Бородкина Д.А.

ГБОУ ВПО "Кемеровская государственная медицинская академия"

Груздева О.В.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия; ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России, Кемерово, Россия

Квиткова Л.В.

Кемеровская областная клиническая больница

Барбараш О.Л.

Кемеровская областная клиническая больница

Можно ли назвать висцеральное ожирение ключевым фактором парадокса ожирения?

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2016;62(6): 33-39

Просмотров : 66

Загрузок : 2

Как цитировать

Бородкина Д. А., Груздева О. В., Квиткова Л. В., Барбараш О. Л. Можно ли назвать висцеральное ожирение ключевым фактором парадокса ожирения?. Проблемы эндокринологии. 2016;62(6):33-39. https://doi.org/10.14341/probl201662633-39

Авторы:

Бородкина Д.А.

ГБОУ ВПО "Кемеровская государственная медицинская академия"

Все авторы (4)

Ожирение является одной из важнейших проблем здравоохранения, а масштабность его распространения носит характер эпидемии. Так, в России более 60% населения имеют избыточную массу тела, а около 26% страдают ожирением [1]. Ожирение встречается у каждого третьего жителя США [2], почти половина европейцев имеют избыточную массу тела (54,5% мужчин и 40,8% женщин), а у каждого десятого диагностируют ожирение (14,0% мужчин и 11,5% женщин) [3]. Несмотря на то что темп роста распространенности ожирения замедлился в последнее время, общее число лиц, страдающих ожирением, вызывает тревогу, учитывая финансовые и медицинские последствия [4].

Ожирение относится к числу 10 основных факторов риска смерти [5]. Многие эпидемиологические исследования продемонстрировали ассоциацию между тяжелыми формами ожирения и распространенностью сердечно-сосудистых заболеваний, а также смертностью от них [6—8]. По данным ВОЗ [9], избыточная масса тела и ожирение предопределяют развитие до 44% всех случаев сахарного диабета 2-типа (СД2) и до 23% случаев ишемической болезни сердца (ИБС). Согласно отчетам фремингемского исследования сердца [10], у пациентов с ожирением риск сердечной недостаточности в 2 раза выше, чем у лиц с нормальной массой тела. При этом повышение индекса массы тела (ИМТ) на каждую единицу увеличивает риск на 5% для мужчин и на 7% для женщин. По данным «Nurses Health Study», при ИМТ более 32 кг/м2 относительный риск кардиоваскулярных заболеваний в 4,1 раза превышает таковой при ИМТ 19 кг/м2 [11]. Кроме того, избыточная масса тела и ожирение у больных ИБС способствует ее прогрессированию и повышению смертности. При этом средний возраст, в котором развивается первый инфаркт миокарда (ИМ), снижается на 4—8 лет [12].

Существует ли и чем может быть обусловленпарадокс ожирения?

Традиционно ожирение и избыточная масса тела рассматриваются с позиции увеличения ИМТ [13]. Однако в последние годы все больше работ свидетельствуют о существовании так называемого парадокса ожирения. Так, метаанализ 89 исследований, включавших более 1,3 млн человек с диагнозом ИБС, показал что при избыточной массе тела и ожирении риск кардиоваскулярных событий ниже, чем у пациентов с нормальным ИМТ [14]. У лиц с ожирением отдаленный прогноз ИМ оказался более благоприятным, чем у лиц без избытка массы тела и ожирения [15, 16]. Сходные результаты были получены применительно к отдаленному прогнозу острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) [17]. Эти данные противоречат общепринятым представлениям об «опасности ожирения» и его ассоциации с плохим кардиоваскулярным прогнозом. Более детальный анализ соответствующих данных продемонстрировал, что плохой прогноз ассоциируется не столько с величиной ИМТ, сколько с «метаболическим здоровьем» пациентов. Метаанализ 8 исследований (n=61 386; число событий 3988) показал, что у «метаболически» здоровых лиц с ожирением относительный риск смерти от всех причин и/или сердечно-сосудистых событий в 1,24 раза выше, чем у «метаболически» здоровых пациентов с нормальным ИМТ. В то же время риск неблагоприятного прогноза среди «метаболически» нездоровых лиц не зависел от величины ИМТ [18].

Возможно, это связано с тем, то ИМТ — недостаточно точный показатель ожирения. ИМТ складывается из суммы жировой, костной и мышечной ткани и не отражает характер распределения жировой ткани [19], тогда как большинство исследователей связывают метаболическую активность жировой ткани именно с особенностями ее распределения [20]. Одним из первых о гетерогенности ожирения заявил J. Vague [21], который еще в 1947 г. выделил два его типа — андроидное (ожирение по мужскому типу — избыток жира в области живота) и гиноидное (женский тип распределения жира — ягодично-бедерное отложение жира). Дальнейшие исследования показали ассоциацию именно андроидного ожирения с увеличением смертности, риском СД2, гиперлипидемией, артериальной гипертензией (АГ) и атеросклерозом коронарных, церебральных и периферических сосудов [22]. Принято считать, что избыточная продукция гормоноподобных веществ, медиаторов, цитокинов, хемокинов наблюдается главным образом при висцеральном ожирении (ВО). Дисбаланс между указанными факторами при ожирении может приводить к развитию инсулинорезистентности (ИР), нарушению углеводного и липидного обмена, изменению профиля цитокинов, активации фибринолиза, дисфункции эндотелия, формированию атеросклероза сосудов, ИБС и АГ [23]. Такие методы, как компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и ультразвуковое исследование (УЗИ), которые широко используются в диагностике сердечно-сосудистой патологии [24], позволили выявить индивидуальные различия в распределении жира в организме [25].

Эктопические жировые депо и возможные причины их возникновения

Внедрение постпроцессорных способов обработки изображений создало возможность определения объемных характеристик тканей, в том числе локализацию и объем жировой ткани. КТ — метод лучевой диагностики, основанный на расчете коэффициента ослабления интенсивности рентгеновского излучения при прохождении через ткани. Диапазоном визуализации жировой ткани является область от –190 до –30 ед. Хаусфилда [26]. Было показано, что ИМТ не отражает характер распределения жировой ткани [27, 28]. Накопление жира в организме происходит в результате его отложения в подкожных и висцеральных депо. При ожирении вначале преимущественно увеличивается подкожное депо [29], но затем жир преимущественно накапливается в висцеральных депо. Предполагается, что избыток висцерального жира может быть связан с расторможенностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, приводящей к гиперпродукции глюкокортикоидных гормонов [30]. Это подтверждается более высокой активностью 11-β-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа (11β-HSD1) в висцеральных адипоцитах, чем в подкожных [31]. Важную роль в формировании висцерального ожирения (ВО) играет, по-видимому, нарушение баланса половых гормонов. Известно, что для женщин в отличие от мужчин характерно преобладание подкожной жировой ткани (ПЖТ) над висцеральной (ВЖТ). При обследовании транссексуалов было обнаружено, что у сменивших пол женщин ягодично-бедренный тип ожирения меняется на абдоминальный тип и возрастает площадь ВЖТ, тогда как у сменивших пол мужчин наблюдалось обратное явление [32]. Кроме того, у мужчин с ВО снижаются уровни тестостерона [33], что само по себе ассоциируется с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

K. Britton и соавт. [34] предположили, что эктопические жировые депо можно разделить на два подтипа. Жировые отложения в печени и скелетных мышцах характеризуются системным эффектом, тогда как периваскулярные, эпикардиальные и паранефральные жировые депо действуют преимущественно локально. Величина большинства эктопических жировых отложений тесно коррелируется с кардиометаболическими рисками и клиническими проявлениями большинства сердечно-сосудистых заболеваний [35]. Таким образом, ВЖТ, окружающая внутренние органы, является фактором риска кардиометаболических заболеваний независимо от общей жировой массы [36].

Взаимосвязь ВЖТ и нарушений углеводного обмена

Ассоциация ВО с неблагоприятным кардиоваскулярным прогнозом и риском СД2 потребовала выяснения метаболических предпосылок этого явления. Первоначально большинство исследователей придерживались «портальной теории», предложенной P. Björntorp [30]. Предполагалось, что увеличение площади ВЖТ сопровождается интенсивным липолизом на фоне устойчивости к противолиполитическому действию инсулина; образующиеся свободные жирные кислоты (СЖК) по портальной вене поступают в печень, потенцируя печеночную ИР [37]. Однако лишь около 20% СЖК, циркулирующих в системе портальной вены, образуются в ВЖТ [38]. В настоящее время считают, что липолитический эффект катехоламинов более выражен в ВЖТ, а антилиполитический эффект инсулина — в подкожной жировой клетчатке. Это связано с повышенной экспрессией и функциональной активностью β-адренорецепторов и меньшим числом инсулиновых рецепторов в висцеральных адипоцитах, что приводит к более интенсивному метаболизму липидов [39]. Воротная вена проходит через толщу ВЖТ, что облегчает поступление СЖК в печень. Избыточное поступление СЖК в гепатоциты снижает их чувствительность к инсулину и приводит к системной гиперинсулинемии, способствуя развитию периферической ИР [40]. В печени на фоне снижения чувствительности к инсулину усиливается продукция глюкозы, обусловливая гипергликемию [41]. В гипертрофированных адипоцитах из-за дефицита транспортеров ГЛЮТ-4 снижается инсулинозависимое поглощение глюкозы, что усугубляет гипергликемию и ИР. В печени на фоне ИР усиливается синтез фактора роста гепатоцитов, который стимулирует гиперплазию β-клеток поджелудочной железы и (в сочетании с ростом концентрации СЖК и глюкозы) способствует компенсаторной гиперинсулинемии и усугублению ИР [42].

Взаимосвязь вжт и нарушений липидного обмена

ИР и избыток СЖК приводят к нарушению обмена липидов и развитию атерогенной дислипидемии. В ответ на увеличение поступления СЖК в гепатоциты снижается печеночная деградации аполипопротеинов, что приводит к увеличению синтеза и секреции ЛПОНП [43]. В результате повышенной аккумуляции ЛПОНП и замедления катаболизма триглицеридов и богатых ими липопротеинов накапливаются эфиры холестерина в макрофагах и растет уровень модифицированных ЛПНП, обладающих высокой способностью к окислению и проникновению в субэндотелиальное пространство сосудистой стенки, высоким сродством к протеогликанам и сниженной аффинностью к рецепторам. Кроме того, при ожирении с резистентностью к инсулину повышена активность печеночной липазы и снижена концентрация ЛПВП [44]. Наряду с нарушением метаболизма липидов в условиях инсулинорезистентности и гиперинсулинемии усиливается пролиферация гладкомышечных клеток и фибробластов, синтез коллагена, что способствует развитию атеросклеротического поражения сосудов.

Взаимосвязь ВЖТи баланса адипокинов

Лептин — многофункциональный гормон жировой ткани участвует в регуляции энергетического гомеостаза, снижая аппетит и стимулируя расход энергии [45]. Уровень циркулирующего в крови лептина и его мРНК прямо пропорциональны массе жировой ткани. Лептин повышает чувствительность гепатоцитов и миоцитов к инсулину, регулируя работу β-клеток [46]. Экспрессия лептина возрастает по мере увеличения размера адипоцитов и количества хранящихся в них триглицеридов, вероятно, из-за лептинорезистентности. Последняя приводит к росту образования СЖК из глюкозы вследствие гиперэкспрессии ряда протеинов, участвующих в этом процессе. Повышенные концентрации СЖК, ЛПНП, хиломикронов в плазме в сочетании с периферической лептинорезистентностью, развивающейся на фоне гиперкортизолемии при ВО, приводит к отложению триглицеридов в скелетных мышцах, печени, миокарде и поджелудочной железе. Избыточная аккумуляция триглицеридов в органах является потенциальным источником поступления в клетки СЖК в количестве, значительно превышающем клеточные окислительные возможности. В норме при избыточном поступлении жирных кислот в ткани активируются ферменты окисления СЖК (ацил-КоА-редуктаза и UCP-2), а неиспользованная энергия рассеивается в виде тепла. Система компенсаторного окисления СЖК требует нормальной чувствительности тканей к лептину. При лептинорезистентности же активируется перекисное окисление СЖК и образование церамидов. Накопление неокисленных метаболитов СЖК и церамидов может стимулировать развитие липотоксических расстройств, конечным результатом которых являются: гипергликемия, гиперинсулинемия, ИР, дислипидемия, кардиомиопатия и повышение артериального давления [47]. Лептин обладает цитокиноподобной структурой, а его рецепторы принадлежат к классу цитокиновых рецепторов (gp130). Увеличение концентрации лептина и уменьшение количества его рецепторов повышает продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1) и блокируют продукцию противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4) [48]. Таким образом, провоспалительные цитокины увеличивают синтез и высвобождение лептина, который в свою очередь способствует поддержанию хронического воспалительного состояния при ожирении. В условиях ВО и лептинорезистентности, вероятно, усиливается кальцификация сосудов и накопление холестерина в макрофагах, запускаются механизмы оксидативного стресса и возрастает тонус симпатической нервной системы. Таким образом, нарушение действия лептина при ВО может способствовать развитию инсулинорезистентности, нарушению функции β-клеток и атерогенезу.

Адипонектин благоприятно влияет на липидный обмен и играет роль вазопротектора. Активируя AMPK, адипонектин стимулирует окисление СЖК и глюкозы в печени и скелетных мышцах, способствует снижению синтеза триглицеридов, улучшает чувствительность тканей к инсулину за счет повышения фосфорилирования тирозина инсулинового рецептора и уменьшения отложений липидов в миоцитах [49]. Особый интерес вызывает защитная роль адипонектина в отношении поврежденной сосудистой стенки при атерогенезе. Так, он уменьшает сосудистое воспаление, тормозит клеточные провоспалительные феномены (адгезию моноцитов к эндотелию, трансформацию макрофагов в пенистые клетки, пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток), подавляет экспрессию молекул адгезии и снижает продукцию цитокинов макрофагами [50]. Адипонектин экспрессируется преимущественно в подкожных адипоцитах, и его секреция при ожирении снижена. Действительно, у мужчин уровень адипонектина в плазме отрицательно коррелируются с ИМТ и площадью висцерального жира. Показано тормозящее влияние адипонектина на дифференцировку преадипоцитов, что подтверждает его влияние на регуляцию жировой массы тела [51]. Недавно установлено, что транскрипция и секреция адипонектина в адипоцитах индуцируется фактором роста фибробластов — FGF21. Кроме того, у мышей, лишенных адипонектина, отмечено снижение уровней глюкозы и липидов, а также ослабление антиатеросклеротической функции FGF21. По-видимому, адипонектин является необходимым посредником метаболических и сосудистых реакций, вызываемых FGF21. Тот факт, что при ожирении уровень FGF21 в циркуляции повышается, тогда как концентрация адипонектина уменьшается, свидетельствует, очевидно, о нарушении функционирования оси FGF21—адипонектин. Эта ось является перспективной мишенью для терапевтических вмешательств при многих хронических заболеваниях [52].

Влияние ВЖТ на маркеры воспаления

Избыточное накопление жира в адипоцитах сопровождается их ускоренным некрозом. Гибель клеток усиливает экспрессию и секрецию провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8 и др. Повышение их концентрации уменьшает чувствительность тканей к инсулину (за счет снижения активности тирозинкиназы инсулинового рецептора и торможения экспрессии ГЛЮТ-4 в мышечной и жировой ткани) [53, 54].

Полагают, что ФНО-α, оказывая ауто- и паракринное действие, является одним из триггеров ИР жировой ткани. ФНО-α тормозит дифференцировку адипоцитов, а также усиливает в них липолиз. Имеется сильная положительная корреляция между экспрессией мРНК ФНО-α в жировой ткани и степенью гиперинсулинемии (косвенный показатель ИР). При ожирении ФНО-α играет важную роль в повышении продукции ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1), лептина и ИЛ-6, а также снижении экспрессии и активности адипонектина. ФНО-α активирует ядерный транскрипционный фактор каппа В, что увеличивает продукцию NO, лежащую в основе воспалительной реакции сосудистой стенки, адгезии моноцитов и всего каскада оксидативного стресса. Во многих публикациях отмечена положительная связь между экспрессией ФНО-α, с одной стороны, и отношением объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ), ИМТ и систолическим АД, с другой. Наблюдалось также снижение концентрации ФНО-α в крови при уменьшении массы тела [54—56].

Концентрация ИЛ-6 прямо пропорциональна массе жировой ткани. Продукция ИЛ-6 адипоцитами ВЖТ в 2—3 раза превышает таковую в ПЖТ. Непосредственная анатомическая близость ВЖТ к портальной системе обусловливает возможность прямого влияния ИЛ-6 на метаболические процессы в печени. ИЛ-6 уменьшает экспрессию липопротеиновой липазы, воздействуя на захват адипоцитами СЖК, и увеличивает продукцию триглицеридов, что может способствовать развитию гипертриглицеридемии у лиц с ВО [57, 58].

Заключение

Избыточное накопление жира в висцеральных адипоцитах ассоциировано с рядом метаболических нарушений — инсулинорезистентностью, гипергликемией, дислипидемией, дисбалансом адипокинов и маркеров воспаления. Эти системные сдвиги могут приводить к развитию сердечно-сосудистых заболеваний и отягощать их прогноз. В то же время увеличение подкожного депо жира сопровождается меньшими нарушениями метаболизма и сопряжено с меньшим риском неблагоприятного прогноза. Это делает важным дифференцированный подход к оценке маркеров ожирения.

Конфликт интересов отсутствует.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail