Доцент А.В. Зилов представил данные ряда исследований, согласно которым стандартный подход к оценке эффективности лечения сахарного диабета (СД) по уровню HbA1c предполагает контроль среднего уровня гликемии, но не учитывает размах и частоту ее колебаний. Кроме того, традиционно используемые критерии оценки гликемического контроля [HbA1c, глюкоза плазмы натощак (ГПН) и постпрандиальная гликемия (ППГ)] имеют ограниченную информативность в отношении оценки риска неблагоприятных исходов при СД. В то же время повышенная вариабельность гликемии (ВГ) четко связана с риском развития тяжелой гипогликемии, нарушением гормонального ответа на гипогликемию и может являться предиктором нарушенного распознавания гипогликемий в долгосрочной перспективе. ВГ все чаще рассматривается как самостоятельный предиктор микро- и макрососудистых осложнений СД, общей и сердечно-сосудистой смертности при СД2 [1−3]. Наряду с избыточным гликозилированием вследствие хронической гипергликемии осложнения СД2 развиваются в результате оксидативного стресса, который активируется под влиянием гипергликемии и значительных колебаний уровня глюкозы крови [4−6]. Кроме того, выраженная ВГ, как и постпрандиальная гипергликемия, приводит к истощению функции бета-клеток и снижнгтю их массы [7−9]. Имеются данные, указывающие, что не уровень HbA1c, а именно ВГ значимо связана с известными факторами риска атеросклероза (толщина комплекса интима-медиа каротидных артерий и эндотелий-зависимая вазодилатация плечевой артерии) и отдельно — коронарного атеросклероза; ВГ индуцирует апоптоз и дисфункцию эндотелия [10]. Это позволяет предполагать, что высокая ВГ способствует развитию атеросклероза при СД2 независимо от других факторов риска. В ряде исследований продемонстрирована более сильная связь сердечно-сосудистой смертностью при СД2 с ВГ натощак, чем с уровнем ГПН [11−13]. Некоторые исследования также показывают, что ВГ является значимым предиктором смертности у пациентов в критическом состоянии независимо от средней гликемии [14].

Внедрение технологии непрерывного мониторирования уровня глюкозы крови (НМГ; Conscious glucose monitoring – CGM) позволило подробно изучить временную структуру гликемических кривых. Доказана эффективность НМГ в плане улучшения показателей гликемии, выявления ночной или ранней утренней гипергликемии (феномен «утренней зари»), скрытой и бессимптомной гипогликемии, сниженного порога чувствительности к гипогликемии, высокой ВГ и др.

Проф. Т.Н. Маркова проанализировала информативность различных критериев оценки ВГв сравнительном аспекте [15−17]. Традиционной мерой ВГ является стандартное отклонение (standard deviation – SD), характеризующее степень разброса значений гликемии (табл. 1),

Основными преимуществами перечисленных методов оценки ВГ являются простота расчёта и отсутствие специальных требований к частоте и длительности контроля гликемии, а недостатками – ограниченная информативность, так как данные параметры не учитывают частоту колебаний гликемии и не отражают диапазон значений (гипо-, гипер- или нормогликемии), в пределах которых эти колебания происходят.

Общим «слабым местом» традиционных показателей ВГ является более сильная корреляция с гипергликемией и недостаточная чувствительность к гипогликемиям. Преодолеть ограничения традиционных методов оценки ВГ позволяет использование дополнительных критериев: индекса лабильности гликемии (lability index – LI), который позволяет выявить категорию пациентов с высоким риском тяжелой гипогликемии; индекса риска гипогликемии (low blood glucose index – LBGI), при значении которого >1,1 с достаточно высокой степенью достоверности прогнозируется риск тяжелой гипогикемии (до 57%) [19], индексп риска гипергликемии (high blood glucose index – HBGI), а также среднесуточного диапазона риска (average daily risk range – ADRR) – высоко чувствительного показателя суммарного риска гипо- и гипергликемии, позволяющего выявить категорию пациентов с высокой лабильностью гликемии [20]. Использование LI вместе со специально разработанной шкалой HYPO (учитывающей частоту, тяжесть гипогликемий и нарушение их распознавания) позволял выявить пациентов с высоким риском тяжелой гипогликемии [21].

Для оценки межсуточных колебаний (day-to-day variability) гликемии рекомендуется использовать среднюю разницу значений гликемии (mean of daily differences – MODD), измеренных в одно и то же время в течение 2-х последовательных дней; данный показатель часто используется при анализе данных СКГК [22].

Влияние различных показателей ВГ на общий риск развития гипогликемии и риск ночной гипогликемии представлен на рис. 1 [23].

Кроме перечисленных критериев оценки ВГ могут использоваться некоторые показатели метаболического контроля, например, маркеры оксидативного стресса, такие как содержание 8-изо-PGF2а в суточной моче [24], а также уровень 1,5-ангидроглюцитола (1,5-AG), характеризующий изменении уровня глюкозы в сыворотке в течение нескольких дней [25]. Однако рутинное использование данных маркеров ограничено.

Проф. Т.Н. Маркова представила и данные, демонстрирующие негативное влияние высокой ВГ на частоту и риск неблагоприятных исходов С.Д. Согласно ретроспективному анализу результатов исследований SWITCH 1 и SWITCH 2, высокая межсуточная ВГ (по ГПН) независимо от используемого базального инсулина, является значимым фактором риска гипогликемии (общий риск и риск ночной симптоматической гипогликемии) у пациентов с СД1 и СД2, а также предиктором тяжелой гипогликемии при СД1 [26]. Повышенная ВГв течение дня (суточный профиль ГК в 9 точках по данным СКГК) также значимо коррелирует с общим риском гипогликемии и риском ночной гипогликемии [27].

Дополнительный анализ данных исследования DEVOTE показал, что высокая ВГ связана с риском тяжелой гипогликемии (рис. 2),

Проф. Т.Н. Маркова обратила внимание участников совещания на возможное влияние препаратов и лечебной технологии (например, использование помпы) на В.Г. Известно, что при введении одной и той же дозы разных препаратов инсулина и даже одного и того же инсулина метаболические эффекты существенно различаются у разных людей и даже у одного человека. Эти различия могут быть связаны с особенностями фармакокинетики или фармакодинамики препаратов инсулина [28]. Вариабельность действия инсулина определяет вариабельность гликемии на фоне проводимой инсулинотерапии и предсказуемость терапевтического эффекта. Улучшенный фармакокинетический и фармакодинамический профиль базальных аналогов инсулина позволяет максимально точно имитировать «базальную» секрецию эндогенного инсулина в течение суток, повышает безопасность препаратов инсулина и обеспечивает возможность достижения более оптимального гликемического контроля (по HbA1c) и более строгого контроля глюкозы крови натощак путем увеличения терапевтического коридора за счет снижения риска гипогликемии (главным образом ночных и тяжелых эпизодов).

Из доступных в настоящее время базальных аналогов инсулина наиболее низкую вариабельность действия имеет деглудек [29,30]. В нескольких исследованиях (включая исследования с перекрестным дизайном) показано, что деглудек обладает значимо более низкой вариабельностью сахароснижающего действия, чем инсулинв гларгин 100 ЕД/мл и детемир. Его применение вместо других базальных инсулинов позволяет снизить повышенную ВГ [31−33]. Исследование DEVOTE подтвердило, что именно более низкая вариабельность фармакологического профиля и действия инсулина деглудек определяет снижение риска ночных и тяжелых гипогликемий и сердечно-сосудистую безопасность данного базального инсулина [34].

Во время дискуссии главный эндокринолог Троицкого и Новомосковского административного округа г. Москвы, к.м.н. Демидов Н.А. и заведующая отделением обучения и лечения диабета ГБУЗ «Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения города Москвы», к.м.н. Котешкова О.М. высказали мнение, что не следует ждать разработки международных рекомендаций по включению ВГ в критерии оценки эффективности сахароснижающей терапии. Введение В.Г. в национальные клинические рекомендации уже в краткосрочной перспективе может помочь снизить смертность, частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и связанных с ними госпитализаций, а также улучшить прогноз СД у пациентов с нестабильным гликемическим контролем или не достигших индивидуальных целей контроля из-за наличия гипогликемических состояний и высокого сердечно-сосудистого риска. Эксперты предложили разработать универсальную методику для оценки ВГ, доступную для использования в рутинной практике для повышения эффективности лечения и качества оказания медицинской помощи пациентам с СД и апробировать ее в лечебных учреждениях г. Москвы.

Проф. Галстян Г.Р. представил обзор международного консенсуса по использованию непрерывного мониторинга гликемии (International Consensus on use of continuous glucose monitoring) [35] и возможностей использования различных критериев оценки ВГ на основании данных СКГК. Он подчеркнул важность использования ВГ при оценке качества контроля гликемии, риска гипогликемии, а также при коррекции терапии в случае расхождений между фактическим уровнем HbA1c и его средним расчетным значением (рA1c). Согласно консенсусу, НМГ в сочетании с HbA1c следует рассматривать у всех пациентов с СД, получающих интенсивную инсулинотерапию и не достигающих целевой гликемии, особенно при наличии гипогликемий.

Электронный отчет амбулаторного гликемического профиля отражает ключевые показатели НМГ (табл. 2)

Проф. Галстян Г.Р. еще раз подчеркнул, что представленные предыдущими докладчиками методы оценки ВГ позволяют количественно судить о колебаниях гликемии в разных диапазонах значений и в разные временные отрезки [27]. Самым простым и распространенным методом оценки ВГ является расчет SD и CV. Использование CV (SD/mean) имеет преимущества, поскольку является относительным показателем среднего, что позволяет более точно описывать экскурсии гликемии. «Золотым стандартом» оценки ВГдолжен служить показатель MAGE. Негативные эффекты отмечаются при MAGE >3,4 ммоль/л; MAGE ≥4 ммоль/л указывает на высокую ВГ [37].

Заведующая отделением детской эндокринологии Университетской детской клинической больницы ФГАОУ ВО 1 МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России к.м.н. Витебская А.В. представила обзор особенностей достижения адекватного гликемического контроля у детей и подростков с СД 1 типа, обратив внимание на изменение потребности в инсулине в разные возрастные периоды и роль ВГ как объекта терапии у данной категории больных. Кроме того, был освещен собственный опыт улучшения контроля у пациентов путем снижения ВГ с помощью дифференцированного персонифицированного подхода к выбору техники инсулинотерапии и инсулиновых препаратов.

Во время общей дискуссии заведующий отделом прогнозирования и инноваций диабета ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, д.м.н. Майоров А.Ю. и заведующий отделением сахарного диабета детей и подростков ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» к.м.н. Лаптев Д.Н. еще раз подчеркнули, важность использования ВГ для оценки качества гликемического контроля у пациентов с СД (включая детей и подростков).

Подводя итоги заседания, проф. Г.Р. Галстян подчеркнул, что ограничениями для использования перечисленных параметров оценки ВГ являются:

Необходимость длительного мониторирования глюкозы крови с использованием системы НМГ (оптимальная рекомендуемая длительность мониторирования 14 дней).

Необходимость контроля точности оценки НМГ путем сопоставления показателей прибора НМГ с соответствующими референсными значениями при помощи методов линейного регрессионного анализа, анализа погрешностей с использованием зон различной клинической достоверности; как следствие, необходимость сочетания НМГ с СКГК (дополнительные контрольные замеры уровня глюкозы капиллярной крови не реже 4 раз в день). При этом калибровка сама может быть причиной снижения точности результатов мониторирования гликемии.

Необходимость специального обучения врачей-эндокринологов и, при необходимости, врачей других специальностей основам интерпретации и анализа данных, а также принципам коррекции лечения на основании данных мониторинга глюкозы.

Необходимость обучения пациентов использованию НМГ с помощью структурированных программ и повышения приверженности и вовлеченности пациента в процесс лечения.

С учетом представленной информации и международных рекомендаций, с целью улучшения качества медицинской помощи больным, снижения общей и сердечно-сосудистой смертности, количества и тяжести осложнений у пациентов с С.Д. Российской Федерации, эксперты пришли к следующим выводам:

Необходимо рекомендовать использование ВГ как дополнительного критерия эффективности проводимой терапии и качества гликемического контроля наряду с определением уровня HbA1c у всех пациентов с СД 1 и 2 типа на интенсивной инсулинотерапии, не достигающих целевой гликемии, а также у пациентов на любом режиме инсулинотерапии, не достигших целей гликемии из-за наличия гипогликемических состояний.

Необходимо разработать унифицированную методику оценки ВГ, приемлемую для рутинной практики, путем сравнения различных показателей ВГ, рассчитанных с использованием стандартного метода НМГ (2, 5, 7 и 14 дней) и СКГК (с различной кратностью измерения уровня гликемии) как альтернативного вспомогательного метода.

При определении лечебной тактики и выбора предпочтительного фармакологического препарата (или комбинаций) следует учитывать особенности отдельных препаратов. Предпочтение следует отдавать препаратам, обладающим минимальной вариабельностью фармакодинамического профиля и сахароснижающего эффекта в течение дня (Within – Day) и в отдельные дни (Day-to-Day).

Для повышения осведомленности врачей различных специальностей необходимо разработать структурированную программу обучения проведению, интерпретации и анализу данных НМГ, принципам использования данных мониторинга глюкозы крови и ВГ при коррекции терапии с учетом персонифицированных целей лечения СД с целью унификации и стандартизации используемых методов мониторинга гликемии в клинической практике, повышения эффективности лечения СД в РФ и повышения приверженности и вовлеченности пациента в процесс лечения.

Для обеспечение координационной, методической и образовательной деятельностей необходимо создание экспертной группы, работу которой будет координировать ФГБУ «НМИЦ эндокринологии».

Предполагается, что внедрение ВГ в качестве терапевтической цели при лечении СД позволит повысить эффективность и безопасность лечения пациентов с этим заболеванием, изменить прогноз, уменьшить общую и сердечно-сосудистую смертность, снизить частоту и выраженность тяжелых осложнений, улучшить качество жизни пациентов.

Источник финансирования. Статья является резюме заседания экспертного совета, проведенного при поддержке компании «Ново Нордиск». Компания не оказывала влияние на выбор, анализ и интерпретацию представленных в рамках заседания данных.

Благодарности: Авторы выражают благодарность Алексеевой Яне Геннадьевне за помощь при подготовке статьи. (Yana G. Alekseeva MD PhD, ORCID 0000−0002−5014−9239 SPIN4954−0700 e-mail alexeeva. jga@gmail.com)

Сведения об авторах

Анциферов Михаил Борисович, д.м.н., профессор [Mikhail B. Antsiferov, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9944-2997; eLibrary SPIN-код: 1035-4773; e-mail: antsiferov@rambler.ru

Галстян Гагик Радикович, д.м.н., профессор [Gagik R. Galstyan, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6581-4521; eLibrary SPIN-код: 9815-7509; e-mail: galstyangagik964@gmail.com.

Зилов Алексей Вадимович, к.м.н, доцент [Alexey V. Zilov, MD, PhD, assistant professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3494-8011; eLibrary SPIN-код: 8575-1247; e-mail: azilov@hotmail.com.

Майоров Александр Юрьевич, д.м.н. [Aleksandr Y. Mayorov, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5825-3287;

Маркова Татьяна Николаевна, д.м.н., профессор [Tatiana N. Markova, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4882-8494; eLibrary SPIN-код: 5914-2890; e-mail: markovatn18@yandex.ru.

Лаптев Дмитрий Никитич, к.м.н. [Dmitry N. Laptev, MD, PhD]; eLibrary SPIN-код: 2419-4019; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4316-8546; e-mail: laptevdn@ya.ru.

Витебская Алиса Витальевна, к.м.н. [Alisa V. Vitebskaya, MD, PhD]; eLibrary SPIN-код: 9857-9551; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5689-0194; e-mail: dr.vitebskaya@mail.ru.

Котешкова Ольга Михайловна, к.м.н. [Olga M. Koteshkova, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8428-4116;

Демидов Николай Александрович, к.м.н. [Nikolay A. Demidov, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8289-0032; eLibrary SPIN-код: 7715-4508; e-mail: nicolay13@mail.ru.

Алексеева Яна Геннадьевна, к.м.н. [Yana G. Alekseeva, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5014-9239; eLibrary SPIN: 4954-0700 e-mail alexeeva.jga@gmail.com

Ставцева Светлана Ивановна [Svetlana I. Stavtseva, MD]; адрес: Россия, 121614 Москва, Крылатская, д.15 корп. 5 [address: 15 bld. 5, Krylatskaya street, Moscow, 121614, Russia]; e-mail: svpo@novonordisk.com

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Зилов А.В., Майоров А.Ю., Маркова Т.Н., Демидов Н.А., Котешкова О.М., Лаптев Д.Н., Витебская А.В., Алексеева Я.Г., Ставцева С.И. Резолюция по итогам первой рабочей встречи Научно-консультативного совета по вопросу «Актуальные проблемы вариабельности гликемии как нового критерия гликемического контроля и безопасности терапии сахарного диабета» // Проблемы эндокринологии. — 2019. — Т. 65. — №3. — С. 204-211. https://doi.org/10.14341/probl10197