Матриксные металлопротеиназы-1, -13 и их тканевой ингибитор 1-го типа при эндокринной офтальмопатии

Авторы:
  • Е. С. Таскина
    ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия», Чита, Россия
  • С. В. Харинцева
    ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия», Чита, Россия
Журнал: Проблемы эндокринологии. 2019;65(1): 10-18
Просмотрено: 585 Скачано: 156

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) — хроническое заболевание орбиты, часто возникающее на фоне дисфункции щитовидной железы и характеризующееся аутоиммунным воспалением экстраокулярных мышц и/или ретробульбарной клетчатки с возможным последующим их фиброзированием [1, 2]. Исход ЭОП может характеризоваться ограничением объема движений глазных яблок с формированием стойкой диплопии, страбизма и экзофтальма [1]. В настоящее время биохимические процессы фиброгенеза в межклеточном матриксе экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки при ЭОП изучены недостаточно.

Ключевую роль в патогенезе ЭОП отводят активированным орбитальным фибробластам [3, 4]. Под влиянием антител к рецептору тиреотропного гормона (АТ к рТТГ), различных провоспалительных цитокинов и ростовых факторов эти клетки секретируют избыточное количество компонентов межклеточного матрикса, включающих коллаген, фибронектин, эластины и гликозаминогликаны [5, 6]. Гиперсекреция гликозаминогликанов приводит к связыванию молекул воды с формированием отека мягких ретробульбарных тканей и развитием характерных для ЭОП клинических проявлений [4, 6].

Известно, что матриксные металлопротеиназы (ММРs) играют решающую роль в процессе ремоделирования компонентов внеклеточного матрикса и развитии фиброза при различных воспалительных заболеваниях [7]. ММРs являются внеклеточными цинк-зависимыми протеолитическими ферментами, относящимися к группе катепсинов [7]. Описано более 20 энзимов, которые в зависимости от свойств и субстратной специфичности подразделяются на коллагеназы, стромелизины, желатиназы, матрилизины и мембраносвязанные ММРs [8]. Синтез ММРs регулируется в основном на уровне транскрипции, а их протеолитическая активность контролируется через активацию проферментов и взаимодействие с тканевыми ингибиторами металлопротеиназ-1 и -2 (TIMP-1, -2) [7, 8]. ММPs секретируются нормальными и трансформированными фибробластами, эпителиальными клетками, фагоцитами и лимфоцитами [7].

Формирование фиброза характеризуется изменением гомеостаза синтеза и деградации коллагена. ММР-1 (интерстициальная коллагеназа-1) и ММР-13 (коллагеназа-3) расщепляют коллагены типов 1–3, 7 и 10 [8]. Поэтому изменение концентрации и активности ММPs может играть важную роль в изменении метаболизма коллагена внеклеточного матрикса и инициировать развитие фиброза. Проблема влияния дисбаланса ММР-1, -13 и TIMP-1 на фиброгенез мягких ретробульбарных тканей при ЭОП остается актуальной.

Цель исследования — раскрытие некоторых биохимических механизмов фиброгенеза экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки при ЭОП.

Материал и методы

Дизайн исследования

Исследование было наблюдательным одноцентровым одномоментным контролируемым с параллельными группами: клинико-лабораторные показатели основной группы (пациенты с ЭОП) сопоставлялись с группой сравнения (аутоиммунная патология щитовидной железы без ЭОП) и контролем (здоровые лица). В ходе исследования основная группа была разделена на две подгруппы:

— пациенты с активной фазой ЭОП;

— пациенты с неактивной ЭОП в стадии фиброза экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки.

В подгруппе пациентов с активной фазой ЭОП было проведено наблюдательное проспективное исследование по оценке влияния пульс-терапии глюкокортикостероидами (ГКС) на клинико-лабораторные показатели активности ЭОП.

Критерии соответствия

В исследование включались пациенты с клинически, инструментально и лабораторно подтвержденной аутоиммунной патологией щитовидной железы и/или диагнозом ЭОП средней степени тяжести. Диагноз был верифицирован на основании консультации эндокринолога и офтальмолога, УЗИ щитовидной железы, КТ орбит (при ЭОП), а также определения уровня ТТГ и тироксина (Т4).

В контрольную группу входили лица, считавшие себя практически здоровыми, с нормальным психосоматическим состоянием, не принимающие лекарственные препараты на момент исследования и обследованные смежными специалистами в порядке диспансеризации.

Критерии исключения из исследования: болезни орбиты другой этиологии; тяжелая соматическая патология, препятствующая проведению дальнейшего исследования, онкологические заболевания, системные аутоиммунные заболевания, инфекционные заболевания, сахарный диабет, беременность и лактация.

Условия проведения

Исследование проведено на базе отделения офтальмологии ГУЗ «Краевая клиническая больница № 1» и в лаборатории биохимии НИИ молекулярной медицины ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия».

Продолжительность исследования

В исследование были включены пациенты, госпитализированные в отделение эндокринологии ГУЗ «Краевая клиническая больница № 1» или обратившиеся в поликлинику ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» за период с 2016 по 2018 г.

У пациентов с неактивной ЭОП, а также у пациентов групп сравнения и контроля проводили комплексный офтальмологический осмотр и брали пробы венозной крови для однократного определения концентрации MMP-1, MMP-13, TIMP-1, сульфатированных гликозаминогликанов (sGAG) и АТ к рТТГ в сыворотке. Подгруппа пациентов с активной ЭОП имела два плановых визита, включающих оценку клинико-лабораторных показателей до и сразу после проведения пульс-терапии ГКС с интервалом в 2 мес.

Описание медицинского вмешательства

Комплексное офтальмологическое обследование включало сбор жалоб и анамнестических данных, осмотр органа зрения, экзофтальмометрию, визометрию, авторефрактометрию, тонометрию, биомикроскопию, непрямую офтальмоскопию, периметрию. По показаниям проводили пахиметрию, А-сканирование глазных яблок и оптическую когерентную томографию дисков зрительных нервов.

Материалом для исследования служила сыворотка венозной крови пациента. Кровь забирали в одно время суток (8:00 ч), натощак, в положении исследуемых сидя.

Основной исход исследования

Основными конечными точками исследования были концентрация ММР-1, ММР-13 и TIMP-1 в сыворотке крови и их связь с клиническими проявлениями ЭОП, а также с изменениями во время пульс-терапии глюкокортикостероидами (ГКС).

Дополнительные исходы исследования

Определяли наличие и силу корреляционных связей между концентрацией sGAG и уровнем ММР-1, ММР-13, TIMP-1 и АТ к рТТГ в сыворотке крови у пациентов с ЭОП, а также возможность использования концентрации sGAG в качестве дополнительного лабораторного критерия активности и тяжести ЭОП.

Анализ в подгруппах

В ходе исследования было сформировано три группы участников:

в основную группу вошли пациенты с ЭОП средней степени тяжести разных фаз активности;

в группу сравнения — пациенты с аутоиммунной патологией щитовидной железы без ЭОП;

в контрольную группу — здоровые лица, сопоставимые по возрастным и гендерным параметрам.

В зависимости от активности аутоиммунного воспаления в орбите пациенты основной группы были распределены на две подгруппы:

— 1-я подгруппа — активная ЭОП;

— 2-я подгруппа — неактивная ЭОП в стадии фиброза глазодвигательных мышц и ретробульбарной клетчатки.

Критериями для распределения пациентов основной группы на подгруппы исследования служили стаж и степень активности ЭОП по шкале CAS (Сlinical Аctivity Score), а также состояние мягких ретробульбарных тканей по данным компьютерной томографии орбит (проптоз, толщина глазодвигательных мышц, рентгеновская плотность ретробульбарной клетчатки и глазодвигательных мышц).

Методы регистрации исходов

Степень тяжести ЭОП верифицировали по классификации NOSPECS, рекомендуемой Европейской группой исследователей орбитопатии Грейвса (EUGOGO), которая включала легкую, среднюю и тяжелую формы. Активность заболевания оценивали по шкале CAS в баллах, выделяя неактивную (CAS <3) и активную (CAS ≥3) фазы ЭОП [1, 9].

Уровень MMP-1, MMP-13 и TIMP-1 в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием реактивов фирмы «Cloud-Clone Corp.» (США), чувствительность: 0,059 нг/мл для MMP-1 и TIMP-1 и12,1 пг/мл для MMP-13. Для определения уровня sGAG в сыворотке использовали реактивы фирмы «EURO Diagnostica AD» (Швеция), диапазон измерений: 1,4–400 мкг/мл. Уровень А.Т. к рТТГ определяли с помощью конкурентного иммуноферментного анализа с использованием реактивов фирмы «MEDIPAN GMBH» (Германия). Границы нормы для АТ к рТТГ: ≤1,5 мЕд/л.

Этическая экспертиза

Проведение исследования было одобрено Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России (протокол № 81 от 28.10.16).

Статистический анализ

Для статистического анализа использовалась программа Statistica 10.0 («StatSoft Inc.», США). Перед началом анализа вариационные ряды тестировали на нормальность распределения при помощи критериев Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка. Поскольку в исследуемых группах признаки имели распределение, отличное от нормального, для каждого показателя вычисляли медиану и интерквартильный размах (Ме [Q25; Q75]). Для оценки статистической значимости различий при сравнении числовых данных двух независимых групп использовали U-критерий Манна—Уитни, при сравнении двух зависимых групп применялся Т-критерий Вилкоксона, а при числе выборок более двух — Н-критерий Краскела—Уоллиса. Анализ статистической значимости различий клинико-лабораторных показателей проведен с помощью критерия χ2 Пирсона с поправкой Йейтса. Вычислялось отношение шансов и рисков развития активной формы ЭОП при повышении концентрации биохимических показателей в сыворотке. Для оценки взаимосвязи между показателями рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался при р<0,05.

Результаты

Объекты (участники) исследования

Все включенные в исследование пациенты были разделены на группу сравнения с аутоиммунной патологией щитовидной железы без ЭОП (n=18) и основную группу с ЭОП средней степени тяжести разных фаз активности (n=32).

В зависимости от фазы активности ЭОП пациенты основной группы были распределены на две подгруппы. 1-я подгруппа представлена 15 пациентами с активной ЭОП в возрасте 46 (35–52) лет с анамнезом заболевания менее 6 мес и признаками отека и инфильтрации мягких ретробульбарных тканей по данным компьютерной томографии орбит. Эта подгруппа была разделена на группу А, в которую вошли 15 пациентов с активной ЭОП до проведения пульс-терапии ГКС, и группу В — 15 пациентов с неактивной ЭОП сразу после курса пульс-терапии ГКС (суммарная нагрузочная доза 6–8 мг метилпреднизолона). 2-ю подгруппу составили 17 пациентов в возрасте 46 лет (35–51 год) с неактивной ЭОП в стадии фиброза глазодвигательных мышц и ретробульбарной клетчатки и анамнезом заболевания более 18 мес (табл. 1).

Таблица 1. Стаж и активность эндокринной офтальмопатии (Ме [Q25; Q75]) Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: n — количество наблюдений в группах; Ме [Q25; Q75] — медиана (интерквартильный размах в виде 0,25 и 0,75 квартилей); 1CAS (Clinical Activity Score) — шкала клинической активности эндокринной офтальмопатии.

Основные результаты исследования

Уровень АТ к рТТГ был значимо (р<0,05) выше при всех фазах активности ЭОП, чем в группах сравнения и контроля (табл. 2).

Таблица 2. Динамика уровня антител к рецептору тиреотропного гормона, сульфатированных гликозаминогликанов, матриксных металлопротеиназ-1, -13 и тканевого ингибитора-1 в группах, (Ме [Q25; Q75]) Примечание. p — статистическая значимость при сравнении с контролем; р1 — статистическая значимость при сравнении с группой cравнения; р2 — статистическая значимость в группе с активной ЭОП до и после пульс-терапии ГКС; р3 — статистическая значимость между активной ЭОП до пульс-терапии ГКС и неактивной ЭОП в стадии фиброза; р4 — статистическая значимость между активной ЭОП после пульс-терапии ГКС и неактивной; р5 — статистическая значимость при сравнении всех выборок.
У 100% пациентов с активной стадией ЭОП (CAS ≥3) титр АТ к рТТГ был выше или равен 1,5 мЕд/л. У 15% пациентов с неактивной стадией ЭОП (CAS <3) результаты определения АТ к рТТГ были ложнопозитивными (χ2=33,03; р<0,001). Выявлена прямая сильная корреляционная связь (r=0,77) между титром АТ к рТТГ выше или равным 1,5 мЕд/л и активностью ЭОП (р<0,001) (табл. 3).
Таблица 3. Результаты корреляционного анализа клинико-лабораторных показателей эндокринной офтальмопатии

Значимых различий по уровню ММР-1 в группах исследования не зафиксировано (р=0,865). Однако в активную фазу ЭОП выявлено увеличение концентрации ММР-13 в 3,5 раза (р<0,001) и TIMP-1 в 1,17 раза (р>0,05) по сравнению с контрольной группой (см. табл. 2). При этом данные показатели имели слабые прямые корреляционные связи (r=0,33; р<0,001) (см. табл. 3).

После пульс-терапии ГКС происходило снижение ММР-13 на 48,6% (р<0,001) и АТ к рТТГ на 93% (р<0,001) по сравнению с активной фазой ЭОП, но значения данных показателей превышали референсные границы контрольной группы (р>0,05). Уровень TIMP-1 у пациентов с активной ЭОП до и после лечения значимо не различался (р>0,05) (см. табл. 2).

При этом в неактивную ЭОП в стадии фиброза уровень ММР-13 оставался в 2 раза выше, чем в контрольной группе, и не отличался от его уровня у пациентов после пульс-терапии ГКС (р=0,6778). У пациентов с неактивной ЭОП в стадии фиброза уровень TIMP-1 вернулся к референсным границам контрольной группы (р=0,255) (см. табл. 2).

Выявлены прямые связи средней силы (r=0,65) между содержанием ММР-13 и АТ к рТТГ (р<0,001), а также слабые связи (r=0,35) между содержанием TIMP-1 и АТ к рТТГ в группах исследования (р<0,001) (см. табл. 3).

Доля пациентов с активной стадией ЭОП и уровнем ММР-13 >60 нг/мл и TIMP-1 >105 нг/мл составила 88%, а с неактивной стадией ЭОП и уровнем ММР-13 ≤60 нг/мл и TIMP-1 ≤105 нг/мл — 93% (χ2=63,07; р<0,001). При этом выявлена прямая сильная связь (r=0,8; р<0,001) между уровнем ММР-13 >60 нг/мл и TIMP-1 >105 нг/мл и активностью ЭОП (CAS≥3). Также обнаружена прямая сильная связь (r=0,76; р<0,001) между уровнем ММР-13 >60 нг/мл и TIMP-1 >105 нг/мл и уровнем АТ к рТТГ≥1,5 мЕд/л (см. табл. 3).

У пациентов c концентрацией ММР-13 >60 нг/мл и TIMP-1>105 нг/мл относительный риск возникновения активной ЭОП был равен 18,3 (95% ДИ, 4,65–72,13). Отношение шансов развития активной фазы заболевания составило 105 (95% ДИ, 15,9–690,8).

Дополнительные результаты исследования

У всех пациентов с ЭОП независимо от фазы активности концентрация sGAG в сыворотке крови была значимо выше, чем в группе контроля (р<0,001). Также отмечено повышение уровня sGAG в группе сравнения в 1,7 раза по сравнению с контролем (р<0,05) (см. табл. 2).

Значимых различий по уровню sGAG в сыворотке до и после пульс-терапии ГКС не зафиксировано (р>0,05) (см. табл. 2).

Повышение уровня sGAG прямо и слабо связано с увеличением концентрации ММР-13 (r=0,43; p<0,001) и титра АТ к рТТГ (r=0,43; p<0,05). Зависимости между уровнями sGAG и TIMP-1 не обнаружено (r=0,20; p=0,074) (cм. табл. 3).

Нежелательные явления

Нежелательных явлений в настоящем исследовании не наблюдалось.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Нами выявлен дисбаланс в продукции ММР-13 и TIMP-1 в разные фазы активности ЭОП. Уровень ММР-13 был повышен у всех пациентов с ЭОП (р<0,05), но максимальное значение зафиксировано в активную фазу (р<0,001). Содержание TIMP-1 в сыворотке крови в активную фазу ЭОП также повышалось (р<0,05). Однако в неактивную фазу ЭОП в стадии фиброза мягких ретробульбарных тканей, несмотря на повышенный показатель ММР-13, уровень TIMP-1 снижался до референсных значений контрольной группы (р=0,533).

Итогом исследования явилась идентификация дополнительного лабораторного диагностического маркера, концентрация ММР-13 >60 нг/мл и TIMP-1 >105 нг/мл в сыворотке крови характеризует активную ЭОП средней степени тяжести.

По уровню ММР-1 группы исследования практически не различались (р=0,865).

Одним из возможных механизмов профибротического влияния пульс-терапии ГКС на мягкие ретробульбарные ткани при ЭОП является дисбаланс между ММР-13 и TIMP-1, при котором на фоне подавления чрезмерной экспрессии ММР-13 содержание TIMP-1 в сыворотке остается повышенным. Более того, после пульс-терапии ГКС длительно сохранялась повышенная концентрация sGAG в сыворотке, что может указывать на продолжающуюся деструкцию внеклеточного матрикса и активацию орбитальных фибробластов.

Обсуждение основного результата исследования

Орбитальные фибробласты играют важную роль в процессе ремоделирования и развития фиброза мягких ретробульбарных тканей при ЭОП [4]. Активируясь, они избыточно синтезируют компоненты межклеточного матрикса, в частности гликозаминогликаны, которые представляют собой линейные полианионные гетерополисахариды, включающие хондроитинсульфат, дерматансульфат, гепарансульфат, гепарин, кератансульфат и гиалуроновую кислоту [10]. Цепи этих макромолекул, за исключением гиалуроновой кислоты, ковалентно присоединены к белкам ядра, образуя протеогликаны, которые являются элементами клеточной мембраны, внутриклеточных гранул, а также основного вещества соединительной ткани, формирующей межклеточный матрикс [10].

Аутоиммунное воспаление в орбите при ЭОП приводит к усилению катаболизма внеклеточного матрикса с увеличением концентрации вышеуказанных макромолекул в сыворотке крови и усилением их экскреции с мочой в виде олигосахаридов [10]. Некоторые авторы [11] рассматривают экскрецию sGAG с мочой как маркер активности инфильтративного процесса в орбите при ЭОП. Известно, что уровень sGAG в сыворотке характеризует состояние обмена протеогликанов и позволяет косвенно судить о степени деструкции соединительной ткани при различных заболеваниях [12]. Согласно нашим данным, уровень sGAG в сыворотке не является специфическим критерием активности ЭОП, поскольку он повышен при всех фазах активности заболевания. Тем не менее данный показатель можно использовать для оценки степени деструкции межклеточного матрикса в орбите и эффективности лечения ЭОП.

ММРs являются ключевыми ферментами метаболизма компонентов соединительной ткани, участвующими в различных физиологических и патологических процессах морфогенеза, резорбции и ремоделирования тканей, требующих миграции, адгезии и дифференцировки клеток [7, 8]. Синтез ММРs контролируется цитокинами (интерлейкином-1β, фактором некроза опухолей-α, интерлейкином-6) и ростовыми факторами (фактором роста фибробластов, эпидермальным фактором роста, тромбоцитарным фактором роста) [8]. Гепарин, глюкокортикостероиды, эстрогены и прогестерон способны подавлять избыточную секрецию ММРs [8].

Активация ММРs является одним из ведущих механизмов развития заболеваний с дисплазией соединительной ткани [13]. Кроме того, ММРs рассматривают как сывороточные маркеры фиброза. Так, например, хронический гепатит, трансформирующийся в цирроз, характеризуется повышением активности ММРs и холестазом [13]. Содержание ММРs и их тканевых ингибиторов определяют при различных формах ИБС для создания той или иной модели ремоделирования левого желудочка [14].

Недавно показано, что TIMP-1 и TIMP-2 выполняют роль факторов роста, стимулируя рост фибробластов и избыточный синтез коллагена [15, 16]. Более того, ингибирующее влияние TIMP на процессы протеолиза коллагена и гликозаминогликанов, возможно, замедляет утилизацию поврежденных компонентов внеклеточного матрикса и тормозит фиброзирование тканей [14].

Наши данные о дисбалансе ММР-13 и TIMP-1 при ЭОП сопоставимы с результатами других исследований. J. Myśliwiec и соавт. [17] не нашли изменений концентрации ММР-2, но зафиксировали значительное повышение уровня ММР-9 у пациентов с активной ЭОП; после терапии ГКС этот показатель снижался. Уровень TIMP-1 оставался высоким до и после лечения. H. Кim и соавт. [18] отметили, что ГКС не ингибируют индуцированную интерлейкином-1β продукцию TIMP-1 при ЭОП.

Однако другие авторы [19, 20] показали, что сверхэкспрессия ММР-1 и ММР-13 стимулирует миграцию и дифференцировку миобластов в процессе репарации мышечной ткани при травмах. Поэтому значительное повышение уровня ММР-13 при активной ЭОП, возможно, необходимо для регенерации экстраокулярных мышц после повреждающего воздействия оксидативного стресса и аутоиммунного воспаления.

Таким образом, хроническое аутоиммунное воспаление при ЭОП приводит к повышенной деструкции мягких ретробульбарных тканей. Необходимость утилизации разрушенных и вновь синтезированных компонентов соединительной ткани, возможно, приводит к повышению уровня ММР-13 в активную фазу заболевания. Однако чрезмерная деградация коллагена под действием ММРs может стать триггером нерегулируемого синтеза компонентов межклеточного матрикса орбитальными фибробластами с последующим развитием фиброза. Поэтому повышение уровня TIMP-1 в острую фазу воспаления в орбите может быть компенсаторной реакцией. После пульс-терапии возникает дисбаланс в системе фермент — тканевой ингибитор, поскольку ГКС не способны ингибировать продукцию TIMP-1 при ЭОП [18]. Так, на фоне повышенного уровня TIMP-1 происходит выраженное снижение содержания MMP-13. Высокий уровень TIMP-1 может замедлять утилизацию поврежденных компонентов внеклеточного матрикса, а также дополнительно активировать орбитальные фибробласты [14–16]. Эти нарушения процессов ремоделирования межклеточного матрикса после проведения пульс-терапии ГКС, возможно, запускают фиброгенез экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки при ЭОП. В неактивную фазу ЭОП, в стадии фиброза, концентрация MMP-13 остается умеренно высокой, тогда как содержание TIMP-1 достигает референсных значений контрольной группы. В эту фазу преобладают деструктивные процессы, приводящие к хронической активации орбитальных фибробластов и синтезу компонентов внеклеточного матрикса. Такое предположение подтверждается результатами настоящего исследования, показавшего сохранение высокого уровня sGAG у пациентов с неактивной фазой ЭОП в стадии фиброза.

Ограничения исследования

К ограничениям исследования относится изучение концентрации MMP-1, MMP-13, TIMP-1 и sGAG в сыворотке крови только у пациентов со средней степенью тяжести ЭОП. Изучение динамики данных показателей у пациентов с разными степенями тяжести ЭОП позволит более точно определить пороговую концентрацию данных биохимических показателей в сыворотке, характеризующую активное аутоиммунное воспаление в орбите.

Заключение

При ЭОП существует дисбаланс в системе матриксные металлопротеиназы — тканевой ингибитор металлопротеиназ в разные фазы активности аутоиммунного воспаления.

Активная ЭОП характеризуется повышением содержания ММР-13 в 3,5 раза и TIMP-1 в 1,17 раза (р<0,05). Эти показатели напрямую коррелируют с титром АТ к рТТГ и активностью ЭОП по шкале CAS (р<0,001). Диагностический критерий активности ЭОП включает концентрации ММР-13 и TIMP-1 в сыворотке крови. Активная фаза ЭОП характеризуется уровнем ММР-13 >60 нг/мл и TIMP-1 >105 нг/мл.

Пульс-терапия ГКС, помимо выраженного иммуносупрессивного действия (снижение АТ к рТТГ на 93%), возможно, оказывает профибротическое влияние на мягкие ретробульбарные ткани, что проявляется дисбалансом между ММР-13 и TIMP-1. Высокий уровень TIMP-1 может замедлять утилизацию разрушенных компонентов внеклеточного матрикса и стимулировать орбитальные фибробласты к пролиферации и продукции таких компонентов. Более того, уровень sGAG в сыворотке крови, косвенно характеризующий степень деструкции соединительной ткани и синтетическую функцию орбитальных фибробластов, после пульс-терапии ГКС не снижался. Данные биохимические показатели могут использоваться у пациентов с активной ЭОП для контроля лечения и подбора индивидуальной дозы ГКС.

У пациентов с неактивной ЭОП в стадии фиброза уровень ММР-13 оставался в 2 раза выше, чем в контрольной группе, и не отличался от уровня у пациентов после пульс-терапии ГКС. Концентрация TIMP-1 у лиц данной группы нормализовалась.

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Исследование проведено при финансовой поддержке ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России.

Участие авторов: Е.С. Таскина — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста; С.В. Харинцева — концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, редактирование. Оба автора внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Сведения об авторах

*Таскина Елизавета Сергеевна [Elizaveta S. Taskina, MD]; адрес: 672000, Россия, Чита, ул. Горького, 39а [address: 39a Gorkiy street, Chita, Russia, 672000]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6223-8888; eLibrary SPIN: 5687-2122; e-mail: taskins@yandex.ru

Харинцева Светлана Владимировна, д.м.н., профессор [Svetlana V. Kharintseva, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8899-5465; eLibrary SPIN: 6788-2110; e-mail: s.v.19.28@mail.ru

Список литературы:

  1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Свириденко Н.Ю., и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению эндокринной офтальмопатии при аутоиммунной патологии щитовидной железы. // Проблемы Эндокринологии. — 2015. — Т. 61. — № 1. — С. 61-74. https://doi.org/10.14341/probl201561161-74
  2. Петунина Н.А., Трухина Л.В., Мартиросян Н.С. Эндокринная офтальмопатия: современный взгляд. // Проблемы Эндокринологии. — 2012. — Т. 58. — № 6. — C. 24-32. https://doi.org/10.14341/probl201258624-32
  3. Таскина Е.С., Харинцева С.В., Харинцев В.В. Современные представления о патогенезе повреждения глазодвигательных мышц и ретробульбарной клетчатки при эндокринной офтальмопатии. // Забайкальский Медицинский Вестник. — 2017. — № 2. — С. 175-184.
  4. Dik WA, Virakul S, Van Steensel L. Current perspectives on the role of orbital fibroblasts in the pathogenesis of graves’ ophthalmopathy. Exp Eye Res. 2016;142:83-91. https://doi.org/10.1016/j.exer.2015.02.007
  5. Харинцев В.В., Серебрякова О.В., Серкин Д.М., и др. Роль некоторых про- и противовоспалительных цитокинов в течении эндокринной офтальмопатии. // Забайкальский Медицинский Вестник. — 2016. — № 2. — С. 33-40.
  6. Bahn RS. Current insights into the pathogenesis of graves’ ophthalmopathy. Horm Metab Res. 2015;47(10):773-778. https://doi.org/10.1055/s-0035-1555762
  7. Apte SS, Parks WC. Metalloproteinases: a parade of functions in matrix biology and an outlook for the future. Matrix Biol. 2015;44-46:1-6. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2015.04.005
  8. Шадрина А.С., Плиева Я.З., Кушлинский Д.Н., и др. Классификация, регуляция активности, генетический полиморфизм матриксных металлопротеиназ в норме и при патологии. // Альманах Клинической Медицины. — 2017. — Т. 45. — № 4. — С. 266-279. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2017-45-4-266-279
  9. Bartalena L, Baldeschi L, Boboridis K, et al. The 2016 European thyroid association/European group on graves’ orbitopathy guidelines for the management of graves’ orbitopathy. Eur Thyroid J. 2016;5(1):9-26. https://doi.org/10.1159/000443828
  10. Krieger CC, Gershengorn MC. A modified ELISA accurately feasures secretion of high molecular weight hyaluronan (HA) by graves’ disease orbital cells. Endocrinology. 2014;155(2):627-634. https://doi.org/10.1210/en.2013-1890
  11. Krieger CC, Neumann S, Place Rf, et al. Bidirectional TSH and IGF-1 receptor cross talk mediates stimulation of hyaluronan secretion by graves’ disease immunoglobins. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(3):1071-1077. https://doi.org/10.1210/jc.2014-3566
  12. Суфияров И.Ф., Хасанов А.Г., Нуртдинов М.А., и др. Высокий уровень гликозаминогликанов сыворотки крови как независимый предиктор развития спаечной болезни брюшины. // Креативная Хирургия и Онкология. — 2017. — Т. 7. — № 2. — С. 48-53. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2017-7-2-48-53
  13. Рогова Л.Н., Шестернина Н.В., Замечник Т.В., Фастова И.А. Матриксные металлопротеиназы, их роль в физиологических и патологических процессах (обзор). // Вестник Новых Медицинских Технологий. — 2011. — Т. 18. — № 2 — С. 86-89.
  14. Говорин А.В., Рацина Е.В., Соколова Н.А. Изменения показателей матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов при различных формах ишемической болезни сердца. // Сибирский Медицинский Журнал. — 2014. — Т. 124. — № 1. — C. 27-32.
  15. Arpino V, Brock M, Gill SE. The role of timps in regulation of extracellular matrix proteolysis. Matrix Biol. 2015;44-46:247-254. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2015.03.005
  16. Brew K, Nagase H. The tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPS): an ancient family with structural and functional diversity. Biochim Biophys Acta. 2010;1803(1):55-71. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2010.01.003
  17. Myśliwiec J, Adamczyk M, Pawłowski P, et al. Serum gelatinases (MMP-2 and MMP-9) and VCAM-1 as a guideline in a therapeutic approach in Graves' ophthalmopathy. Endokrynol Pol. 2007;58(2):105-109.
  18. Kim H, Choi YH, Park SJ, et al. Antifibrotic effect of pirfenidone on orbital fibroblasts of patients with thyroid-associated ophthalmopathy by decreasing TIMP-1 and collagen levels. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(6):3061-3066. https://doi.org/10.1167/iovs.09-4257
  19. Lei H, Leong D, Smith LR, Barton ER. Matrix metalloproteinase-13 is a new contributor to skeletal muscle regeneration and critical for myoblast migration. Am J Physiol Cell Physiol. 2013;305(5):C529-C538. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00051.2013
  20. Wang W, Pan H, Murray K, et al. Matrix metalloproteinase-1 promotes muscle cell migration and differentiation. Am J Pathol. 2009;174(2):541-549. https://doi.org/10.2353/ajpath.2009.080509