Введение

Согласно прогнозам ведущих ученых-онкоэпидемиологов в ближайшие годы следует ожидать продолжение роста заболеваемости гормонально-зависимыми новообразованиями репродуктивных органов, в том числе гиперпластическими процессами в эндометрии (ГПЭ) и раком эндометрия (РЭ), ставшими в настоящее время ведущими патологическими пролиферативными процессами во внутренних органах [1—3].

В связи с этим представляется актуальным рассмотрение некоторых контраверсионных аспектов ГПЭ, среди которых, кроме нерешенных проблем скрининга, не менее важными остаются резистентность к проводимому лечению, склонность к рецидивам и, конечно, риск малигнизации [4—6].

Существует несколько версий развития ГПЭ и РЭ. Актуальной остается сформулированная Я.В. Бохманом [7] теория о двух патогенетических вариантах РЭ (гормонально-зависимого и автономного, гормонально-независимого), свидетельствующая о патогенетической неоднородности заболевания (применимая, в том числе, для объяснения формирования ГПЭ) [8].

При первом варианте отмечается отчетливая взаимосвязь заболевания с нейроэндокринными расстройствами, сопровождающимися нарушениями обмена веществ и снижением иммунитета, формированием на этом фоне «болезней цивилизации», таких как ановуляция, хроническая гиперэстрогения в сочетании с ожирением, сахарным диабетом и гиперинсулинемией [5, 6].

Активно обсуждается и другая, конкурирующая с дисгормональной, инфекционно-воспалительная концепция развития заболевания (соответствующая второму патогенетическому варианту). Она убедительно свидетельствует, что воспалительные процессы в органах малого таза могут быть своего рода «дебютом» формирования ряда гиперпролиферативных заболеваний этой локализации, таких как эндометриоз, миома матки и ГПЭ [9—11].

По мнению некоторых авторов [12—14], именно ХЭ с патогенетических позиций следует рассматривать как важный фактор онкологического риска, способствующий развитию в матке дисрегенераторных и гиперпластических процессов. Показано, что инфекционный агент способен подавлять апоптоз и местный иммунитет, вызывать появление как очаговой пролиферации эндометрия, так и диффузной гиперплазии эпителия и стромы. Причем для достижения отчетливого инфекционного (а затем и гиперпролиферативного) воздействия преимущественно тонкий, атрофичный эндометрий служит оптимальной биологической средой.

Среди причин развития ХЭ в сочетании с ГПЭ наличие внутритканевой персистирующей инфекции приобрело в наши дни существенное значение, особенно с учетом убедительно показанной рядом авторов тенденции к превалированию в воспалительном процессе вирусного компонента над бактериальным [15—17].

В.Е. Радзинским и соавт. [18, 19] показано, что в результате длительного воздействия указанного этиологического фактора у больных ХЭ нарушаются циклическая биотрансформация и рецептивность слизистой оболочки матки, возникают множественные вторичные морфофункциональные изменения, в том числе инициируется развитие ГПЭ.

Факт уменьшения или даже утраты функционально необходимого количества рецепторов к эстрогенам и прогестерону в процессе формирования ГПЭ и РЭ также отмечен рядом других исследователей [4, 6, 20]. При этом показано, что гормональные, метаболические, воспалительные факторы могут не только существенно влиять на строение эндометрия, но и нарушать действие прогестерона, формируя состояние так называемой прогестеронрезистентности, что в перспективе может существенно снизить эффективность консервативного лечения [21, 22].

К изложенному следует добавить, что пока не существует надежных методик, позволяющих в клинических условиях до начала терапии и на этапах лечения осуществлять точную функциональную оценку и полноценную коррекцию нарушений рецепторного аппарата эндометрия [23, 24].

Современные подходы к диагностике и выбору методов лечения больных с ГПЭ

В настоящее время в практическом здравоохранении у пациенток с подозрением на патологию эндометрия используется, как правило, схема обследования, основанная на применении традиционных методов диагностики, включающая следующее [25, 26]:

— детальное изучение анамнеза заболевания и соматического статуса;

— гинекологический осмотр и ультразвуковое сканирование органов малого таза и молочных желез;

— исключение патологии шейки матки (жидкостная цитология), а также проведение кольпоскопии;

— пайпель-биопсия эндометрия для цитологической оценки его состояния;

— гистероскопия с прицельной биопсией эндометрия, по показаниям — лечебно-диагностическое выскабливание стенок полости матки с последующим патогистологическим и при необходимости иммуногистохимическим исследованием соскоба;

— комплексная оценка полученных результатов обследования.

В дальнейшем в клинической практике лечебная тактика во многом зависит прежде всего от патогистологической характеристики соскоба эндометрия, а также возраста женщины, этиопатогенетических особенностей заболевания, сопутствующей генитальной и экстрагенитальной патологии.

Правильный выбор гистологических и иммуногистохимических методов исследования биоптатов эндометрия является ключевым моментом, позволяющим на заключительном этапе обследования уточнить не только структурный, но и патогенетический вариант ГПЭ (в том числе их сочетание с ХЭ вирусного происхождения!), минимизировать возможную ошибку патоморфолога при оценке степени тяжести процесса, оптимизировать выбор метода лечения, а в дальнейшем — отметить его эффективность [27—29].

Несмотря на активный поиск новых способов ведения больных с ГПЭ, вопросы планирования и оценки эффективности лечения остаются одними из наиболее сложных, дискуссионных в современной гинекологии и пока далеки от окончательного решения.

Экспертами RCOG [30, 31] и РОАГ [25, 32] предложены базовые протоколы лечения пациенток с доброкачественной и атипической гиперплазией эндометрия. Согласно этим документам после гистологического подтверждения диагноза «гиперплазия эндометрия без атипии» проводится оценка наличия факторов риска. Считается, что в их отсутствие можно ограничиться динамическим наблюдением и проведением через 6 мес контрольной биопсии. При наличии таковых (ожирение, бесплодие, ановуляторные состояния, прием тамоксифена) следует назначить прогестинотерапию в непрерывном режиме или ввести внутриматочную содержащую левоноргестрел-систему (ЛНГ-ВМС) с учетом ее выраженного антипролиферативного эффекта. Оценку состояния эндометрия рекомендуется проводить с интервалом 6 мес, а наблюдение за пациенткой продолжить до получения двух отрицательных биоптатов эндометрия (уровень доказательности — D). Длительность наблюдения для каждой пациентки устанавливается индивидуально с учетом возраста, клинической картины, наличия и выраженности факторов риска.

Однако несмотря на большой арсенал рекомендуемых средств для лечения больных с ГПЭ, нередко остается неудовлетворенность результатами как непосредственно проводимой терапии, так и риска развития рецидива в перспективе.

Что касается плана лечения больных с ГПЭ в сочетании с ХЭ, то он несколько отличается от существующих базовых протоколов, так как при этом учитываются не только особенности гистологического типа гиперплазии эндометрия, но и вероятность ее сочетания с вирусной инфекцией, характерными воспалительными изменениями в тканях миоэндометрия, снижением количества рецепторов к эстрогенам и прогестерону, возможным развитием резистентности к гормональной терапии [33].

В таких случаях, по мнению Л.В. Ткаченко и соавт. [34] и А.Р. Зоевой и соавт. [35], следует придерживаться поэтапного, комплексного использования ряда патогенез-ориентированных лечебных мероприятий.

На первом этапе предполагается элиминация инфекционного фактора путем назначения антибактериальных широкого спектра действия (включая метронидазол) и противовирусных препаратов, а также применение иммуномодулирующих средств, стимулирующих уровень локальных иммунокомпетентных клеток и экспрессию гормональных рецепторов.

Следует иметь в виду, что поступление лекарственных препаратов в очаг воспаления у больных с ХЭ часто бывает снижено из-за различных нарушений в тканях (наличия венозного стаза, внутриматочных синехий, развития спаечного процесса в малом тазу) [36—38]. Для облегчения проникновения лекарственных средств в очаг и активизации их действия показано использование протеолитических ферментов, среди которых наиболее известным и универсальным средством воздействия на соединительную ткань является гиалуронидаза.

В последние годы в клиническую практику внедрен препарат бовгиалуронидаза азоксимер, являющийся конъюгатом гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем азоксимером бромидом, за счет чего указанный фермент приобретает пролонгированную термостабильную форму, устойчивую к действию ингибиторов протеаз. Помимо протеолитической активности данный препарат также способствует обратному развитию фиброза, стабилизации и корригированию иммунных нарушений, восстановлению морфофункционального состояния эндометрия [39, 40].

Перспективным направлением в лечении ХЭ и профилактике его осложнений является, по мнению некоторых исследователей [41, 42], назначение препаратов эпигенетической направленности, способствующих нормализации структуры эндометрия. К таким биологически активным веществам относятся индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), применяемые в гинекологической практике в виде биодобавок.

Недавние исследования показали, что фитохимические вещества, включая EGCG, оказывают выраженные проапоптотические и антипролиферативные эффекты посредством подавления гена miRNA. Для достижения деметилирующего эффекта рекомендуется применение EGCG в дозе 45 мг (по 2 капсулы 2 раза в день в течение 6 мес), что способствует восстановлению генов прогестерона более чем в 80% наблюдений [43—45].

Оценка эффективности лечения больных с ГПЭ остается одной из наиболее сложных составляющих рассматриваемой проблемы. Помимо известных, традиционных (УЗИ органов малого таза, аспирация из полости матки и др.) в качестве одного из инновационных способов определения выраженности патологических процессов в эндометрии, а затем оценки эффективности проводимого лечения некоторыми исследователями предлагается комплексное изучение менструальных выделений (МВ) [46, 47].

O. Taranovska и соавт. [48] считают, что идентификацию гликоделина в периферической крови и МВ можно рассматривать как установление одного из достаточно информативных маркеров, характеризующих состояние рецептивности тканей репродуктивных органов. Выявление у пациенток с ХЭ аномально низких уровней гликоделина в МВ и ткани эндометрия позволяет (за исключением случаев абсолютной гипопрогестеронемии) использовать этот тест в качестве простого способа оценки функционального состояния матки. Относительно несложная методика может быть удобной и информативной как для неинвазивной диагностики ХЭ, так и для последующей этапной оценки проводимого лечения.

Интерес вызывают сообщения о повышении точности диагностики ХЭ и оценки эффективности терапии не только по результатам анализа уровней C-реактивного белка и церуллоплазмина в периферической крови, но и их содержания в образцах эндометриальных смывов и в МВ курируемых пациенток [49].

Так, в работе А.Р. Зоевой и соавт. [50] показано, что содержание церуллоплазмина в МВ больных ХЭ, осложненным аномальными маточными кровотечениями, оказалось выше, чем у пациенток с такими кровотечениями, не имевших признаков ХЭ, а также у женщин контрольной группы (в 2,6 и 4,5 раза соответственно; p<0,05). По мнению авторов, предлагаемый подход позволит на малых объемах указанных биологических жидкостей оценить характер патологического процесса, выбрать оптимальный план лечения и оценить его эффективность. Важной особенностью предлагаемого метода является атравматичность забора материала и возможность многократного его использования в условиях женской консультации.

Заключение

Подводя итог изложенному, полагаем, что представленный обзор даст дополнительный повод для более детального рассмотрения сложных вопросов патогенеза патологических пролиферативных заболеваний эндометрия (различного гистотипа), формирования патогенетически ориентированного индивидуального плана лечения, а также объективной оценки его эффективности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Шварев Е.Г., Зайцев И.В.

Сбор и обработка материала — Шварев Е.Г., Зоева А.Р., Зайцев И.В.

Написание текста — Шварев Е.Г., Зоева А.Р.

Редактирование — Шварев Е.Г., Зоева А.Р.

Authors declare lack of the conflicts of interests.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Shvarev E.G., Zaitsev I.V.

Data collection and processing — Shvarev E.G., Zoeva A.R., Zaitsev I.V.

Text writing — Shvarev E.G., Zoeva A.R.

Editing — Shvarev E.G., Zoeva A.R.