Проблемам терапии клинических проявлений гиперандрогении (ГА) в современной врачебной практике уделяется повышенное внимание вследствие широкого распространения данного состояния. По сведениям литературы [13], в мире у 15—30% женщин имеются клинические признаки ГА, и в последние годы их частота возрастает.

ГА может приводить не только к нарушению менструальной и генеративной функции, но и к развитию андрогензависимых дерматопатий (акне, себорея, гирсутизм и алопеция).

Кожные проявления ГА являются постоянным стрессовым фактором в жизни пациентки, приводящим к психоэмоциональным реакциям, ограничениям во всех сферах жизнедеятельности и, как следствие, существенно снижается качество жизни женщины [5].

Поэтому представляется актуальным дальнейшее изучение данной проблемы и поиск более эффективной терапии дерматопатий.

К наиболее частым причинам ГА можно отнести синдром поликистозных яичников (СПКЯ), врожденную дисфункцию коры надпочечников, а именно его неклассическую форму (НК-ВДКН), и идиопатические формы дерматопатий, связанные с нарушением метаболизма андрогенов на уровне рецепторов [13].

Изучена роль инсулинорезистентности и, как следствие, гиперинсулинемии в усугублении симптомов дерматопатии, которая заключается в усилении ЛГ-зависимого синтеза андрогенов и подавлении в печени синтеза глобулинов, связывающих половые стероиды [4].

В схему стандартной терапии пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями входят препараты, направленные на уменьшение продукции андрогенов, увеличение скорости метаболического клиренса тестостерона (комбинированные оральные контрацептивы), блокаду андрогенных рецепторов (нестероидные антиандрогены), подавление активности или блокаду ферментов, вовлеченных в периферический метаболизм тестостерона (Т) в дигидротестостерон (ДГТ) [3].

Несмотря на то что акне, алопеция и гирсутизм являются наиболее часто встречающимися дерматологическими симптомами ГА, их патогенез до конца не изучен и представляется многофакторным.

В последние годы ряд исследований посвящен изучению роли оксидативного стресса (ОС) в патофизиологии андрогензависимых дерматопатий [10]. Выявлено снижение активности антиоксидантного фермента каталазы и повышение содержания малонового диальдегида в крови пациенток с акне и алопецией [9, 11].

ОС — нарушение баланса между продукцией активных форм кислорода и механизмов антиоксидантного контроля над их содержанием. ОС сопровождается повышенной скоростью образования свободных радикалов и снижением активности антиоксидантной системы, что приводит к увеличению уровня токсичных радикальных соединений и возможной гибели клетки.

Не определена роль ОС в патофизиологии дерматопатий. Ряд авторов [6, 20] считают это проявлением воспалительной реакции и, как следствие, наступает истощение эндогенной антиоксидантной защиты и снижение репаративных возможностей организма [6, 20].

Известно также, что при синдромах, сопровождающихся ГА, характерно относительное или абсолютное снижение уровня эстрадиола, что может снижать антиоксидантную способность организма, так как эстрогены обладают антиоксидантной способностью [12, 16, 17].

В настоящее время в литературе отсутствуют данные о комплексном изучении гормонального и оксидантного статуса у пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями. Коррекция всех метаболических нарушений у данной группы пациенток может повысить эффективность комплексной терапии дерматопатий.

Цель настоящей работы — оценка эффективности комплексной терапии пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями с применением антиоксидантного препарата адеметионин.

В исследование включены 128 пациенток в возрасте от 16 до 32 лет (средний возраст 24±1,4 года) с симптомами андрогензависимых дерматопатий (акне, гирсутизм и алопеция) в качестве основной жалобы. Контрольную группу составили 30 практически здоровых женщин (средний возраст 22±1,1 года).

Степень тяжести гирсутизма оценивалась по шкале Ферримана—Галлвея, акне — по классификации Американской академии дерматологии (2007), алопеции — по классификации Людвига (1977).

Всем пациенткам проводили общеклиническое обследование (сбор анамнеза, оценка антропометрических показателей), инструментальное (трансвагинальная эхография) и лабораторное исследование (определение в сыворотке крови гонадотропных гормонов, половых стероидов, полового стероидсвязывающего глобулина — ПССГ, инсулина, глюкозы, с вычислением индекса инсулинорезистентности HOMA, генетический анализ крови на выявление наиболее частых мутаций гена, кодирующего синтез фермента 21-гидроксилазы — CYP21) с целью обнаружения источника ГА (овариальная и/или надпочечниковая), а также сопутствующих метаболических нарушений.

Критериями диагностики явились: СПКЯ — нарушение менструального цикла по типу олигоменореи с возраста менархе; возникновение дерматопатий с возраста менархе; хроническая ановуляция, ультразвуковые признаки поликистозных яичников; ГА (повышенная концентрация Т>2,5 нмоль/л); НК-ВДКН — поздний возраст менархе — 15,6±1,3 года; нарушения овуляторного менструального цикла с длительностью 28—36 дней и начало клинических проявлений дерматопатий после влияния различных стрессорных факторов (ранние потери беременности, осложненные роды, повышенные физические и эмоциональные нагрузки); повышение уровня 17-оксипрогестерона (17-ОП) выше скрининговых значений (2 нг/мл или 7 нмоль/л) при двукратном измерении; выявление мутаций при генетическом анализе CYP 21; идиопатических форм ГА — регулярный менструальный цикл; изолированные повышенные концентрации ДГТ при нормальных концентрациях других фракций андрогенов; появление клинических симптомов дерматопатий после сильных психических и физических стрессов, наличие наследственной отягощенности. Выбор критериев диагностики основан и согласуется с многочисленными исследованиями отечественных и зарубежных авторов [8, 12, 18].

У пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями до и после лечения и в группе контроля состояние оксидантного статуса оценивали с помощью Fe2+-индуцированного окисления липопротеинов низкой и очень низкой плотности, выделенных из сыворотки крови пациенток — хемилюминесцентный (ХЛ) тест [7]. По ХЛ-кривой, регистрируемой на хемилюминометре LKB-1251 (Швеция), определяли уровень гидроперекисей липидов (h, мB), резистентность липопротеинов к окислению (τ, с), суммарную окисляемость липопротеинов (H, мB), а также скорость окисления (V, отн.ед.) (угол наклона кривой возгорания ХЛ). Преимуществом этого метода является его специфичность по отношению к перекисному окислению липопротеинов (ПОЛ) (прямой метод), высокая чувствительность и информативность [2].

Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica 5.0, достоверность получаемых различий оценивали по непараметрическим критериям Вилкоксона и Манна—Уитни. Достоверными считали различия при p<0,05.

В качестве стандартной терапии пациенткам с дерматопатиями назначался низкодозированный комбинированный оральный контрацептив (КОК) — Джес, 1 таблетка которого содержит 3 мг дроспиренона и 20 мкг этинилэстрадиола. Пациентки получали по 1 таблетке в сутки в течение 6 мес. Джес включает 24 гормональных таблетки, после применения которых следует сокращенный 4-дневный период приема таблеток плацебо, что дает три дополнительных дня антиандрогенного воздействия и снижает риск рецидива дерматопатий в безгормональный период.

Кроме того, пациентки получали нестероидный блокатор рецепторов андрогенов флутамид (в дозировке 250 мг/сут ежедневно) в течение 6 мес. Флутамид подавляет синтез андрогенов за счет снижения активности цитохрома P450c17, участвующего в продукции половых стероидов в надпочечниках и яичниках. Очень важно, что флутамид не оказывает отрицательного влияния на липидный спектр крови и может успешно применяться у инсулинорезистентных пациенток. Лечение проводили под контролем функции печени 1 раз в 3 мес.

При выявлении у пациенток сопутствующей инсулинорезистентности был назначен синтетайзер метформин в дозировке 1500 мг/сут ежедневно, относящийся к группе бигуанидов. Препарат повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, что приводит к нормализации уровня инсулина в крови. Длительность лечения составила 6 мес.

В дополнение к терапии назначался препарат с антиоксидантным действием адеметионин в течение 1 мес по 800 мг/сут.

Для оценки эффективности антиоксидантной терапии пациентки с андрогензависимыми дерматопатиями были разделены на две подгруппы:

1-я группа — 68 пациенток, которые получали в комплексе с основной терапией антиоксидантную терапию;

2-я подгруппа — 60 пациенток, не получавших антиоксидантную терапию.

По результатам комплексного обследования СПКЯ был выявлен у 60 пациенток, НК-ВДКН — у 20, идиопатическая форма дерматопатий — у 48 пациенток. Избыточная масса тела (индекс массы тела 29±1,6 кг/м²) определена у 25 (41,6%) пациенток с СПКЯ, преимущественно с выраженными формами дерматопатий.

У пациенток с СПКЯ после проведения антиандрогенной терапии анализ гормонального гомеостаза показал достоверное снижение уровня ЛГ, общего Т, повышение уровня ПССГ и, как следствие, снижение индекса свободных андрогенов — ИСА (табл. 1).

Кроме положительной динамики гормональных показателей, отмечено значительное уменьшение объема яичников в группе пациенток с СПКЯ с нормальной массой тела (с 20,6±1,3 до 12,1±0,8 см³) и с сопутствующим ожирением (с 23,6±1,2 до 13,3±1,4 см³, табл. 2)

Анализ результатов исследования показал, что гиперинсулинемия и инсулинорезистентность наблюдались чаще у пациенток с СПКЯ с ожирением — у 93,3% против 25% у пациенток с СПКЯ с нормальной массой тела.

В группе пациенток с идиопатической формой ГА и с НК-ВДКН инсулинорезистентности выявлено не было. Данный факт подтверждает, что основной источник андрогенов при НК-ВДКН — надпочечники, а при идиопатических формах — нарушение периферического метаболизма андрогенов.

Индекс инсулинорезистентности HOMA достоверно снизился через 6 мес терапии метформином по сравнению с исходным у женщин с СПКЯ как с нормальной массой тела (1,5±0,45 против 3,8; p<0,05), так и с ожирением (2,1±0,8 против 4,3; p<0,01) (см. рисунок).

У пациенток с верифицированным диагнозом НК-ВДКН после проведенного лечения выявлено достоверное (p<0,05) снижение уровня основных андрогенов (табл. 3).

У пациенток с идиопатической формой ГА наблюдалось незначительное уменьшение уровня ДГТ на фоне 6-месячного лечения при достоверном уменьшении уровня общего Т (табл. 4),

Оценка оксидантного статуса пациенток до введения в терапию препарата с антиоксидантными свойствами выявило их определенные особенности (табл. 5).

Как видно из табл. 5, у всех обследованных до лечения отмечалось повышение скорости (V) окисления липопротеинов (2,68±0,7 отн. ед.) относительно группы контроля (2,11±0,43 отн. ед.). Этот процесс сопровождался значительным снижением длительности латентного периода ХЛ (τ) у пациентов (46,2±12,8 с). Полученные данные о снижении длительности латентного периода ХЛ указывают на истощение эндогенной антиоксидантной системы.

Данные настоящего исследования согласуются с результатами исследований [9, 11, 14], показавших увеличение уровня малонового диальдегида и снижение уровня супероксиддисмутазы, что также говорит о снижении эндогенной антиоксидантной защиты у пациенток с акне и алопецией.

Уровень липидных гидроперекисей (h) у пациенток (90,6±14,2 мB) был сопоставим с таковым у практически здоровых женщин (81,2±11,1 мB), что свидетельствует об отсутствии статистически значимых различий между ними. Также не получено достоверных различий между сравниваемыми группами по максимальной интенсивности переокисления липопротеинов (Н) — соответственно 1053±161 и 977±102 мB, что свидетельствует об умеренности процессов ПОЛ, по сравнению с органической патологией [1].

Таким образом, у пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями отмечаются определенные нарушения оксидантного статуса, выражающиеся в значимом снижении активности эндогенной антиоксидантной защиты и повышении скорости окисляемости липопротеинов. Полученные данные указывают на необходимость включения препаратов антиоксидантного действия в схемы основного лечения.

На фоне терапии препаратом адеметионин с антиоксидантным действием изменились показатели оксидантного статуса у пациенток 1-й подгруппы основной группы (табл. 6).

Как видно из табл. 6, после лечения у пациенток отмечается снижение скорости окисления липопротеинов и уровня липидных гидроперекисей до контрольных значений. Этот процесс сопровождается увеличением длительности латентного периода ХЛ, что свидетельствует о повышении эндогенной антиоксидантной защиты.

После курса основной антиандрогенной терапии в группе сравнения показатель активности эндогенной антиоксидантной защиты (τ) продолжал оставаться достоверно низким по сравнению с группой контроля и значимо не изменялся до и после базисного лечения (табл. 7).

Наоборот выявлена тенденция к ухудшению параметров по основным показателям, т.е. скорости окисления липопротеинов (V) и длительности латентного периода ХЛ (τ), что определяет необходимость включения антиоксидантов в комплексную антиандрогенную терапию.

Эффективность лечения в редукции дерматопатий через 6 мес была отмечена у 51 (75%) пациентки 1-й подгруппы, а во 2-й подгруппе — у 30 (50%), т.е. комплексная терапия с включением антиоксидантного адеметионина позволила повысить эффективность лечения дерматопатий на 25%.

Таким образом, проведенное исследование свидетельствует о высокой эффективности комплексной антиандрогенной терапии. 24-дневный гормональный режим КОК усиливает антигонадотропное действие оральных контрацептивов, в результате снижается продукция андрогенов в яичниках, повышается концентрация ПССГ.

Включение флутамида как блокатора периферических рецепторов способствует более быстрому и стойкому достижению эффекта. В исследованиях [15, 19] отмечен положительный эффект в лечении андрогензависимых дерматопатий на фоне приема флутамида.

Нарушения оксидантного статуса у пациенток с дерматопатиями выражаются в значимом снижении активности эндогенной антиоксидантной системы и повышении скорости окисляемости липопротеинов. Результаты настоящего исследования свидетельствуют о способности адеметионина снижать уровень липидных гидроперекисей в диапазоне контрольных значений и повышать активность эндогенной антиоксидантной системы, что указывает на его антиоксидантное действие.

Таким образом, введение данного препарата в комплексное лечение пациенток способствует повышению эффективности лечения пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями.