной литературе. Поскольку результаты WHI все реже упоминаются в СМИ, женщины, начавшие гормональную терапию спустя годы после этого нашумевшего исследования, менее склонны к отказу от нее. Это особенно важно, поскольку именно пациентки в переходный период и в ранней постменопаузе должны получать ЗГТ, по крайней мере, до среднего возраста менопаузы, чтобы сохранить качество жизни и предотвратить возможные долгосрочные последствия (остеопороз, кардиометаболические нарушения и снижение познавательной функции). Положительные изменения в вопросах назначения ЗГТ в течение этого периода связаны с максимальной индивидуализацией лечения и преимущественным назначением пероральных низкодозированных средств, вагинальных и трансдермальных форм препаратов. Надо отдать должное гинекологам в европейских странах и в США, которые в отличие от семейных врачей и врачей общей практики продолжали назначать эти препараты [16], возможно, потому что внимательно следили за появлением новых доказательств в пользу ЗГТ.

Тем не менее отголоски первой публикации результатов WHI 10-летней давности ощущаются до сих пор, во многом потому, что была затронута одна из наиболее сильных человеческих эмоций — страх перед возможностью злокачественного заболевания. Целью подготовки данного обзора литературы явилось восстановление хронологии и краткий анализ научных доказательств, чтобы «с цифрами в руках» попытаться развеять необоснованный страх в отношении значимого повышения риска РМЖ при приеме ЗГТ. Современный врач должен обладать всей суммой необходимых знаний, чтобы аргументированно обсуждать этот вопрос с пациенткой при рассмотрении возможности назначения этой терапии. Трудно переоценить меру ответственности СМИ вследствие крайне негативного воздействия необоснованных противоречивых публикаций на наиболее уязвимую группу населения, которыми являются женщины в переходный период.

Результаты наблюдательных исследований

В 1995 г. в Исследовании здоровья медсестер (Nurses’ Health Study (NHS), наблюдавшихся с 1976 по 1992 г. (n=121 700), не было отмечено увеличения риска РМЖ среди когда-либо получавших монотерапию эстрогенами или комбинированную ЗГТ женщин (даже в течение 10 лет) по сравнению с никогда не принимавшими ее участницами [17]. В 1997 г. эксперты Объединенной группы по изучению гормональных факторов РМЖ (Collaborative Group of Hormonal Factors in Breast Cancer) провели реанализ достаточно противоречивых результатов 51 эпидемиологического исследования (n=52 705 — случаи РМЖ и n=108 411 — женщины контрольных групп) [18] и обнаружили, что использование ЗГТ в течение 5 лет увеличивает относительный риск (ОР) заболевания до 1,3 (в большинстве случаев, выявляемого на ранних стадиях), а лечение в течение 15 лет — до 1,6. После 5 лет от момента прекращения гормональной терапии риск снижался, при этом не было отмечено его корреляции с определенным типом ЗГТ или дозой гормонов. Результаты последующего наблюдения за участницами NHS после гистерэктомии (n=11 508), получавшими монотерапию эстрогенами, выявили некоторое повышение ОР только в случае длительного лечения, а именно: более 15 лет (ОР=1,18 [95% ДИ 0,95—1,48)] и свыше 20 лет (ОР=1,42 [95% ДИ 1,13—1,77]) [19]. Авторы исследования NHS сделали заключение, что у женщин, получающих монотерапию эстрогенами менее 20 лет, не наблюдается значимого повышения риска рака РМЖ, однако более длительный прием этих препаратов повышает риск заболевания, особенно в случае эстроген- или прогестерон-рецепторположительных опухолей.

В экспертной среде в последние годы все реже упоминается выполненное в Великобритании когортное исследование MWS-10 — с участием проходивших скрининговую маммографию женщин. Данное исследование не выявило повышения риска РМЖ у бывших пользователей ЗГТ, однако у текущих пользователей этот показатель был повышен на фоне как комбинированной ЗГТ (ОР=2,00 [95% ДИ 1,91—2,09]), так и монотерапии эстрогенами (ОР=1,30 [95% ДИ 1,22—1,38]). Большинство ведущих международных экспертов выступили с острой критикой этих результатов ввиду значительных методологических погрешностей, главной из которых было то, что обращающиеся для проведения скрининговой маммографии женщины не могут быть признаны репрезентативными для общей популяции [20], а также ненадежности полученных данных вследствие возможных систематических ошибок в ходе их анализа, несмотря на большое число участниц.

Результаты клинических исследований

Результаты достаточно крупного рандомизированного исследования HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Studу) с участием 1380 женщин, получавших комбинированный режим ЗГТ — конъюгированные эквинные эстрогены (КЭЭ) в дозе 0,625 мг и медроксипрогестерона ацетат (МПА) в дозе 2,5 мг, и 1383 женщин, получавших плацебо, не выявили статистически значимых различий в рисках развития РМЖ между этими группами участниц в течение почти 7 лет наблюдения [21]. Однако до настоящего времени WHI остается самым крупномасштабным рандомизированным клиническим исследованием (РКИ), в ходе которого оценивалось влияние комбинированной ЗГТ и монотерапии эстрогенами по сравнению с плацебо [22]. WHI было начато в 1991 г. с целью разработки стратегии профилактики и контролирования наиболее частых причин заболеваемости и смертности женщин в постменопаузе. Участницы WHI были рандомизированы на три группы: для получения монотерапии эстрогенами (КЭЭ), комбинированного режима терапии (КЭЭ+ МПА) или плацебо. Основные результаты исследования включали заболеваемость ишемической болезнью сердца (ИБС) и остеопорозом, а РМЖ изучался только в качестве потенциального неблагоприятного влияния гормональной терапии.

Монотерапия эстрогенами. В той части WHI, где участницы после гистерэктомии получали монотерапию эстрогенами (n=10 739), результаты были весьма благоприятными: терапия КЭЭ в дозе 0,625 мг не только не повышала, но даже снижала риск РМЖ в течение почти 7 лет лечения (ОР=0,77 [95% ДИ 0,59—1,01]) [23]. У этих женщин частота РМЖ была на 6 случаев (на 10 000 женщин/лет) меньше, однако эта цифра не была статистически значимой (p=0,06). Позднее при рассмотрении отдельных форм рака M. Stefanick и соавт. [24] обнаружили снижение риска протокового рака на фоне монотерапии КЭЭ (ОР=0,71 [95% ДИ 0,52—0,99]) по сравнению с женщинами, получавшими плацебо.

Результаты окончательного анализа полученных данных показали устойчивое снижение риска РМЖ при применении монотерапии эстрогенами на 0,27% в год по сравнению с 0,35% в год у женщин, получавших плацебо, и достигли статистически значимого различия (ОР=0,77 [95% ДИ 0,62—0,95]) в ходе последующего наблюдения в среднем в течение 11,8 года [25]. Смертность от РМЖ оказалась ниже в группе женщин, получавших монотерапию КЭЭ (6 (0,009%) смертей в год) по сравнению с женщинами контрольной группы (16 (0,024%) смертей в год; ОР=0,37 [95% ДИ 0,13—0,91]; p=0,03). Смертность от любых причин также была ниже в группе женщин, получавших гормональную терапию, чем среди участниц в группе плацебо (p=0,04) [25].

Вышеприведенный анализ данных применения монотерапии эстрогенами в ходе исследования WHI у женщин после гистерэктомии показал постоянное и значимое снижение не только частоты РМЖ, но и смертности от этого заболевания, что до сих пор остается предметом обсуждения в научных кругах. Уже почти забыт тот факт, что с конца 70-х годов прошлого века синтетические эстрогены в большой дозе успешно применялись в качестве стандартной химиотерапии при лечении метастатических форм РМЖ у женщин в постменопаузе [26]. V. Craig-Jordan и соавт. [27] показали, что раковые клетки, резистентные к «антигормональной» терапии, подвергаются апоптозу в среде, содержащей даже низкие концентрации эстрогена. В последнее время гипотеза, согласно которой эстрогены не только вызывают пролиферацию раковых клеток, но и способны в физиологических концентрациях усиливать апоптоз тем сильнее, чем дольше они были лишены эстрогенного влияния (gap time), находит все больше сторонников [28]. Почему продолжительное воздействие эстрогенной терапии все же может несколько увеличивать риск РМЖ? Эстрогены стимулируют пролиферацию клеток и, возможно, таким образом увеличивают число репликационных «поломок» ДНК, способствующих малигнизации «здоровых» клеток [29]. Кроме того, постепенно может накапливаться достаточное число мутаций в ходе окислительно-восстановительного цикла (окислительный «стресс»), однако этот процесс является достаточно длительным [30]. Эти два механизма, хотя и весьма вероятные, требуют дальнейшего исследования и получения дополнительных доказательств, а пока их можно отнести к разряду гипотетических.

Комбинированный режим ЗГТ. Комбинация эстрогенов с прогестагенами предположительно является более значимым фактором риска РМЖ по сравнению с ЭЗТ, прежде всего это подтверждается результатами WHI: ОР первоначально составил 1,26 (ДИ 1,00—1,59) [8], а затем несколько снизился до 1,24 (ДИ 1,01—1,54) [9]. Во многом именно этот результат способствовал тому, что значительное число женщин прекратили лечение, и преодолеть эти страхи не удается до настоящего времени. Реже упоминается тот факт, что у женщин, никогда ранее не получавших ЗГТ, не было отмечено повышения риска (ОР=1,09 [95% ДИ 0,86—1,39]), т.е. оно зависело от общей продолжительности лечения. Примечательно, что в группе участниц, получавших плацебо, на определенном отрезке активной фазы исследования отмечено увеличение частоты РМЖ. Множество причин могло явиться пусковым моментом для этого, например, изменение характера скрининга. Даже в такой относительно крупной популяции, включающей 8506 пользователей ЗГТ или 8102 женщин, получавших плацебо, небольшое число случаев редкого заболевания может значительно изменить частоту изучаемого события. В абсолютных значениях повышение риска РМЖ при использовании комбинированной терапии в течение 5 лет отражает 8 дополнительных случаев на 10 000 женщин/лет и относится к категории «редкое событие». По мнению некоторых авторов, можно подвергнуть критике само вычисление показателя частоты таких редких событий. Кроме того, нельзя забывать, что большинство участниц WHI получали неправомочную для своего возраста (средний возраст женщин составил 63 года) стандартную дозу КЭЭ (0,625 мг), кроме того, МПА нельзя назвать «идеальным» прогестагеном по своему влиянию на молочную железу.

По мнению известных экспертов S. Shapiro и соавт. [31], написавших серию аналитических статей по вопросу взаимосвязи РМЖ и ЗГТ, потенциальные систематические ошибки оценки данных WHI могли оказать влияние на полученные результаты, что уменьшает их надежность. В любом случае возможное повышение риска РМЖ при применении комбинированной ЗГТ невелико и составляет 0,1% в год, а частота — менее 1,0 случая на 1000 женщин в течение года приема [32]. Величина риска является сходной или даже более низкой по сравнению с такими общеизвестными факторами образа жизни, как снижение физической активности, ожирение, умеренное потребление алкоголя, а также отсроченная менопауза [32]. Возможно, если правильно представить имеющуюся достоверную информацию по данному вопросу конкретной женщине, она не сочтет ее достаточно весомой, чтобы отказаться от гормонального лечения.

Тиболон. Долгое время внимание врачей акцентировалось на более благоприятном профиле воздействия на молочную железу тиболона как селективного тканевого регулятора эстрогеновой активности (Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator (STEAR) [33] по сравнению с другими средствами для ЗГТ. В ходе MWS было получено статистически значимое повышение риска РМЖ на фоне тиболона (ОР=1,45 [95% ДИ 1,25—1,67]) [10], в то время как в РКИ (LIFT study) выявлено достоверное снижение риска (ОР=0,32 [95% ДИ 0,13–0,80]) [34]. Однако исследуемая популяция была специфической: женщины старшего возраста (60—85 лет) с исходным снижением риска РМЖ, поскольку в одной из публикаций данных WHI было показано, что сниженные показатели T-критерия коррелируют с более низким риском этого заболевания [35]. Период наблюдения был коротким (3 года), что не позволяло оценить истинное повышение показателя, а число случаев слишком малым (6 в группе лечения и 19 в группе плацебо), чтобы сделать достоверные выводы (низкая статистическая мощность). По мнению экспертов EMAS [36], представляется затруднительным экстраполировать эти результаты на другую популяцию женщин. Надо отметить также, что доза препарата составляла только 1,25 мг. В другом исследовании [37], выполненном с участием женщин с РМЖ в анамнезе (LIBERATE), которым тиболон назначался для купирования вазомоторных симптомов, было выявлено повышение рецидивов заболевания с дистальным метастазированием. Возможно, этот препарат, точнее его метаболиты, могут снижать риск РМЖ вследствие благоприятного влияния на микросреду в ткани молочных желез, но если заболевание уже имеется, лечение может оказать отрицательное влияние на его исход.

Международные общества по менопаузе не рекомендуют назначать ЗГТ выжившим после РМЖ женщинам из-за отсутствия достаточных данных о безопасности этой терапии [32, 38].

Спустя более 10 лет после опубликования предварительных данных WHI становится все более ясным, что ключевыми факторами успеха при использовании ЗГТ являются: время начала терапии, правильный отбор пациенток и индивидуализация терапии (доза эстрогена, путь введения, выбор гестагена).

«Поток» данных исследования WHI, которое было закончено преждевременно в 2002 г. (комбинированная терапия) и в 2004 г. (моноэстрогены), не иссякает, однако главные исследователи, традиционно проводившие «антигормональную» кампанию, несколько сменили тональность своих высказываний. В марте 2012 г. почти одновременно появились две публикации, касающиеся РМЖ и включавшие период клинического исследования (прием препарата) и последующего открытого наблюдения, срок которого составил в среднем 11,7 года [39, 40]. Один из главных авторов, д-р R. Chlebowski сказал в одном из своих интервью: «Полученные данные идут вразрез с результатами многих наблюдательных исследований, показавших, что эстрогены увеличивают риск рака молочной железы. Наше исследование демонстрирует, что это влияние намного сложнее, чем мы первоначально думали. Назначение одних только эстрогенов в течение периода, который мы изучили, представляется довольно безопасным и возможно даже полезным». Вторая статья авторов WHI интересна тем, что в ней рассматриваются вопросы влияния комбинированного режима ЗГТ на риск РМЖ [40]. После исторической оценки и сравнения своих данных с другими исследованиями, главным образом с наблюдательными, авторы все еще высказываются в поддержку повышения риска РМЖ при использовании комбинированного режима ЗГТ, но при этом не отрицают возможность того, что микронизированный прогестерон имеет меньшее влияние на пролиферацию раковых клеток, чем МПА, применявшийся в WHI. Они также соглашаются, что «абсолютный риск смерти вследствие РМЖ, связанного с использованием комбинированного режима ЗГТ, является низким», но опять не упоминают важные данные о том, что риск РМЖ у пользователей гормонов был подобен показателю в группе плацебо в течение первых 4 лет лечения, подчеркивающие значимость продолжительности терапии.

Получены новые доказательства, в очередной раз заверяющие женщин в ранней постменопаузе в безопасности как моно-, так и комбинированного режима ЗГТ.

Целью открытого РКИ, выполненного в Дании в рамках исследования по профилактике остеопороза (Danish Osteoporosis Prevention Study), продолжавшегося 16 лет, явилось изучение сердечно-сосудистых исходов у женщин в ранней постменопаузе [41]. В исследовании участвовали 1006 здоровых женщин в возрасте 45—58 лет (средний возраст 50 лет) в ранней постменопаузе (в среднем 7 мес) с менопаузальными симптомами, которые были рандомизированы на две группы: 1-я группа (n=502) получала ЗГТ (стандартные дозы эстрадиола или эстрадиола+норэтистерона ацетата), а 2-я группа не получала никакого лечения (контроль, n=504). Конечные точки безопасности терапии включали диагностирование РМЖ и смерть от него, как впрочем, и от других форм рака. Результаты исследования показали отсутствие влияния гормональной терапии на риск инсульта, снижение числа сердечно-сосудистых событий и отсутствие повышения частоты каких-либо форм рака (36 случаев в группе лечения против 39 случаев в контрольной группе, ОР=0,92 [95% ДИ 0,58—1,45]; p=0,71), в том числе РМЖ (10 случаев в группе лечения против 17 случаев в контрольной группе, ОР=0,58 [95% ДИ 0,27—1,27]; p=0,17).

Еще одно исследование с другим дизайном — Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) 4-летнее рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование по изучению влияния низкодозированного перорального и трансдермального (кожный пластырь) режимов терапии в циклическом режиме с микронизированным прогестероном. Всего в KEEPS участвовали 727 здоровых женщин в возрасте 42—58 лет (средний возраст 52,7 года), сроки постменопаузы ≤3 лет (в среднем 1,43 года), которые были рандомизированы для получения перорального КЭЭ в дозе 0,45 мг/сут (доза ниже, чем 0,625 мг/сут в WHI) или трансдермального эстрогена (пластырь Климара) в дозе 50 мкг/сут + микронизированный прогестерон в течение 12 дней для обоих путей введения эстрогена, в 3-й группе женщины получали плацебо [42]. Поскольку исследователи не обнаружили статистически значимых различий в уровнях РМЖ, рака эндометрия, инфаркта миокарда, транзиторных ишемических атак, инсульта или венозной тромбоэмболической болезни между тремя группами участниц, они считают, что «… можно заверить женщин, получающих ЗГТ в ранней постменопаузе для лечения менопаузальных симптомов, в безопасности этой терапии».

Результаты WHI продемонстрировали повышение риска РМЖ на фоне комбинации КЭЭ + МПА в отличие от монотерапии КЭЭ, с этого момента исследователей интересовал вопрос о дополнительном влиянии прогестагенов и потенциальной зависимости повышения риска заболевания от типа прогестагена. Уже в 2002 г. были получены данные об отсутствии отрицательного влияния на риск РМЖ (ОР=0,9 [95% ДИ 0,65—1,5]) в ходе изучения достаточно крупной европейской когорты женщин в постменопаузе (n=3175, срок наблюдения в среднем 8,9 года, из них 83% участниц после гистерэктомии в анамнезе получали только эстрогены, остальные — в основном комбинацию трансдермального эстрадиола в виде геля с прогестероном [43]. В крупном исследовании, также выполненном во Франции (E3N cohort study), с участием женщин в постменопаузе (n=59 216, период наблюдения 8 лет) были получены данные о различии влияния на риск рака РМЖ эстрадиола + микронизированного прогестерона (ОР=1,08 [95% ДИ 0,89—1,31]), эстрадиола +дидрогестерона (ОР=1,18 [95% ДИ 0,95—1,48]) и других синтетических прогестагенов (ОР=1,69 [95% ДИ 1,50—1,91]). В работе финских исследователей [45] риск РМЖ не изменялся после 5 лет использования дидрогестерона (ОР=1,13 [95% ДИ 0,49—2,22]), хотя число случаев заболевания было слишком малым и статистически незначимым. Наиболее крупным из последних когортных исследований является исследование EPIC (n=133 744, средний период наблюдения 8,6 года). Это исследование ясно показало различия, связанные с типами прогестагенов, используемых в европейских странах и США [46]. В исследовании EPIC было зарегистрировано 4312 случаев РМЖ, возможная взаимосвязь которых с ЗГТ была тщательно проанализирована. Показано, что риск повышался с увеличением продолжительности гормональной терапии вне зависимости от режима, хотя был несколько ниже на фоне «чистых» эстрогенов. Не выявлено различий между пероральным и трансдермальным эстрадиолом, как и между производными прегнанов и норстероидов, но несколько более высокий риск отмечался в случае непрерывного режима по сравнению с циклическим режимом терапии [46].

Согласно рекомендациям Endocrine Society [47], прогестерон (и, возможно, дидрогестерон) в комбинации с эстрогеном не повышает риск РМЖ, если терапия назначается в течение 5 лет, однако для получения доказательных данных об их преимуществах в составе ЗГТ необходимо проведение РКИ.

Как прогестагены различаются по своему влиянию на молочную железу? По вопросу, являются ли прогестагены митогенами или, наоборот, антимитогенными факторами, были получены противоречивые данные [48]. Все же результаты исследований in vivo с использованием нормальной ткани молочной железы свидетельствуют в поддержку митогенных эффектов прогестагенов: пролиферация клеток была наиболее выраженной во время лютеиновой фазы менструального цикла, когда уровень прогестерона является наиболее высоким [49, 50]. Однако не все прогестагены одинаковы и в зависимости от их структуры, дозы и продолжительности воздействия эффекты в отношении молочной железы могут быть различными. Показано, что определенные прогестагены стимулируют пролиферацию, а другие ингибируют рост клеток молочной железы [51].

В настоящее время разработана новая генерация прогестагенов, которые были произведены из «родительской» молекулы путем крайне незначительных изменений, но при этом приобрели широкий спектр биологических эффектов и значительное улучшение связывания со стероидными рецепторами и, возможно, более нейтральный эффект в отношении молочных желез. Прогестаген четвертого поколения дроспиренон (ДРСП) структурно сходен с антагонистом минералокортикоидных рецепторов (МР) — спиролактоном и при этом его фармакологический профиль максимально близок к таковому прогестерона. Результаты доклинических испытаний, выполненных на клеточном уровне и с использованием моделей животных, убедительно свидетельствуют о том, что влияние ДРСП как на нормальные, так и на раковые клетки молочных желез значительно отличается от эффектов других синтетических прогестагенов, что, возможно, связано с его мощными антиминералокортикоидными свойствами, превосходящими таковые спиронолактона и прогестерона [52, 53].

Наличие МР в секреторных эпителиальных клетках молочных желез на более поздних стадиях их развития говорит о значении этих рецепторов для процессов пролиферации. По сравнению с другими синтетическими прогестагенами ДРСП, по-видимому, имеет меньшее влияние на эпителиальные клетки. Так, в экспериментальном исследовании было продемонстрировано, что в присутствии ДРСП и натурального прогестерона наблюдалось менее выраженное развитие боковых ответвлений протоков молочных желез по сравнению с МПА, который использовался в WHI [54]. Это представляется крайне важным, поскольку показано, что экзогенные эстрогены + прогестагены стимулируют именно концевые отделы дольковых протоков, по-видимому, являющиеся местом инициирования рака, в большей степени, чем моноэстрогены [55]. Хотя нельзя пока сказать с уверенностью, что различие влияния связано с антиминералокортикоидным эффектом ДРСП, которого лишен МПА, но эта гипотеза представляет значительный интерес, поскольку существуют данные, что синтетические прогестагены с глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью усиливают пролиферацию эпителиальных клеток молочных желез.

В этой связи огромный интерес представляют данные недавно завершенного крупномасштабного когортного исследования EURAS-HRT, проведенного в 7 европейских странах с участием более 30 000 женщин в постменопаузе (>100 000 женщин/лет наблюдения), что делает результаты данного исследования по мощности сопоставимыми с таковыми WHI, несмотря на разный дизайн [56]. На фоне комбинации дроспиренон/эстрадиол выявлена отчетливая тенденция к снижению частоты РМЖ железы (скорректированный ОР=0,7 [95% ДИ 0,5—1,2]). Биологическим объяснением этих результатов может служить не только возможная роль МР, но также благоприятное влияние ДРСП на метаболические процессы в организме женщины. Нельзя забывать, что среди модифицируемых факторов риска ожирение у женщин в постменопаузе, особенно висцеральное, и инсулинорезистентность являются наиболее важными. При этом если в пременопаузе избыточная масса тела (гиноидное ожирение) относится к числу нейтральных факторов, то в постменопаузе выявлена четкая корреляция РМЖ с абдоминальным/висцеральным ожирением [4, 57]. Необходимы дальнейшие клинические исследования для подтверждения уникальных благоприятных эффектов ДРСП в отношении молочной железы.

В последние годы ряд исследований аутопсийного материала позволил получить важные данные, проливающие свет на обсуждаемые вопросы. Показано, что у 7% женщин в возрасте от 50 до 80 лет уже имеются не диагностированные опухоли («резервуар опухолей», из них 6% in situ и 1% — инвазивные формы). Примерно ²/₃ опухолей в молочной железе остаются относительно бездействующими. В среднем требуется примерно 10 лет от появления опухоли до того времени, когда она достигает необходимого для ее обнаружения размера [58]. В ходе исследования WHI рак молочных желез был диагностирован у 199 женщин среди получавших комбинированную терапию (n=8102) и 150 женщин в группе плацебо (n=8506), т.е. дополнительный рост числа заболеваний составил только 0,49%. Убедительные расчеты приведены в позиции эндокринологического общества по вопросам ЗГТ у женщин в постменопаузе: если принять за точку отсчета эти результаты WHI и существование предположительно у 7% женщин «резервуара опухолей», находящихся в «спящем» состоянии, то только ¹/₁₀ часть от уже существующих латентных опухолей (0,49 из 7%) могла бы вырасти до размера, необходимого для их диагностирования [47]. На основе этого анализа представляется более вероятным, что влияние комбинированной эстроген-прогестагенной терапии может стимулировать рост уже существующей опухоли, а не инициировать злокачественный процесс.

Таким образом, за прошедшие 10 лет нам пришлось столкнуться с определенной путаницей в вопросах использования ЗГТ. Новые доказательства противоречили ранее принятым клиническим рекомендациям, особенно касающимся вопросов безопасности терапии и профилактики хронических заболеваний. Ввиду этого Международное общество по менопаузе (International Menopause Society (IMS) в ноябре 2012 г. собрало за круглым столом представителей 6 главных национальных обществ по менопаузе с целью достижения согласия относительно базовых рекомендаций по вопросам ЗГТ [59]. В этом документе говорится: «Риск рака молочной железы у женщин старше 50 лет, связанный с менопаузальной гормональной терапией, является сложным вопросом. В первую очередь повышение риска обусловлено добавлением прогестагена к эстрогенной терапии и длительностью приема. Однако риск рака молочной железы, обусловленный ЗГТ, невелик и исчезает после прекращения терапии». По сути, эти же принципы изложены в только что опубликованных рекомендациях IMS по вопросам пользы и рисков ЗГТ [32]. Возможный больший риск РМЖ, наблюдаемый на фоне комбинированной ЗГТ, может быть частично уменьшен при отборе женщин с низким исходным риском и информировании их о необходимости принятия профилактических мер по изменению образа жизни (снижение массы тела, потребления алкоголя и увеличение физической активности) и прохождения регулярного скрининга [32].

Предваряя публикацию глобального консенсусного заявления по менопаузальной гормональной терапии, главные редакторы журнала CLIMACTERIC N. Panay и A. Fenton [60] коснулись проблемы РМЖ. Они считают, что этот документ должен способствовать возобновлению диалога между научным сообществом, практическими врачами, пациентками и СМИ. Обязательно следует донести до журналистов и общественности, что мнение экспертов относительно результатов WHI меняется в свете новых доказательных данных.

Риск РМЖ увеличивается с возрастом — особенно в постменопаузе, когда уровень эндогенных эстрогенов снижается, и в большинстве случаев наблюдается у женщин, никогда не получавших экзогенные гормоны. В настоящий момент мы не знаем точно, существует ли незначительное повышение риска РМЖ при длительном применении ЗГТ в постменопаузе или это обусловлено влиянием гормонов на уже имеющуюся опухоль. Однако имеется достаточное число доказательных данных для серьезного и убедительного обсуждения этого вопроса с пациенткой: гормональная терапия может оказать влияние на уже существующую опухоль, назначение эстрогенов-прогестагенов усиливает процессы клеточной дифференциации и способствует более раннему ее выявлению. Рост гормон-рецепторпозитивных опухолей молочных желез может стимулироваться под влиянием ЗГТ, но при этом они диагностируются быстрее, являются более дифференцированными, что улучшает прогноз в целом.

Американская противораковая ассоциация (American Cancer Society) опубликовала обнадеживающие данные, согласно которым примерно 89% женщин с диагностированным в 2009—2010 гг. инвазивным РМЖ выживут в течение последующих 5 лет, а 82% женщин — более 10 лет. В связи с ростом популяции этих женщин растет число исследований, направленных на изучение профилактики рецидивов и смертности, связанной с этим заболеванием. «Демонизация» РМЖ в глазах врачей и пациенток постепенно ослабляется.

К сожалению, тот факт, что данные WHI не указывали на более высокий риск РМЖ при комбинированной терапии у женщин, ранее ее не применявших, а на фоне «чистых» эстрогенов продемонстрировано снижение риска, не получил достаточного внимания в СМИ. Даже позднее, когда появились новые благоприятные данные, включающие более длительное наблюдение за оригинальной когортой участниц WHI, не удалось поколебать устойчивого отрицательного отношения к использованию гормонов. РМЖ — ключевой вопрос, потому что женщины продолжают бояться его больше других онкологических заболеваний. В связи с этим в СМИ должны быть представлены данные о возможной взаимосвязи ЗГТ и РМЖ в истинном свете, особенно о крайне низких рисках в абсолютных числах, чтобы снять излишнюю и необоснованную тревогу пациенток.

Симптомы менопаузы часто изнурительны, негативно влияют на личный, социальный и профессиональный аспекты качества жизни женщин. Большинство из них используют ЗГТ по действительным веским причинам, тщательно взвешивая все «за» и «против». Даже если существует небольшое повышение риска РМЖ, многие современные женщины принимают его, так как при этом достигается хорошее качество жизни. За последние годы разработаны новые препараты с более низкой дозой, различными путями введения и с включением гормонов, идентичных по своим характеристикам эндогенным, профиль рисков которых значительно отличается от препаратов, использовавшихся в ходе WHI. Поэтому врачам пора менять отношение к этому вопросу и, вооружившись новейшими данными, научиться спокойно и взвешенно обсуждать эту тему со своими пациентками.