Апоптоз (запрограммированная гибель клеток) необходим для поддержания тканевого гомеостаза. В настоящее время данный процесс детально изучен и характеризуется различными вариантами достижения его конечной цели – гибели выбракованных по тем или иным причинам клеток. Особое внимание уделяют такому явлению, как аноикис («беспризорность»). Этот термин означает обязательный апоптоз клеток, отделившихся от основного тканевого субстрата [1]. Исследование аноикиса может пролить свет на этиологию и патогенез такого заболевания, как эндометриоз, при котором клетки эндометрия остаются функционально активными вне полости матки, что связано с наличием у них ряда особенностей [2]. На сегодняшний день имеется большое количество гипотез возникновения данного заболевания [3], а также написано немало работ, посвященных его прогрессированию (в том числе злокачественной трансформации) и поиску наиболее результативных методов диагностики и лечения. Однако сформулировать единую модель патогенеза данной патологии до сих пор не представляется возможным в связи с многообразием ее проявлений и множеством клинических форм. В норме клетки эндометрия, отторгнутые в фазу десквамации, не способны выживать за пределами полости матки из-за апоптоза, но при его блокировании могут дать начало эндометриозу [4]. Если исходить из того, что эктопические очаги эндометриальной ткани образуются вследствие заброса эндометриальных клеток в брюшную полость через фаллопиевы трубы [5], то возникает закономерный вопрос: в какой момент эти клетки приобретают изменения, необходимые для автономного существования? Причины нарушения апоптоза в клетках эндометрия могут формироваться еще в полости матки с последующим усугублением в эутопическом или эктопическом эндометриоидном очаге [6]. Так, показано, что клетки эндометрия, полученные при пайпель-биопсии у женщин с эндометриозом, обладают более высоким потенциалом выживания и способностью к имплантации, чем клетки женщин без эндометриоза [7]. С другой стороны, клетки эндометрия могут приобретать характеристики, необходимые для формирования эндометриоидного очага, под действием ряда факторов уже после отделения от основного тканевого субстрата и заноса в брюшную полость [6]. При достаточной проходимости маточных труб ретроградный заброс фрагментов эндометрия в фазу десквамации возможен у большого числа женщин, однако только некоторые из них страдают эндометриозом. В возникновении и прогрессировании эктопических эндометриоидных очагов могут играть роль различные клеточные популяции и растворимые факторы, присутствующие в перитонеальной жидкости. В патогенезе эндометриоза могут принимать участие такие факторы, как генетические мутации, стероидные гормоны, иммунологические и воспалительные реакции, а также изменения состояния рецепторов, способствующие нарушению процессов апоптоза, пролиферации, межклеточной адгезии, инвазии и ангиогенеза [6]. В норме функционирование эндометрия является тканью, которая полностью зависит от спектра эндокринных воздействий. Данный обзор освещает роль различных гормонов в нарушении апоптоза клеток эндометриоидных очагов.
Эндометриоз рассматривается как эстрогензависимая патология. Ядерные эстрогенные рецепторы типа β (ER-β) в клетках эктопического эндометрия более активны, чем в нормальной эндометриальной ткани. Повышенная активность ER-β приводит к подавлению апоптоза, индуцируемого семейством рецепторов TNF (TNF-R), которое включает TNF-R1, Fas, Trail-R1, Trail-R2, DR3 и DR6 [8, 9]. Активация ER-β тормозит внешний путь апоптоза, что повышает выживаемость клеток эндометриоидного очага. Установлена связь между увеличением количества ER-β и появлением таких клеточных свойств, которые необходимы для формирования эктопического очага, – повышение адгезивности и способности к инвазивному росту [8]. С древних времен в традиционной китайской медицине для лечения гинекологических заболеваний применялись капсулы Guizhi fuling. Недавно показано, что Guizhi fuling ингибируют мРНК гена, кодирующего белок Survivin, что способствует индуцированию апоптоза [10]. Это средство ингибирует также Вcl-2 и активирует синтез Вах, запуская внутренний (митохондриальный) путь апоптоза [11]. В литературе [12], посвященной каспазозависимому пути запуска апоптоза, практически отсутствуют упоминания об изменениях внутриклеточных структур, препятствующих реализации программы гибели клеток отторгнутого эндометрия. Однако G-протеин, действующий на мембранные эстрогеновые рецепторы, запускает гибель в клетках эктопического эндометриоидного очага, индуцируя каспаза-3-зависимый апоптоз [13]. Таким образом, гормональные воздействия способны блокировать не только внешний, но и внутренний путь апоптоза. Одним из ключевых моментов активации последнего пути является повышение проницаемости митохондриальной мембраны с последующим выходом цитохрома С [14], что регулируется белками семейства Bcl-2 – Bax и Bak [15]. Эстрадиол способствует повышению выживаемости клеток эндометрия, опосредованно влияя на сигнальные пути каспаз и белков семейства Bcl-2 и оказывая провоспалительное и антиапоптотическое действие. У женщин с эндометриозом все эти эффекты более выражены, даже при воздействии физиологических концентраций эстрадиола [16]. Показано, что при тазовой локализации эндометриоза усиливается экспрессия белков семейства Bcl-2, которые препятствуют повышению проницаемости митохондриальных мембран, ингибируя апоптоз, и снижается экспрессия белков Bax и Bak, являющихся антагонистами Bcl-2 и повышающих проницаемость мембран митохондрий [4, 17]. Такое изменение экспрессии указанных белков выявлено не только в эпителиальных, но и в стромальных клетках эндометриодных очагов [18], что нашло применение в гормональной терапии данной патологии [19]. Недавно был открыт новый механизм эстрогензависимого апоптоза стромальных клеток эндометрия, связанный с секрецией тимического стромального лимфопоэтина (TSLP), что может играть роль в развитии эндометриоза [20]. Хотя эстрогены, несомненно, способствуют имплантации эндометрия в эктопических очагах, но эти гормоны даже в высоких концентрациях не активируют рост таких очагов [21], что говорит о роли других механизмов в патогенезе эндометриоза. Например, моделирование эндометриоза совместным введением прогениторных эндотелиальных клеток и эстрогенов способствовало инкорпорации предшественников эндотелиоцитов в очаги эндометриоза, улучшая их васкуляризацию [22].
Прогестерон осуществляет свои биологические эффекты через 2 изоформы рецепторов – PR-A и PR-B. Преобладание PR-B способствует передаче сигналов прогестерона, тогда как превалирование PR-A снижает ответную реакцию тканей на прогестерон, и именно эти рецепторы преобладают в клетках очагов эндометриоза любой локализации [23]. На фоне лечения эндометриоза прогестинами отмечено подавление клеточной пролиферации, экспрессии ароматазы и ангиогенеза, а также усиление апоптоза клеток эндометриоидных очагов [24, 25]. Исследователи отмечают эффективность прогестерона в отношении индукции апоптоза в эндометрии и очагах эндометриоза; гормон действует через ингибирование Bcl-2 и ядерного фактора κВ [16]. Помимо индукции апоптоза, под действием прогестерона снижается экспрессия матриксных металлопротеиназ-2 и -3, подавляется транскрипция bFGF, VEGFA и CYR61; параллельно отмечено снижение плотности микрососудов [26]. Эстрадиол-17β и прогестерон снижают активность микроРНК miR-183, функция которой заключается в регуляции инвазивного потенциала стромальных клеток эндометриоидных очагов [27]. При повышении экспрессии другой микроРНК – miR-503 – возрастает интенсивность клеточной пролиферации, повышается устойчивость к апоптозу и запускается ангиогенез, что является основными этапами становления эндометриоза [28]. Повышенная экспрессия микроРНК miR-191, способной ингибировать апоптоз, индуцированный TNF-α, отмечается как при эндометриозе, так и при эндометриоидном раке яичников [29]. Риск озлокачествления эндометриоидных очагов давно отмечен исследователями [38, 39]. Причиной малигнизации в данном случае может стать влияние цитокинов совместно с другими биологически активными веществами, выделяющимися при воспалении (преимущественно продуцируемыми макрофагами в брюшной полости). Повышение экспрессии микроРНК miR-191 [29] совместно с воздействием эстрогенов также играет определенную роль в данном процессе [30–32].
Клетки нормального эндометрия и эндометриоидных очагов экспрессируют рецепторы к антимюллерову гормону. Его паракринное влияние на ткань нормального эндометрия регулирует жизнеспособность преимущественно эпителиальных клеток за счет воздействия на апоптоз [33]. Основной механизм апоптоза при воздействии антимюллерова гормона – активация каспазы-9 [34], которая является связующим звеном между внешним и внутренним путями запрограммированной клеточной гибели [12].
Гонадотропин-рилизинг-гормон II (GnRH II) и его агонисты индуцируют апоптоз за счет подавления антиапоптотического фактора GRP78 [35] и снижения экспрессии Bcl-2, повышая экспрессию Bax и Fas-лиганда [36]. Также GnRH II подавляет пролиферативную активность клеток в эндометриоидных очагах [37]. GnRH II обладает дозозависимым эффектом в отношении индукции апоптоза клеток стромы в нормальном эндометрии и очагах эндометриоза, особенно эктопических [38]. Аналогичным образом GnRH II ингибирует пролиферацию клеток стромы в очагах эндометриоза, снижая концентрацию VEGF [39, 40]. Эти эффекты более выражены при эктопической, чем при эутопической форме эндометриоза [40]. Следует помнить, что небольшая часть гонадолиберинов попадает в общий кровоток и может влиять на процессы пролиферации и апоптоза в ткани нормального эндометрия. Во время фазы десквамации и потери связи между отторгнутыми фрагментами эндометрия и микроциркуляторным руслом влияние GnRH II может выпадать, что активирует пролиферацию и ингибирует апоптоз клеток.
Заключение
Большое количество исследований в настоящее время посвящено роли апоптоза эндометриальных клеток в возникновении и прогрессировании эндометриоза. Нарушение регуляции запрограммированной клеточной гибели при данной патологии происходит на разных уровнях, вовлекая различные механизмы, что не позволяет однозначно определить триггер процесса. Однако влияние гормонов и их дисбаланса на развитие эндометриоза не вызывает сомнений. Современные подходы к терапии эндометриоза в определенной степени схожи с таковыми при онкопатологии и направлены на индукцию апоптоза, повышение чувствительности клеток к апоптотическим стимулам.
Дополнительная информация
Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Источник финансирования: поисково-аналитическая работа и подготовка статьи осуществлены на личные средства авторского коллектива.
Участие авторов: обработка материала, написание текста – Украинец Р.В.; сбор материала, написание текста – Корнева Ю.С. Оба автора внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.
Сведения об авторах
*Корнева Юлия Сергеевна, к.м.н. [Yulia S. Korneva, MD, PhD]; адрес: Россия, Смоленск 214019, ул. Крупской, 28 [address: 28 Krupskoy street, Smolensk 214019, Russia]; ORCID https://orcid.org/0000-0002-8080-904X; eLibrary SPIN: 5169-7740; е-mail: ksu1546@yandex.ru
Украинец Роман Вадимович [Roman V. Ukrainets]; ORCID https://orcid.org/0000-0002-0590-1399; eLibrary SPIN: 1272-2446; е-mail: ukrainets.roman@yandex.ru