Ожирение является серьезной медико-социальной и экономической проблемой современного общества. Статистика ВОЗ [1] свидетельствует: в 2008 г. приблизительно 1,5 млрд взрослого населения планеты имели избыточную массу тела, а к 2015 г. ожидается увеличение количества лиц с данной патологией примерно до 2,3 млрд. В 2000—2009 гг. в России официально зарегистрировано 20,1% женщин старше 15 лет, страдающих ожирением, мужчин — 11,8% [2]. В США данная проблема достигла размеров национальной эпидемии: у 32% взрослого населения страны диагностировано ожирение, а 66,3% взрослых и 17% подростков и молодежи в возрасте от 12 до 19 лет имеют избыточную массу тела. Еще 16% молодых людей рискуют пополнить эту статистику в ближайшем будущем [12].
В последние годы значительно повысился интерес к проблеме ожирения со стороны представителей различных областей медицины, в том числе акушеров-гинекологов, увеличилось число публикаций по данной теме.
Жировая ткань традиционно считалась энергосберегающим органом, однако в последние десятилетия была выявлена новая ее роль — роль в качестве автономного эндокринного органа. В настоящее время жировая ткань рассматривается как активно функционирующая эндокринная ткань, которая способна секретировать большое количество факторов с разнообразными эффектами. Эти факторы, получившие название адипоцитокинов, действуют аутокринно, паракринно и эндокринно, контролируя различные метаболические функции. Изменились представления о роли и функциях жировой ткани, которую рассматривают не только как орган регуляции энергетического баланса, но и как интегральное связующее звено между формированием метаболических нарушений и эндокринной патологией репродуктивной системы. Ведется активный научный поиск молекулярных механизмов биосинтеза адипопродуцируемых гормонов, изучение их роли в развитии ожирения, инсулинорезистентности и связанных с ними нарушениями менструальной и овуляторной функций. Данная область медицинских исследований является перспективной и актуальной, поскольку результаты этих исследований дотаточно противоречивы и требуют дальнейшего изучения с получением новых достоверных фактов, которые могут лечь в основу новых диагностических и терапевтических стратегий при метаболических нарушениях у пациенток с эндокринной патологией системы репродукции.
Цель настоящего обзора — освещение метаболических эффектов наиболее изученных адипокинов в физиологических условиях и их роли в развитии ожирения, инсулинорезистентности и ассоциированных с ними нарушений репродуктивной системы.
Для того чтобы у женщины возник и установился нормальный менструальный цикл, в ее организме должно накопиться пороговое минимальное количество жира, так как доказано, что жировая ткань участвует в регуляции репродуктивной функции. Жировые клетки (адипоциты) продуцируют около 100 адипокинов. Но наиболее изученными являются резистин, адипонектин, ингибитор активатора плазминогена-1 (РАI-1), ангиотензиноген. Первым, открытым в 1994 г. учеными Рокфеллеровского университета полипептидом, синтезируемым жировой тканью, является лептин. У человека лептин синтезируется клетками белой и бурой жировой ткани, скелетных мышц, желудка, плаценты. Следует отметить, что адипоциты подкожной жировой клетчатки вырабатывают в 2,5 раза больше лептина, чем висцеральный жир [24]. Лептин действует на центры голода и насыщения в гипоталамусе, участвует в мозговой регуляции энергетического гомеостаза и контролирует массу тела путем снижения синтеза и высвобождения нейропептида Y, вызывающего чувство голода [16]. В норме лептин подавляет секрецию нейропептида Y в гипоталамусе. Нейропептид Y участвует в формировании чувства голода и стимулирует секрецию инсулина [8, 20].
Секреция лептина, как и других гормонов, непостоянна, ее пик приходится примерно на полдень, а минимальный уровень регистрируют в 22.00—03.00 [28]. Кроме того, влияние лептина на регуляцию аппетита может быть связано с его прямым воздействием на вкусовые рецепторы [31]. Исследователи полагают, что при ожирении возникает компенсаторная резистентность гипоталамуса к центральному действию лептина, что в последующем по механизму отрицательной обратной связи приводит к гиперлептинемии [26]. Многие исследователи [20] полагают, что уровень лептина у тучных людей повышен в сравнении с худыми; это показывает, что ожирение у человека связано, скорее, с резистентностью лептина, чем с его дефицитом.
Результаты исследований влияния лептина на секрецию инсулина и инсулинорезистентность противоречивы. Некоторые ученые доказали, что длительная гиперлептинемия ингибирует экспрессию мРНК инсулина [25]. H. Larssоn и соавт. [14] выявили прямую зависимость от уровня лептина и степени инсулинорезистентности с учетом изменений объема жировой ткани у женщин в постменопаузе. Авторы предположили, что лептин является связующим звеном между адипоцитами и бета-клетками поджелудочной железы и стимулирует секрецию инсулина при снижении чувствительности к нему.
Избыток лептина приводит к подавлению секреции инсулина и вызывает инсулинорезистентность скелетных мышц и жировой ткани (8).
В исследованиях как in vitro, так и in vivo обнаружено, что лептин обладает свойствами фактора роста, а именно стимулирует ангиогенез, пролиферацию гемопоэтических клеток и бета-клеток поджелудочной железы [30]. Кроме того, подавляя синтез нейропептида Y в гипоталамусе, лептин стимулирует секрецию гормона роста гипофизом [37].
Существует гипотеза, что уровень лептина является, как уже было сказано выше, сигнальным маркером, отражающим достаточное для начала полового созревания накопление жировой ткани, которое обеспечит регулярность менструальных циклов и способность к репродукции [9, 10]. В ряде исследований отмечено влияние лептина на регуляцию репродуктивной системы. Известно, что значительное снижение жировой ткани препятствует нормальной репродуктивной функции. Некоторые исследователи предположили, что лептин меньше эволюционировал, как гормон сытости, и больше, как сигнал для репродуктивной системы об адекватном запасе энергии. Наблюдения за животными показали, что уровень лептина повышается только перед началом полового созревания и что время полового созревания можно ускорить назначением экзогенного лептина [27]. Вместе с тем избыток лептина является негативным фактором влияния на репродуктивную систему (см. рисунок).
Также была доказана способность лептина стимулировать клеточный иммунный ответ и влиять на продукцию провоспалительтных цитокинов [17]. Установлено, что лептин стимулирует активацию симпатико-адреналовой системы, а катехоламины в свою очередь подавляют продукцию лептина. Однако при развитии метаболического синдрома эти взаимодействия нарушаются и повышенный уровень лептина в сочетании с хронической гиперактивацией нейрогуморальных систем способствует возникновению артериальной гипертензии [3].
В 2001 г. группа ученых Пенсильванского университета во главе с C. Steppan [6], исследуя гены, задействованные в процессе дифференцировки адипоцитов, обнаружила неизвестный ранее адипокин, позже названный резистином, — «гормон инсулинорезистентности». Резистин принадлежит к классу богатых цистеином белков — резистиноподобных молекул (RELM). Он представлен несколькими изомерами, хотя в плазме циркулирует только в виде гомодимера. У здоровых людей без ожирения и инсулинорезистентности уровень резистина в плазме составляет 7,3—21,3 нг/мл [33].
В процессе изучения резистина исследователи выявили интересный факт: при обработке адипоцитов росиглитазоном (веществом, повышающим чувствительность тканей к инсулину) синтез этого адипокина существенно уменьшался. Предположили, что уровень резистина может являться пусковым фактором возникновения у мышей метаболических нарушений, связанных с диабетом и ожирением [34].
Другая группа исследователей обнаружила повышение количества резистина у мышей с ожирением и диабетом. Они доказали, что резистин угнетает инсулиноопосредованный захват глюкозы тканями-мишенями, т.е. резистин является антагонистом инсулина [32]. Кроме того, он принимает участие в регуляции массы тела. У мышей с различными типами распределения жировой ткани уровень резистина повышен, а введение грызунам экзогенного резистина сопровождается увеличением массы тела. Напротив, у экспериментальных животных с исходно высоким уровнем резистина при длительном голодании и под влиянием тиазолидиндионов зафиксировано снижение уровня резистина, а при введении антител к резистину у животных наблюдалось снижение массы тела [38].
Опираясь на эти факты, предположили, что резистин влияет на жировой обмен по принципу обратной связи: с одной стороны, его концентрация повышается при дифференцировке адипоцитов, с другой — резистин угнетает адипогенез [22]. Казалось, что все эти данные, полученные в экспериментах на животных, подтвердят гипотезу, согласно которой резистин как причина инсулинорезистентности может быть связующим звеном между ожирением и развитием сахарного диабета (СД) 2-го типа. Однако при изучении обмена резистина у людей многие вышеописанные эффекты оказались противоречивы. Ряд исследователей [13] не обнаружили зависимости между уровнем резистина и инсулинорезистентностью. J. Lee и соавт. [15] представили данные о физиологии резистина у людей и продемонстрировали, что его уровень не связан с маркерами инсулинорезистентности и/или ожирения и не регулируется введением лептина или голоданием. На основании этих данных был сделан вывод, что циркулирующий уровень резистина вряд ли играет большую роль в ожирении, инсулинорезистентности, энергетическом обмене и вытекающих из этого сопутствующих заболеваний. С другой стороны, ряд исследователей отводят резистину достаточно весомую роль в формировании метаболических нарушений в организме человека. M. Burnett и соавт. [7] опубликовали данные исследования, проведенного в популяции американских индейцев, согласно которым уровень циркулирующего резистина можно рассматривать маркером ожирения, нарушения чувствительности к инсулину и СД 2-го типа.
Подобные разночтения могут объясняться тем, что жировые клетки человека в отличие от животных продуцируют значительно меньше резистина, который только на 64% гомологичен резистину мышей, что затрудняет его выделение из организма человека. Кроме того, современные методы обнаружения резистина не исключают перекрестных реакций с другими RELM. На современном этапе биологические и патофизиологические эффекты резистина в организме человека до конца не выяснены, и данная проблема остается темой научных дискуссий.
В 1996 г. при разработке методик анализа экспрессии генов жировой ткани человека был выделен новый сигнальный полипептид — адипонектин. Он представляет собой гликопротеин, имеющий различные по молекулярной массе и пространственной структуре фракции (тримеры, гексамеры и мультимеры). Биологическая роль олигомеризации еще не выяснена, но показано, что она принципиальна для проявления биологической активности [18]. Адипонектин является специфическим адипокином, т.е. он синтезируется только адипоцитами, а его экспрессия в подкожном жире выше, чем в висцеральном [29]. Адипонектин секретируется в достаточно большом количестве по сравнению с другими адипокинами, средний уровень его в плазме составляет 5—10 мкг/мл [11]. Y. Matsuzawa и соавт. [21] доказали, что экспрессия, секреция и плазменный уровень адипонектина снижаются при ожирении и/или абдоминальном распределении жировой ткани. Возникает парадокс: чем более выражено ожирение и чем больше адипоцитов, тем меньше вырабатываемого адипонектина. Некоторые исследователи [5] объясняют это наличием ингибиторов экспрессии и/или секреции адипонектина, продуцируемых жировой тканью. Доказано, что одним из таких ингибиторов является фактор некроза опухолей альфа. Интерлейкин-6, глюкокортикоиды и катехоламины, повышение активности которых доказано при метаболическом синдроме, снижают экспрессию адипонектина. В эксперименте адипонектин тормозит дифференцировку преадипоцитов, что подтверждает его влияние на регуляцию жировой массы. Уровень адипонектина в плазме крови обратно пропорционален массе жировой ткани и индексу отношения объема талии к объему бедер.
Одним из наиболее значимых адипокинов в формировании и реализации репродуктивной функции является PAI-1 — важнейший антагонист тканевого активатора плазминогена и урокиназы в плазме. Концентрация активного PAI-1 в плазме в норме не превышает 0—1,3 нмоль/л. В физиологических условиях он подавляет действие активаторов плазминогена, способствующих фибринолизу (деструкции тромба), следовательно, увеличение концентрации PAI-1 в плазме ведет к повышению тромбообразования. PAI-1 образуется в эндотелиальных клетках, гепатоцитах, адипоцитах, а также в неактивной форме может высвобождаться из тромбоцитов. На сегодняшний день известно, что большая часть циркулирующего PAI-1 вырабатывается жировой тканью [23]. Повышенный его уровень отмечается при беременности, тромбозах, раке различной локализации, болезнях печени, в послеоперационном периоде, при инфаркте миокарда, септическом шоке. Однако существует категория людей с генетически детерминированным повышением уровня PAI-1. Основной полиморфизм гена PAI-1 был выявлен в промоторной (регуляторной) области и известен как полиморфизм 4G/5G. Аллель 5G сопровождается меньшей активностью, чем аллель 4G. Поэтому у носителей аллеля 4G концентрация PAI-1 выше, чем у носителей аллеля 5G, что приводит к повышению риска тромбообразования [36]. Уровень PAI-1 повышен у людей с ожирением. Доказана прямая корреляция между его концентрацией и показателями индекса массы тела, индекса отношения объема талии к объему бедер, не зависящая от пола и возраста [19]. Экспрессия PAI-1 уменьшается при снижении массы тела, а также при приеме тиазолидиндионов [4]. Обнаружена высокая прямая корреляция между уровнем инсулина и уровнем PAI-1. Это свидетельствует о метаболической связи между PAI-1 и инсулинорезистентностью независимо от других факторов риска. Снижение фибринолитической активности на фоне повышения уровня PAI-1 является фактором риска развития метаболических нарушений, СД 2-го типа, патологии беременности, кардиоваскулярных заболеваний и т.д. [39].
Ангиотензиноген — сывороточный белок альфа-глобулиновой фракции, является частью ренин-ангиотензиновой системы, играющей ключевую роль в регуляции ренальной гемодинамики, водного и электролитного гомеостаза, артериального давления. По современным данным, ангиотензиноген синтезируется не только в печени, но и в адипоцитах, чем объясняется его повышенное содержание при ожирении, причем мРНК ангиотензиногена больше выражена в висцеральных адипоцитах, чем в подкожной жировой клетчатке [35]. Продукция ангиотензиногена при метаболическом синдроме усиливается и положительно коррелирует с артериальной гипертензией. К тому же свойственная метаболическому синдрому гиперинсулинемия нарушает трансмембранные ионообменные механизмы, что тесно связано с ускорением входа в клетки кальция и с увеличением pH цитоплазмы. Это вызывает повышение чувствительности гладкомышечных клеток сосудов к ангиотензину и другим прессорным агентам с ростом периферического сосудистого сопротивления и давления крови. При метаболическом синдроме этому способствует симпатико-тонический эффект лептина [3].
Таким образом, основные адипокины играют важную роль в формировании метаболических нарушений и, как следствие этого, в развитии репродуктивной системы.
Здравоохранение экономически развитых стран только начинает нарабатывать подходы к лечению ожирения, отвечающие современным представлениям о природе этого заболевания. Первые шаги, сделанные в этом направлении, обнадеживают. Однако мы в самом начале пути. Видимо, будущее за программами, направленными на профилактику ожирения в обществе, за серьезными алгоритмами диагностики и лечения этого заболевания, за новыми, патогенетически обоснованными методами лечения.