Преэклампсия — одно из очень серьезных и относительно распространенных осложнений беременности, встречающееся примерно у 5—8% беременных и характеризующееся артериальной гипертензией и протеинурией. Преэклампсия развивается после 20 нед беременности и может длиться до 48 ч после родов. В случаях тяжелой преэклампсии развиваются системные нарушения — поражение почек, печени, сердечно-сосудистой системы, нарушение зрения и церебральные нарушения. В некоторых случаях болезнь может представлять угрозу для жизни женщины [4, 11].

Предполагают, что преэклампсия возникает в результате аномального развития сосудов плаценты. Ранее преэклампсия определялась как повышение систолического артериального давления (САД) более 140 мм рт.ст. и диастолического артериального давления (ДАД) более 90 мм рт.ст, а протеинурия может быть диагностирована при концентрации белка выше 100 мг/дл в случайных образцах мочи, собранных в интервале 4 ч, или выше 0,3 г белка и более в анализе суточной мочи [1, 4].

Процессы, ведущие к преэклампсии, начинаются в I триместре, однако клинические симптомы заболевания у матери не появляются до II или III триместра беременности. Процесс аномального развития плаценты протекает бессимптомно. Тем не менее он сопровождается выделением различных макромолекул в кровоток матери, потенциально способных выступать в качестве биомаркеров патологии [8, 9, 15].

С целью поиска высокочувствительных и специфичных маркеров преэклампсии был исследован широкий спектр биологических соединений в сыворотке крови, так или иначе связанных с повреждением эндотелия, окислительным стрессом, изменением липидного и углеводного обмена, воспалением и аномальными иммунными реакциями. В результате этих исследований установлено, что высокочувствительными и специфичными прогностическими показателями преэклампсии являются маркеры ангиогенеза: плацентарный фактор роста (PlGF) и растворимая fms-подобная тирозинкиназа 1 (sFlt-1), являющаяся вариантом рецептора фактора роста эндотелия сосудов [6, 10, 15]. Согласно опубликованным данным, уменьшение концентрации PlGF и увеличение концентрации sFlt-1 регистрируются за несколько недель до появления клинических симптомов преэклампсии и могут служить скрининговыми тестами уже в конце I триместра беременности. Таким образом, обнаружение изменений в соотношении уровня PlGF и sFlt-1 в течение беременности может сыграть важную вспомогательную роль для подтверждения диагноза преэклампсии (чувствительность тестов 89%, специфичность 97%) [13].

В связи с вышеизложенным задачей настоящего исследования явилась разработка референсных пределов концентраций sFlt-1 и PlGF, а также значений их отношения в I и II триместрах физиологической беременности с целью ранней диагностики угрозы развития преэклампсии.

Концентрацию PlGF и sFlt-1 в сыворотке крови беременных женщин определяли с помощью электрохемилюминесцентных диагностических тест-систем Elecsys PlGF и Elecsys sFlt-1 концерна «Ф. Хоффманн-Ля Рош» (Швейцария) на автоматическом анализаторе Cobas e411 той же фирмы.

Контрольные группы составили:

— для I триместра — 45 пациенток со сроком физиологической беременности 11—13 нед, имеющих по данным ультразвукового исследования нормально развивающийся плод и низкий риск патологии плода согласно результатам пренатальной диагностики (концентрация свободной β-субъединицы хорионического гонадотропина (чХГ) варьировала в диапазоне 0,8—1,4 МОМ, а ассоциированного с беременностью белка плазмы — 0,8—1,3 МОМ);

— для II триместра — 124 пациентки со сроком физиологической беременности 16—20 нед, также не имеющие патологий развития плода (концентрация чХГ 0,9—1,3 МОМ, альфа-фетопротеина — 0,8—1,4 МОМ, эстриола — 0,8—1,5 МОМ).

Кровь получали из локтевой вены. Уровень артериального давления у всех пациенток в течение беременности не превышал границ нормативного диапазона, а белок в моче не регистрировался. Все женщины родили здоровых доношенных детей с оценкой по шкале Апгар 8—9 баллов в сроке 38—40 нед. Ранний неонатальный период у всех детей протекал без осложнений.

Результаты обрабатывались с помощью компьютерной программы Microsoft Office Excel 2003 согласно рекомендациям CLSI C28-A2.

Показатели концентрации PlGF и sFlt-1, а также значения их отношения представлены в табл. 1 и 2.

В I триместре беременности концентрация PlGF достоверно ниже таковой во II триместре беременности, а концентрация sFlt-1 достоверно не различается. Значение отношения концентрации sFlt-1 к концентрации PlGF в I триместре составило 35,9±3,2, а во II триместре — 11,2±2,6. Такая динамика показателя обусловлена монотонным увеличением концентрации PlGF в зависимости от срока беременности. Концентрация sFlt-1 в течение времени наблюдения (11—20 нед беременности) достоверно не изменялась.

Более подробно динамика показателей концентрации PlGF и sFlt-1 и значений их отношения во II триместре беременности представлена в табл. 3.

Концентрации PlGF и sFlt-1 в 16 нед беременности достоверно не отличались от соответствующих показателей в 17 и 18 нед беременности. В 19 нед концентрация PlGF достоверно возрастала, в 20 нед достоверно превышала таковую в 19 нед. Соответственно изменялись и значения отношения концентрации PlGF к концентрации sFlt-1 в динамике II триместра беременности.

В 16—18 нед беременности значение отношения концентрации sFlt-1 к концентрации PlGF составило в среднем 13,1±2,6, в то время как в 19—20 нед — 6,9±2,1. Следует особо отметить, что в I триместре беременности (11—13 нед) среднее значение этого показателя составило 35,9±3,2. Таким образом, в результате проведенной работы были получены данные о содержании PlGF, sFlt-1 и значениях отношения их концентраций в сроках беременности 11—13 и 16—20 нед. Выбранные сроки беременности обусловлены тем, что именно в это время проводятся скрининговые исследования с целью выявления внутриутробной патологии плода. Представляется, что оценка риска развития преэклампсии в эти же сроки беременности будет способствовать снижению частоты осложнений и перинатальных потерь, так как принятие соответствующих мер в ряде случаев позволяет своевременно скорректировать развивающееся патологическое состояние. Согласно опубликованным данным, резкое повышение значения отношения уровня sFlt-1 к уровню PlGF свидетельствует о развитии преэклампсии [6, 12, 13].

Для подтверждения данных об информативности этого подхода к диагностике преэклампсии представляется целесообразным рассмотреть несколько клинических случаев.

1. Пациентка Б. Концентрация sFlt-1 в 11 нед беременности составила 2185 пг/мл, PlGF — 12,8 пг/мл. Значение отношения концентрации sFlt-1 к концентрации PlGF — 170,4. Во II триместре беременности у этой пациентки развилась тяжелая эклампсия, закончившаяся гибелью плода на сроке 23 нед.

2. Пациентка С. В 12 нед беременности концентрация sFlt-1 составила 1700 пг/мл, концентрация PlGF – 38,2 пг/мл, значение отношения их концентраций — 44,4. Беременность у этой пациентки протекала на фоне умеренной преэклампсии и закончилась самопроизвольным родоразрешением, благодаря вовремя принятым мерам по коррекции.

3. Пациентка О. В 11 нед беременности концентрация sFlt-1 составила 2312 пг/мл, концентрация PlGF — 37,6 пг/мл, значение отношения их концентраций — 61,4. Беременность протекала на фоне умеренной преэклампсии и завершилась кесаревым сечением в 38 нед беременности.

4. У пациентки М. при наличии тяжелой преэклампсии в III триместре беременности значение отношения концентрации sFlt-1 к концентрации PlGF во II триместре беременности составляло 243,5. Несмотря на проведенную терапию, в 36 нед беременности было произведено кесарево сечение.

Этиология и патогенез преэклампсии до сих пор остаются нераскрытой загадкой акушерства. Известно около 30 теорий происхождения преэклампсии, однако, согласно современным представлениям, только две из них заслуживают особого внимания [1—4, 11].

Установлено, что нормальный процесс развития плаценты включает важные морфологические и функциональные преобразования, происходящие в системе мать—плацента—плод. Процесс начинается с перемещения большого числа клеток плода — трофобластов, против течения крови в мелких спиральных артериях матки, а также в миометрии и плаценте. Эти клетки стимулируют синтез таких биохимических молекул, как цитокины, факторы роста и молекулы адгезии. Эти биохимические сигналы вызывают расширение спиральных артериол, преобразуя их в кровеносные сосуды большего диаметра, способные обеспечить развивающийся плод кислородом и необходимыми питательными веществами. Этот процесс начинается в конце I триместра беременности и завершается к 18—20 нед беременности [9—11].

В случае развития преэклампсии на ранних сроках беременности начальный поток трофобластов аномально мал, в результате чего происходит неполная перестройка спиральных артерий матери, что приводит к недостаточному кровоснабжению развивающегося плода. Все это запускает каскад последовательных событий в организме матери, которые в конечном итоге приводят к развитию преэклампсии. Процессы, вызванные неполной перестройкой материнских спиральных артерий и приводящие к развитию преэклампсии, как правило, делятся на две фазы: плацентарный ответ и материнский ответ [11, 15].

Для компенсации недостаточного кровоснабжения клетки плаценты размножаются в областях обмена кислородом или питательными веществами, однако это увеличение числа клеток не обеспечивается необходимым количеством питательных веществ, в результате чего плацента становится декомпенсированной или гипотрофированной. Это стимулирует плаценту к высвобождению вазосупрессоров и других растворимых факторов в материнский кровоток в целях активизации материнского организма для создания более интенсивного кровоснабжения плода, однако эти факторы приводят к системной эндотелиальной дисфункции материнского организма и развитию гипертензии (т.е. дисфункции клеток, выстилающих кровеносные сосуды и полости органов) [8, 9].

В ответ на «чрезвычайные сигналы» плаценты организм матери претерпевает изменения гемодинамики, чтобы обеспечить больший приток крови к плоду. Изменения в скорости кровотока, внутричерепного давления и объема плазмы вызывают гипердинамическую циркуляцию крови и активацию эндотелия кровеносных сосудов, в результате чего развиваются гипертония и протеинурия — основные характеристики преэклампсии [4, 12]. Клинические симптомы преэклампсии, по всей видимости, возникают непосредственно в результате дисфункции эндотелия. Гипертензия является результатом нарушения регуляции тонуса сосудов, а протеинурия — результатом нарушения регуляции проницаемости кровеносных сосудов почек. Нарушения свертываемости крови обусловлены гиперпродукцией свертывающих факторов крови эндотелием [2, 10].

С другой стороны, более 30 лет назад была установлена связь между уровнем кальция в крови и частотой развития преэклампсии. Дефицит кальция приводит к развитию преэклампсии и эклампсии не только у человека, но и у всех плацентарных млекопитающих [3, 5, 7, 14]. Низкое содержание кальция в крови стимулирует секрецию паратгормона, ангиотензина и накопление в клетках гладкомышечной оболочки сосудов кальция, что в конечном итоге приводит к вазоконстрикции. Следует учитывать также, что регуляция метаболизма кальция напрямую зависит от уровня витамина D. Можно предположить, что нарушение метаболизма кальция, возникающее в ранние сроки беременности, является пусковым механизмом анормального развития сосудов плаценты [1, 2]. Согласно опубликованным данным, дефицит кальция и витамина D в организме беременных резко повышает риск развития преэклампсии. Ликвидация гиповитаминоза D и недостаточности кальция во время беременности снижает относительный риск преэклампсии на 30% [1—3].

В связи с вышеизложенным представляется, что в алгоритм предварительного обследования пациенток, планирующих беременность, должно быть включено определение содержания кальция и витамина D. Предотвращение их дефицита до наступления беременности позволит снизить риск преэклампсии. В течение беременности определение уровня этих показателей можно проводить одновременно с определением концентрации PlGF и sFlt-1 для решения вопроса о тактике лечения при выявлении угрозы развития преэклампсии.

Для ранней диагностики угрозы развития преэклампсии необходимо определять уровень sFlt-1 и PlGF и отношение их концентраций в I (11—13 нед) и II (16—20 нед) триместрах беременности одновременно с проведением пренатальной диагностики. Ранняя оценка риска преэклампсии позволит разработать адекватный алгоритм терапии для сохранения жизни матери и ребенка. При предварительном обследовании пациенток, планирующих беременность, целесообразно обратить особое внимание на содержание в крови кальция и витамина D, так как их дефицит повышает угрозу преэклампсии, в то время как нормализация этих показателей до наступления беременности снижает относительный риск преэклампсии на 30%.