Диагностика и лечение хронического эндометрита у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе

Хронический эндометрит (ХЭ) является одной из частых причин нарушения репродуктивной функции. У женщин с репродуктивными потерями в анамнезе частота ХЭ составляет 52%, у пациенток с привычным невынашиванием беременности — более 70% [8, 10]. ХЭ характеризуется малосимптомностью и стертостью клинических проявлений. Часто единственным клиническим проявлением ХЭ является бесплодие или невынашивание беременности. «Золотым стандартом» диагностики ХЭ считается гистологический метод, который учитывает совокупность общих морфологических признаков хронического воспаления, выявляемых на 7—11-й день цикла. Основным недостатком существующего метода является низкая точность диагностики. В последние годы в диагностике ХЭ используется иммуногистохимический метод исследования, позволяющий достоверно выявить наличие хронического воспаления в эндометрии и оценить степень его активности [4, 7, 8]. При использовании этого метода в сочетании с исследованием состояния системного иммунитета Е.А. Михниной [3, 6] показано, что в патогенезе неспецифического ХЭ определяющую роль играет постинфекционный аутоиммунный синдром. Он проявляется резким повышением в сыворотке крови уровня аутоантител к белкам эндометрия и провоспалительных цитокинов, продуцентами которых являются Th-1 (фактор некроза опухоли α и интерферон-γ), увеличением инфильтрации эндометрия СD16+ и СD56+ NK-клетками, B-клетками и активированными лимфоцитами HLA-DR+, а также нарушением экспрессии рецепторов половых стероидов в эндометрии. Все эти изменения в эндометрии при ХЭ препятствуют нормальной имплантации и плацентации, способствуют ранним репродуктивным потерям [3, 5, 6].

Задачами исследования явилось: определить частоту встречаемости ХЭ у женщин, страдающих невынашиванием беременности, в том числе привычным, оценить особенности течения ХЭ у пациенток с наличием аутоантител к эндометриальному антигену (АЭА), выявить эффективность лечения ХЭ.

Обследованы 159 пациенток в возрасте от 25 до 38 лет (средний возраст 28,4 года) с репродуктивными потерями в анамнезе, наблюдавшихся в центре профилактики и лечения невынашивания беременности. Невынашивание беременности ранних сроков отмечено у 138 (86,7%) женщин, первичное невынашивание — у 98 (61,6%). У 138 (86,7%) женщин наблюдалось привычное невынашивание беременности. Преждевременные роды были у 21 (13,2%) женщины. У 39 (24,5%) женщин первая беременность была прервана медицинским абортом. Всем пациенткам проводилось обследование по следующему плану: бактериологическое исследование цервикального канала, определение G- и M-антител в крови к вирусам герпеса и цитомегалии, определение интерферонового статуса биологическим методом (Г.А. Кондратьева и соавт. в модификации В.Б. Аникина, 2001), УЗИ, определение уровня эстрадиола и прогестерона в крови на 19—21-й день цикла, гистологическое исследование штрих-биопсии эндометрия на 21—24-й день цикла с оценкой соответствия секреторной трансформации эндометрия дню менструального цикла по общепринятой методике [9].

Одновременно проводилось иммуногистохимическое исследование эндометрия с определением количества NK-клеток (СD16+, СD56+), HLA-DR+ и В-лимфоцитов (СD20+) в эндометрии с использованием моноклональных антител фирмы «Novocastra» (Великобритания) на базе лаборатории ФГУЗ ВЦЭРМ им А.М. Никифорова МЧС России (патент №2236013, 2004). Согласно данному методу, количество клеток, экспрессирующих СD16+, СD56+, HLA-DR+, выше 10 в поле зрения свидетельствует об обострении аутоиммунного ХЭ [7]. У всех пациенток определяли АЭА, согласно оригинально разработанному в НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта методу, в основе которого лежит принцип традиционного твердофазного иммуноферментного анализа [1, 2]. В норме содержание в периферической крови АЭА не превышает 250 Е/мл. Из исследования исключались пациентки с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ), с антифосфолипидным синдромом (АФС) и генитальным эндометриозом, а также носители антител, ассоциированных с нарушением репродукции.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Для оценки межгрупповых различий применяли t-критерий Стьюдента, ранговый U-критерий Манна—Уитни. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

В результате обследования диагноз ХЭ установлен у 105 (66,0%) из 159 наблюдавшихся пациенток. У 55 (52,4%) женщин с ХЭ обнаружено повышенное количество АЭА в крови — от 262 до 780 Е/мл (в среднем 443,6±15,3 Е/мл), что указывало на аутоиммунный компонент воспаления (АИК), эти пациентки составили 1-ю группу. У остальных 50 пациенток с ХЭ содержание АЭА в крови не превышало нормальных значений (в среднем 195,6±13,2 Е/мл), эти пациентки составили 2-ю группу. При анализе заболеваемости женщин с ХЭ (табл. 1)

Состояние интерферонового статуса характеризовалось повышенным содержанием общего сывороточного IFN и угнетением индуцированных IFN-ά/β и IFN-γ у женщин обеих групп без достоверных различий между группами больных ХЭ с наличием и отсутствием АИК (табл. 3).

Лечение ХЭ было комплексным с учетом состояния локального и системного иммунитета и включало: иммуномодуляторы, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), гестагены, физиотерапевтические методы. Из физиотерапевтических методов применялись: магнитотерапия, ультразвук с гидрокортизоновой мазью, КВЧ-терапия, амплипульс и др. В состав терапии ХЭ включали иммуномодуляторы: изопринозин по 2 таблетки 3 раза в день в течение 10 дней, иммунофан 0,05 мг внутримышечно 10 инъекций, свечи с полиоксидонием 12 мг ректально через день, 10 свечей и др. Из НПВП использовались: нимесил 100 мг 2 раза в день, 2 нед, нейродикловит по 1 капсуле 3 раза в день, 10 дней, свечи с кетоналом или индометационом на протяжении 10 дней ректально. Всем больным ХЭ с АИК проводилась системная энзимотерапия — вобензим по 5 таблеток 3 раза в день на протяжении 1 мес. Гормональная терапия проводилась дюфастоном в циклическом режиме: 10 мг 2 раза в сутки с 15-го дня цикла в течение 10 дней. Курс лечения 3 мес. Через 1 мес после окончания терапии проводилось контрольное обследование, в том числе у 50 женщин — иммуногистохимическое исследование штрих-биоптатов эндометрия. В результате лечения у больных ХЭ с АИК наблюдалось достоверное (p<0,05) снижение количества циркулирующих АЭА — среднее содержание в крови составило 250,9±6,9 Е/мл, что соответствовало контрольным показателям. Нормализация гистологической структуры эндометрия в соответствии с фазой менструального цикла наблюдалась у 66,7% женщин 1-й группы и у 75% пациенток 2-й группы. Состояние местного иммунитета характеризовалось достоверным снижением количества СD56+ и CD16+ NK-клеток и В-лимфоцитов у больных ХЭ обеих групп независимо от наличия или отсутствия АИК воспаления (см. табл. 4). Улучшение показателей локального иммунитета после 3 мес лечения ХЭ отмечено у 70,0±6,1% женщин 1-й группы и у 80,0±5,6% — 2-й группы. У 23,6% женщин 1-й группы и у 28,0% женщин 2-й группы после курса лечения признаки ХЭ по данным иммуногистохимии не выявлены.

Таким образом, установлено, что у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе частота ХЭ достигает 66% при использовании для диагностики иммуногистохимического метода исследования. Более чем у половины из них ХЭ протекает с АИК, что сопровождается повышенным содержанием АЭА в периферической крови. У больных ХЭ с АИК достоверно чаще наблюдается отставание секреторной трансформации эндометрия при полноценной гормональной активности желтого тела с нормальным содержанием прогестерона в крови. Не исключено, что АЭА могут оказывать самостоятельное влияние на гормон-рецепторные взаимодействия в ткани эндометрия, нарушая морфофункциональное состояние эндометрия. Комплексная терапия ХЭ с применением физиотерапевтических методов, энзимотерапии, НПВП, гестагенов и иммуномодуляторов приводит к элиминации АЭА, улучшению состава эндометриальных лимфоцитов (у 80% женщин с ХЭ и у 70% женщин, больных ХЭ с АИК), восстановлению секреторной трансформации эндометрия (у 75% женщин с ХЭ и у 66,7% больных ХЭ с АИК). Нормализация фенотипического состава эндометриальных лимфоцитов наблюдается у 24—28% женщин с ХЭ.