Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Украинец Р.В.

ОГБУЗ «Смоленcкий областной институт патологии», Смоленск, Россия

Корнева Ю.С.

ОГБУЗ «Смоленcкий областной институт патологии», Смоленск, Россия;
Кафедра патологической анатомии Смоленского государственного медицинского университета Минздрава России, Смоленск, Россия

Нарушение процесса апоптоза клеток эндометрия на фоне гормонального дисбаланса как ключевой фактор в развитии эндометриоза

Авторы:

Украинец Р.В., Корнева Ю.С.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2019;65(2): 140‑144

Просмотров: 974

Загрузок: 20

Как цитировать:

Украинец Р.В., Корнева Ю.С. Нарушение процесса апоптоза клеток эндометрия на фоне гормонального дисбаланса как ключевой фактор в развитии эндометриоза. Проблемы эндокринологии. 2019;65(2):140‑144.
Ukrainets RV, Korneva YuS. Endometrial cell apoptosis impairment associated with hormonal imbalance as a key factor in the development of endometriosis. Problemy Endokrinologii. 2019;65(2):140‑144. (In Russ.).
https://doi.org/10.14341/probl9983

?>

Апоптоз (запрограммированная гибель клеток) необходим для поддержания тканевого гомеостаза. В настоящее время данный процесс детально изучен и характеризуется различными вариантами достижения его конечной цели – гибели выбракованных по тем или иным причинам клеток. Особое внимание уделяют такому явлению, как аноикис («беспризорность»). Этот термин означает обязательный апоптоз клеток, отделившихся от основного тканевого субстрата [1]. Исследование аноикиса может пролить свет на этиологию и патогенез такого заболевания, как эндометриоз, при котором клетки эндометрия остаются функционально активными вне полости матки, что связано с наличием у них ряда особенностей [2]. На сегодняшний день имеется большое количество гипотез возникновения данного заболевания [3], а также написано немало работ, посвященных его прогрессированию (в том числе злокачественной трансформации) и поиску наиболее результативных методов диагностики и лечения. Однако сформулировать единую модель патогенеза данной патологии до сих пор не представляется возможным в связи с многообразием ее проявлений и множеством клинических форм. В норме клетки эндометрия, отторгнутые в фазу десквамации, не способны выживать за пределами полости матки из-за апоптоза, но при его блокировании могут дать начало эндометриозу [4]. Если исходить из того, что эктопические очаги эндометриальной ткани образуются вследствие заброса эндометриальных клеток в брюшную полость через фаллопиевы трубы [5], то возникает закономерный вопрос: в какой момент эти клетки приобретают изменения, необходимые для автономного существования? Причины нарушения апоптоза в клетках эндометрия могут формироваться еще в полости матки с последующим усугублением в эутопическом или эктопическом эндометриоидном очаге [6]. Так, показано, что клетки эндометрия, полученные при пайпель-биопсии у женщин с эндометриозом, обладают более высоким потенциалом выживания и способностью к имплантации, чем клетки женщин без эндометриоза [7]. С другой стороны, клетки эндометрия могут приобретать характеристики, необходимые для формирования эндометриоидного очага, под действием ряда факторов уже после отделения от основного тканевого субстрата и заноса в брюшную полость [6]. При достаточной проходимости маточных труб ретроградный заброс фрагментов эндометрия в фазу десквамации возможен у большого числа женщин, однако только некоторые из них страдают эндометриозом. В возникновении и прогрессировании эктопических эндометриоидных очагов могут играть роль различные клеточные популяции и растворимые факторы, присутствующие в перитонеальной жидкости. В патогенезе эндометриоза могут принимать участие такие факторы, как генетические мутации, стероидные гормоны, иммунологические и воспалительные реакции, а также изменения состояния рецепторов, способствующие нарушению процессов апоптоза, пролиферации, межклеточной адгезии, инвазии и ангиогенеза [6]. В норме функционирование эндометрия является тканью, которая полностью зависит от спектра эндокринных воздействий. Данный обзор освещает роль различных гормонов в нарушении апоптоза клеток эндометриоидных очагов.

Эндометриоз рассматривается как эстрогензависимая патология. Ядерные эстрогенные рецепторы типа β (ER-β) в клетках эктопического эндометрия более активны, чем в нормальной эндометриальной ткани. Повышенная активность ER-β приводит к подавлению апоптоза, индуцируемого семейством рецепторов TNF (TNF-R), которое включает TNF-R1, Fas, Trail-R1, Trail-R2, DR3 и DR6 [8, 9]. Активация ER-β тормозит внешний путь апоптоза, что повышает выживаемость клеток эндометриоидного очага. Установлена связь между увеличением количества ER-β и появлением таких клеточных свойств, которые необходимы для формирования эктопического очага, – повышение адгезивности и способности к инвазивному росту [8]. С древних времен в традиционной китайской медицине для лечения гинекологических заболеваний применялись капсулы Guizhi fuling. Недавно показано, что Guizhi fuling ингибируют мРНК гена, кодирующего белок Survivin, что способствует индуцированию апоптоза [10]. Это средство ингибирует также Вcl-2 и активирует синтез Вах, запуская внутренний (митохондриальный) путь апоптоза [11]. В литературе [12], посвященной каспазозависимому пути запуска апоптоза, практически отсутствуют упоминания об изменениях внутриклеточных структур, препятствующих реализации программы гибели клеток отторгнутого эндометрия. Однако G-протеин, действующий на мембранные эстрогеновые рецепторы, запускает гибель в клетках эктопического эндометриоидного очага, индуцируя каспаза-3-зависимый апоптоз [13]. Таким образом, гормональные воздействия способны блокировать не только внешний, но и внутренний путь апоптоза. Одним из ключевых моментов активации последнего пути является повышение проницаемости митохондриальной мембраны с последующим выходом цитохрома С [14], что регулируется белками семейства Bcl-2 – Bax и Bak [15]. Эстрадиол способствует повышению выживаемости клеток эндометрия, опосредованно влияя на сигнальные пути каспаз и белков семейства Bcl-2 и оказывая провоспалительное и антиапоптотическое действие. У женщин с эндометриозом все эти эффекты более выражены, даже при воздействии физиологических концентраций эстрадиола [16]. Показано, что при тазовой локализации эндометриоза усиливается экспрессия белков семейства Bcl-2, которые препятствуют повышению проницаемости митохондриальных мембран, ингибируя апоптоз, и снижается экспрессия белков Bax и Bak, являющихся антагонистами Bcl-2 и повышающих проницаемость мембран митохондрий [4, 17]. Такое изменение экспрессии указанных белков выявлено не только в эпителиальных, но и в стромальных клетках эндометриодных очагов [18], что нашло применение в гормональной терапии данной патологии [19]. Недавно был открыт новый механизм эстрогензависимого апоптоза стромальных клеток эндометрия, связанный с секрецией тимического стромального лимфопоэтина (TSLP), что может играть роль в развитии эндометриоза [20]. Хотя эстрогены, несомненно, способствуют имплантации эндометрия в эктопических очагах, но эти гормоны даже в высоких концентрациях не активируют рост таких очагов [21], что говорит о роли других механизмов в патогенезе эндометриоза. Например, моделирование эндометриоза совместным введением прогениторных эндотелиальных клеток и эстрогенов способствовало инкорпорации предшественников эндотелиоцитов в очаги эндометриоза, улучшая их васкуляризацию [22].

Прогестерон осуществляет свои биологические эффекты через 2 изоформы рецепторов – PR-A и PR-B. Преобладание PR-B способствует передаче сигналов прогестерона, тогда как превалирование PR-A снижает ответную реакцию тканей на прогестерон, и именно эти рецепторы преобладают в клетках очагов эндометриоза любой локализации [23]. На фоне лечения эндометриоза прогестинами отмечено подавление клеточной пролиферации, экспрессии ароматазы и ангиогенеза, а также усиление апоптоза клеток эндометриоидных очагов [24, 25]. Исследователи отмечают эффективность прогестерона в отношении индукции апоптоза в эндометрии и очагах эндометриоза; гормон действует через ингибирование Bcl-2 и ядерного фактора κВ [16]. Помимо индукции апоптоза, под действием прогестерона снижается экспрессия матриксных металлопротеиназ-2 и -3, подавляется транскрипция bFGF, VEGFA и CYR61; параллельно отмечено снижение плотности микрососудов [26]. Эстрадиол-17β и прогестерон снижают активность микроРНК miR-183, функция которой заключается в регуляции инвазивного потенциала стромальных клеток эндометриоидных очагов [27]. При повышении экспрессии другой микроРНК – miR-503 – возрастает интенсивность клеточной пролиферации, повышается устойчивость к апоптозу и запускается ангиогенез, что является основными этапами становления эндометриоза [28]. Повышенная экспрессия микроРНК miR-191, способной ингибировать апоптоз, индуцированный TNF-α, отмечается как при эндометриозе, так и при эндометриоидном раке яичников [29]. Риск озлокачествления эндометриоидных очагов давно отмечен исследователями [38, 39]. Причиной малигнизации в данном случае может стать влияние цитокинов совместно с другими биологически активными веществами, выделяющимися при воспалении (преимущественно продуцируемыми макрофагами в брюшной полости). Повышение экспрессии микроРНК miR-191 [29] совместно с воздействием эстрогенов также играет определенную роль в данном процессе [30–32].

Клетки нормального эндометрия и эндометриоидных очагов экспрессируют рецепторы к антимюллерову гормону. Его паракринное влияние на ткань нормального эндометрия регулирует жизнеспособность преимущественно эпителиальных клеток за счет воздействия на апоптоз [33]. Основной механизм апоптоза при воздействии антимюллерова гормона – активация каспазы-9 [34], которая является связующим звеном между внешним и внутренним путями запрограммированной клеточной гибели [12].

Гонадотропин-рилизинг-гормон II (GnRH II) и его агонисты индуцируют апоптоз за счет подавления антиапоптотического фактора GRP78 [35] и снижения экспрессии Bcl-2, повышая экспрессию Bax и Fas-лиганда [36]. Также GnRH II подавляет пролиферативную активность клеток в эндометриоидных очагах [37]. GnRH II обладает дозозависимым эффектом в отношении индукции апоптоза клеток стромы в нормальном эндометрии и очагах эндометриоза, особенно эктопических [38]. Аналогичным образом GnRH II ингибирует пролиферацию клеток стромы в очагах эндометриоза, снижая концентрацию VEGF [39, 40]. Эти эффекты более выражены при эктопической, чем при эутопической форме эндометриоза [40]. Следует помнить, что небольшая часть гонадолиберинов попадает в общий кровоток и может влиять на процессы пролиферации и апоптоза в ткани нормального эндометрия. Во время фазы десквамации и потери связи между отторгнутыми фрагментами эндометрия и микроциркуляторным руслом влияние GnRH II может выпадать, что активирует пролиферацию и ингибирует апоптоз клеток.

Заключение

Большое количество исследований в настоящее время посвящено роли апоптоза эндометриальных клеток в возникновении и прогрессировании эндометриоза. Нарушение регуляции запрограммированной клеточной гибели при данной патологии происходит на разных уровнях, вовлекая различные механизмы, что не позволяет однозначно определить триггер процесса. Однако влияние гормонов и их дисбаланса на развитие эндометриоза не вызывает сомнений. Современные подходы к терапии эндометриоза в определенной степени схожи с таковыми при онкопатологии и направлены на индукцию апоптоза, повышение чувствительности клеток к апоптотическим стимулам.

Дополнительная информация

Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования: поисково-аналитическая работа и подготовка статьи осуществлены на личные средства авторского коллектива.

Участие авторов: обработка материала, написание текста – Украинец Р.В.; сбор материала, написание текста – Корнева Ю.С. Оба автора внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Сведения об авторах

*Корнева Юлия Сергеевна, к.м.н. [Yulia S. Korneva, MD, PhD]; адрес: Россия, Смоленск 214019, ул. Крупской, 28 [address: 28 Krupskoy street, Smolensk 214019, Russia]; ORCID https://orcid.org/0000-0002-8080-904X; eLibrary SPIN: 5169-7740; е-mail: ksu1546@yandex.ru

Украинец Роман Вадимович [Roman V. Ukrainets]; ORCID https://orcid.org/0000-0002-0590-1399; eLibrary SPIN: 1272-2446; е-mail: ukrainets.roman@yandex.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail