Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Горбунов Е.А.

ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ», Москва, Россия

Бригадирова А.А.

ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России;
ГБУ «Волгоградский медицинский научный центр», Волгоград, Россия

Качаева Е.В.

ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ», Москва, Россия

Путиловский М.А.

ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ», Москва, Россия

Тарасов С.А.

ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ», Москва, Россия

Перспективные фармакологические мишени для лечения заболеваний, сопряженных с дефектом сигнального пути рецептора инсулина

Авторы:

Горбунов Е.А., Бригадирова А.А., Качаева Е.В., Путиловский М.А., Тарасов С.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2015;61(6): 36‑43

Просмотров: 1162

Загрузок: 38

Как цитировать:

Горбунов Е.А., Бригадирова А.А., Качаева Е.В., Путиловский М.А., Тарасов С.А. Перспективные фармакологические мишени для лечения заболеваний, сопряженных с дефектом сигнального пути рецептора инсулина. Проблемы эндокринологии. 2015;61(6):36‑43.
Gorbunov EA, Brigadirova AA, Kachaeva EV, Putilovskiy MA, Tarasov SA. Promising pharmacological targets for the treatment of the diseases associated with the impaired insulin receptor signaling pathway. Problemy Endokrinologii. 2015;61(6):36‑43. (In Russ.).
https://doi.org/10.14341/probl201561644-54

?>

Сахарный диабет (СД) занимает одно из первых мест в мире среди наиболее распространенных хронических заболеваний. В ряд социально значимых заболеваний СД ставят такие его особенности, как большая частота встречаемости, высокий риск инвалидизации и смертности больных. В 2013 г., по данным Международной диабетической федерации, численность больных СД в мире составила 386 млн человек. Учитывая темпы распространения заболевания, согласно прогнозам экспертов ВОЗ, число пациентов с диагнозом СД достигнет к 2035 г. 592 млн человек в основном за счет больных СД 2-го типа (СД2) [1]. По данным Минздрава России, уровень инвалидизации по причине СД составляет 2,1 случая на 100 тыс. населения [2].

СД представляет собой гетерогенную группу метаболических расстройств, которые характеризуются общим симптомом — хронической гипергликемией, а также абсолютным или относительным дефицитом продукции инсулина, либо его действия [3]. СД 1-го типа возникает из-за недостаточной продукции инсулина вследствие потери функционально активных β-клеток поджелудочной железы [4]. При СД2 наблюдается стойкая резистентность периферических тканей к эндогенному инсулину, за которой часто следует компенсаторное усиление продукции инсулина β-клетками, что приводит в дальнейшем к истощению их секреторного потенциала [2]. К наиболее опасным последствиям СД относятся такие сосудистые осложнения, как диабетическая нефропатия и ретинопатия, поражение сосудов сердца, головного мозга, нижних конечностей, что является главной причиной инвалидизации и смертности больных СД [5].

Современная стратегия терапии СД направлена на поддержание оптимального уровня глюкозы в крови с помощью улучшения продукции инсулина и повышения чувствительности тканей к нему, а также на профилактику и уменьшение выраженности макро- и микрососудистых осложнений [6, 7].

В настоящее время спектр препаратов для лечения СД составляют следующие группы: препараты инсулина, препараты сульфонилмочевины (глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид), стимуляторы постпрандиальной секреции инсулина (репаглинид, натеглинид), агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) (эксенатид, лираглутид), ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин), бигуаниды (метформин), агонисты γ-рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (PPARγ) (росиглитазон, пиоглитазон), ингибиторы α-глюкозидазы (акарбоза, миглитол), ингибиторы натрийглюкозного котранспортера 2-го типа (дапаглифлозин) [2, 4, 6, 8].

Основные побочные эффекты всех групп антидиабетических препаратов включают риск развития гипогликемии, увеличение массы тела и неблагоприятные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, кишечные колики, метеоризм) [9, 10].

У многих больных СД терапия одним из антидиабетических препаратов (монотерапия) эффективна лишь непродолжительное время и в дальнейшем не способна поддерживать стабильный уровень глюкозы, что обусловливает необходимость комбинированной пероральной сахароснижающей терапии уже на ранних этапах заболевания. Комбинированные схемы терапии увеличивают эффективность лечения, так как рациональная комбинация препаратов задействует разные патогенетические механизмы заболевания, что позволяет одновременно регулировать секрецию инсулина и повышать чувствительность периферических тканей к нему. Использование данной тактики позволяет адекватно контролировать гликемию и предупреждать развитие ранних и поздних осложнений заболевания [9, 11].

В то же время, оптимизация уже существующих и разработка ранее не задействованных терапевтических подходов (с учетом данных современных исследований в области этиологии и патогенеза СД) позволяет считать актуальной задачей поиск новых мишеней для создания инновационных антидиабетических соединений. Среди множества возможных мишеней особое место занимает рецептор инсулина (ИР) и ассоциированные с ним сигнальные пути. Данный обзор посвящен разработке экспериментальных препаратов, механизм которых опосредован влиянием на указанные мишени.

Строение инсулинового рецептора

Инсулин реализует свои физиологические эффекты, связываясь со своим рецептором, который относится к семейству рецепторов с тирозинкиназной активностью. В человеческом геноме ген ИР локализован на коротком плече 19-й хромосомы [12].

Исследования 1980—1981 гг. показали, что ИР представляет собой тетрамер, образованный двумя α- и двумя β-субъединицами, соединенными дисульфидными мостиками (см. рисунок) [13]. ИР относится к трансмембранным гликопротеинам, α-субъединицы которого находятся во внеклеточной области и отвечают за связывание инсулина, а β-субъединицы образуют внутриклеточный домен, цитоплазматическая область которого содержит тирозинкиназный домен, с помощью которого фосфорилируются внутриклеточные белки-субстраты инсулинового сигнального пути по специфическим аминокислотным остаткам тирозина [14].

Сигнальный каскад рецептора инсулина. ГЛЮТ4 — инсулинзависимый транспортер глюкозы 4; ИР — инсулиновый рецептор; ИРС — субстрат рецептора инсулина; Akt — протеинкиназа B; ERK-киназа, регулируемая внеклеточными сигналами; Grb — белок, связывающий гормон роста; GSK3 — киназа 3 гликогенсинтазы; MAPK — митоген-активируемая протеинкиназа; MEK — MAPK/ERK киназа; P — фосфат; PC1 — гликопротеин 1 плазматической мембраны; PDK½ — фосфоинозитол-зависимая протеинкиназа; PI3K — фосфатидилинозитол-3-киназа; PIP2 — фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат; PIP3 — фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат; PTEN — фосфатаза и гомолог тензина; PTP1B — протеинтирозинфосфатаза 1B; Raf — серин-треониновая протеинкиназа; Ras — малая ГТФаза; Shc — SH2-содержащий белок, связанный с коллагеном; SHIP2 — содержащая SH2-домен инозитол-5¢-фосфатаза 2; SOCS1, SOCS3 — супрессоры 1 и 3 сигнальных путей, активируемых цитокинами; SOS — фактор обмена гуаниновых нуклеотидов для малой ГТФазы Ras [21].

Связывание инсулина с α-субъединицами рецептора приводит к конформационным изменениям β-субъединиц, что в свою очередь стимулирует их тирозинкиназную активность, которая опосредованно запускает аутофосфорилирование β-субъединиц по нескольким тирозиновым остаткам [14]. Аутофосфорилирование влечет за собой дополнительные конформационные изменения, ведущие к активации протеинтирозинкиназной активности рецептора. Полностью фосфорилированная по ключевым остаткам тирозина активационная петля рецептора стабилизируется в такой позиции, которая позволяет молекулам АТФ и субстрату поступать к их сайтам связывания, и способствует полной реализации ферментативной активности ИР [14].

В отличие от большинства рецепторных тирозинкиназ для функционирования ИР требуются дополнительные молекулы, так называемые субстраты рецептора инсулина (ИРС). ИРС-1 и ИРС-2 широко экспрессируются в тканях млекопитающих и являются посредниками метаболических эффектов инсулина, тогда как ИРС-3 и ИРС-4 ограниченно распределены в организме, а их функции еще мало изучены [15, 16].

Центральная роль в сигнальном каскаде ИР отводится действию серин-треониновых протеинкиназ B (Akt/PKB) и киназы митоген-активируемой протеинкиназы (MEK), активация которых зависит от фосфорилирования ИРС-1 и ИРС-2, а также SH2-содержащего белка, связанного с коллагеном (Shc) [17].

Основные метаболические эффекты инсулина, в том числе его стимулирующее влияние на поглощение глюкозы клетками-мишенями, реализуются при помощи фосфатидилинозитол-3-киназного (PI3K)–Akt/PKB сигнального пути. Под действием PI3K из фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PIP2) образуется вторичный мессенджер — фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PIP3), ответственный за последующую активацию Akt/PKB пути. Таким образом, влияние инсулина на захват глюкозы периферическими тканями через активацию Akt/PKB пути осуществляется путем транслокации глюкозного транспортера ГЛЮТ-4 из цитозоля в плазматическую мембрану и дальнейшего трансмембранного переноса глюкозы в клетку [18].

Опосредованное инсулином увеличение белкового синтеза и снижение белковой деградации происходит благодаря активации белка-мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) [19]. Клеточный рост и дифференцировка преимущественно ассоциируются с Ras/MAPK (малая ГТФаза/митоген-активируемая протеинкиназа) путями, которые активируются преимущественно благодаря фосфорилированию адаптерных белков Shc и участвуют в регуляции экспрессии отдельных генов (см. рисунок) [14, 20].

Регуляция инсулинового сигнального пути осуществляется по нескольким механизмам, зависящим от уровня экспрессии ИР. В основном эти процессы включают либо изменение содержания ИР в клетке (в зависимости от уровня транскрипции и белковой деградации), либо модификацию ферментативной активности отдельных рецепторов. Содержание И.Р. в клетке влияет на проведение сигнала от рецептора и развитие биологического ответа на связывание инсулина [14].

Существует несколько механизмов негативной регуляции активности ИР [20]. Действие инсулина может ингибироваться рядом протеинтирозинфосфатаз (PTP), которые катализируют быстрое дефосфорилирование рецептора и его субстратов по остаткам фосфотирозина. Первостепенную роль в этом процессе играет цитоплазматическая фосфатаза PTP1B. У нокаутных по PTP1B мышей наблюдалось ускорение процессов фосфорилирования по тирозиновым остаткам ИР и ИРС в скелетной мускулатуре и повышенная чувствительность к инсулину [19].

Другие белки, такие как супрессоры сигнальных путей, активируемых цитокинами (SOCS-1 и SOCS-3), белок, связывающий гормон роста 10 (Grb10), гликопротеин-1 плазматической мембраны (PC1), снижают активность ИР, блокируя его взаимодействие с субстратами или модифицируя его тирозинкиназную активность, что ведет к подавлению синтеза новых молекул рецептора («down-регуляция»). Инсулин также может стимулировать снижение количества внутриклеточных ИР, увеличивая их интернализацию и деградацию белков, что является ключевым процессом развития инсулинорезистентности и гиперинсулинемии [20].

Локализация и функции

ИР в небольшом количестве присутствуют в большинстве тканей организма человека; высокая их экспрессия отмечается в таких классических мишенях инсулина, как скелетные мышцы, печень и жировая ткань [22].

Инсулин является прямым регулятором уровня гликемии за счет влияния на захват глюкозы клетками мышечной и жировой ткани и на синтез глюкозы в печени [19]. На долю мышечной ткани приходится 80—85% всего инсулинзависимого периферического захвата глюкозы [23], тогда как на долю жировой ткани — только 4—5% [24]. Инсулин увеличивает захват глюкозы клетками-мишенями, регулируя экзоцитоз везикул с ГЛЮТ-4 [25]. Также он стимулирует клеточный рост и дифференцировку, способствует накоплению субстратов в жировой ткани, печени и мышцах, усиливая липогенез, синтез гликогена и белков и ингибируя липолиз, глюконеогенез, гликогенолиз и распад белка [19].

Среди современных направлений поиска антидиабетических препаратов условно можно выделить следующие: улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину и нормализация его физиологического действия, восстановление физиологических механизмов секреции инсулина, уменьшение продукции глюкозы в печени [2].

Новые мишени для антидиабетических соединений

Современный уровень знаний об этиологии и патогенезе СД позволяет проводить активный поиск потенциальных мишеней для новых антидиабетических соединений.

В 2002 г. P. De Meyts и J. Whittaker [26] сформулировали основные мишени сигнального пути ИР, которые могут представлять интерес с точки зрения разработки лекарственных средств. К наиболее важным точкам приложения действия потенциальных антидиабетических молекул относятся внеклеточный домен ИР, тирозинкиназный домен β-субъединиц ИР, а также различные компоненты начальных звеньев сигнального пути ИР, например PTP1B.

Активация и потенцирование инсулиновой сигнализации, улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину

Начиная с 1999 г. появляются работы, посвященные поиску молекул, обладающих инсулиномиметической активностью, которые, минуя этап рецепторного связывания, могут прямо активировать киназу ИР [26]. Были получены низкомолекулярные непептидные соединения, названные активаторами ИР, способные восстанавливать аутофосфорилирование ИР в резистентных к инсулину клетках. Наиболее выраженным инсулиномиметическим эффектом обладало вещество CG7 (урсоловая кислота), которое также способствовало повышению экспрессии ИР в клетках CHO/IR (клетки яичников китайского хомячка, экспрессирующие человеческий ИР) [27]. В эксперименте урсоловая кислота стимулирует захват глюкозы адипоцитами линии 3T3-L1; данный антидиабетический эффект реализуется через PI3K-путь. Кроме того, она усиливает транслокацию из цитозоля на поверхность клеток и экспрессию ГЛЮТ-4 [28]. Еще одним непептидным инсулиномиметиком является вещество 4548-G05, которое селективно активирует ИР, но не рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) или другие рецепторные тирозинкиназы. Активация И.Р. за счет связывания 4548-G05 с его внеклеточным доменом запускает сигнальные пути Akt и ERK и тем самым стимулирует захват глюкозы клетками. При пероральном введении 4548-G05 интактным мышам и мышам с экспериментальными СД1 и СД2 наблюдается сильный гипогликемический эффект [29]. Производные инозитола также обладают инсулиноподобными эффектами и усиливают проведение сигнала от ИР [30]. Так, 3-О-метил-хироинозитол (пинитол), полученный из растения Bougainvillea spectabilis, снижает уровень глюкозы в крови и улучшает инсулиновую сигнализацию на различных моделях СД [31]. Помимо антидиабетических свойств, у пинитола обнаружен и антигиперлипидемический эффект. При пероральном введении этого соединения крысам со стрептозотоциновым СД наблюдалось снижение уровня глюкозы и общего холестерина (ОХ) в крови, триглицеридов (ТГ), свободных жирных кислот (ЖК) и фосфолипидов (ФЛ) в сыворотке, печени, почках, сердце и мозге [32].

Ряд неорганических солей ванадия, хрома, селена, молибдена, марганца и вольфрама также проявляют инсулиномиметический эффект [2]. На экспериментальных моделях СД1 и СД2 производные ванадия продемонстрировали выраженное инсулиномиметическое и антидиабетическое действие [33], механизм которых связывают с ингибированием протеинтирозинфосфатаз, в том числе PTP1B — фермента, участвующего в дефосфорилировании ИР и провоцирующего развитие инсулинорезистентности [34]. У животных с экспериментальными СД1 и СД2 терапия производными ванадия активирует глюкозоиндуцированную секрецию инсулина, увеличивает поглощение глюкозы тканями и их чувствительность к инсулину, а также уменьшает продукцию глюкозы печенью [35]. Однако большинство неорганических солей ванадия плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, что требует введения больших их доз, вызывающих нежелательные побочные эффекты. С целью улучшения всасывания и снижения токсичности были синтезированы органические комплексы ванадия [33]. Комплекс бис-(этилмальтолато)-оксованадия (IV) (BEOV) успешно прошел I и IIа фазы клинических испытаний [36], а на стадии доклинических исследований сильный инсулиномиметический эффект на моделях in vivo и in vitro продемонстрировали соли нового класса арилалкиламинов ванадия [35].

TLK16998 [37] и TLK19780 [38] являются первыми представителями класса непептидных низкомолекулярных соединений с антидиабетической активностью, которые специфически повышают чувствительность клеток к инсулину. Так, производное полисульфоновой кислоты, TLK16998, связывается с β-субъединицей ИР, что приводит к усилению его тирозинкиназной активности, потенцированию инсулиновой сигнализации и в результате — к увеличению захвата глюкозы клетками. У мышей со стрептозотоциновым СД, находящихся на высокожировой диете, и у мышей линии db/db (генетическая модель СД) TLK16998 значительно снижал уровень глюкозы в крови [30]. Антидиабетическое действие TLK19780 также связано с активацией тирозинкиназы β-субъединицы ИР; на клеточной линии адипоцитов 3T3-L1 TLK19780 усиливает инсулинзависимый транспорт глюкозы в клетки, увеличивая как их чувствительность, так и максимальный ответ на инсулин [38]. На базе TLK16998 был синтезирован целый ряд новых производных карбамидов [7-амино (2-нафтил)сульфонил]фениламина. Среди них соединение 30 оказалось наиболее сильным селективным активатором тирозинкиназы ИР в тестах in vitro.

Проводятся исследования молекулы 6-хлоро-6-дезокси-1,2,3,4-тетра-О-галлоил-α-D-глюкопиранозы (6Cl-TGQ), способной активировать инсулиновую сигнализацию в культурах клеток и у мышей in vivo путем индукции фосфорилирования ИР и активации Akt/PKB пути. 6Cl-TGQ является производным природного соединения α-пента-галлоил-глюкозы (α-PGG). При пероральном введении 6Cl-TGQ не только индуцирует быстрый и продолжительный захват глюкозы адипоцитами, сравнимый с действием инсулина, но и уменьшает высокий уровень гликемии до нормальных значений, значительно снижает уровень инсулина в плазме и улучшает толерантность к глюкозе у мышей с СД, индуцированным высокожировой диетой [39].

L-783,281 (диметиластеррихинон, DMAQ-B1 [40], 2,5-дигидрокси-6-(1-метилиндол-3-ил)-3-фенил-1,4-бензохинон [41]) и его аналог — соединение 2 относятся к грибковым метаболитам природного происхождения, которые являются прямыми агонистами ИР и способны активировать его как in vitro, так и in vivo [42]. L-783,281 селективно взаимодействует с β-субъединицей ИР, не вытесняя из рецептора инсулин, и усиливает активность рецепторной тирозинкиназы. Однако наличие гидроксихинона в структуре молекулы обусловливает ее высокую цитотоксичность, так как при контакте с высокоэнергетическими электронами организма значительно повышается продукция свободных радикалов. Новое производное L-783,281 — D-410639, не содержащее хиноновой подструктуры, в 128 раз менее токсично, чем исходная молекула, и по способности активировать ИР аналогично соединению 2 [30, 42].

Еще одним препаратом, прямо действующим на начальные звенья сигнального пути ИР, является субетта — комплекс антител к β-субъединице ИР и к эндотелиальной синтазе оксида азота в релиз-активной форме. В основе механизма действия субетты лежит способность релиз-активных форм антител модифицировать конформацию своих мишеней [43]. Меняя конформацию β-субъединиц ИР, препарат активирует рецептор. Субетта повышает отношение активированных форм β-субъединиц ИР к их общим формам как в отсутствие, так и в присутствии инсулина in vitro [44]. Другими словами, препарат способен активировать инсулиновую сигнализацию как в отсутствие инсулина, так и усиливать ее в присутствии гормона, повышая тем самым эффективность его взаимодействия со своим рецептором. Субетта в отсутствие инсулина влияет на биосинтез адипонектина, повышая его продукцию зрелыми адипоцитами человека in vitro [45]. Кроме того, препарат увеличивает чувствительность тканей к действию инсулина, стимулируя инсулин-индуцированный захват глюкозы мышечными клетками человека in vitro [46]. На моделях СД1 и СД2 препарат продемонстрировал антигипергликемическую активность: значимо снижал повышенное содержание глюкозы в плазме, не вызывая гипогликемии, а также восстанавливал нарушенную толерантность тканей к глюкозе [47, 48]. Первые клинические данные у пациентов с СД2, получающих либо метформин, либо базальный инсулин в сочетании с метформином, показали, что включение субетты в терапию приводит к значимому снижению уровня глюкозы в плазме натощак и гликированного гемоглобина, оказывает нормализующее действие на суточный профиль гликемии, а также существенно снижает уровень общего холестерина в плазме [49].

Поскольку важнейшим ключевым фактором патогенеза СД2 является инсулинорезистентность, активно проводится поиск новых лекарственных препаратов, действие которых направлено на коррекцию данного дефекта [30].

В основе инсулинорезистентности лежит нарушение проведения сигнала от ИР из-за увеличения фосфорилирования по серину ИРС-1 в клетках органов-мишеней (скелетная мускулатура, печень, жировая ткань) [50]. При этом в разобщении инсулиновой сигнализации может играть роль увеличение концентрации эктопических липидов и их метаболитов, циркулирующих ЖК, увеличение продукции провоспалительных цитокинов, оксидативный клеточный стресс (повышенная продукция свободных радикалов) [51, 52].

При активации АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK), которая относится к серин-треониновым киназам и весьма чувствительна к энергетическому запасу клетки, также имеют место инсулин-сенситизирующие эффекты, что делает ее потенциальной мишенью для терапии СД2. Благодаря активации AMPK стимулируется захват глюкозы клетками скелетных мышц, окисление ЖК в жировой ткани и уменьшается продукция глюкозы в печени. В то же время нарушение работы данного фермента выявляется при метаболическом синдроме и СД2. К естественным соединениям — активаторам AMPK относятся гормоны лептин и адипонектин, к натуральным активаторам – ресвератрол, берберин, α-липоевая кислота, а к фармакологическим активаторам — 5-аминоимидазол-4-карбоксамида рибозид (AICAR), бигуаниды, тиазолидиндионы, агонисты ГПП-1, ингибиторы ДПП-4, салицилаты и соединение A-769662 [53].

Перспективной мишенью для создания новых антидиабетических препаратов является содержащая SH2-домен инозитол-5'-фосфатаза 2 (SHIP2), которая представляет собой негативный эндогенный регулятор инсулиновой сигнализации. Гидролизуя PIP3 до PIP2, SHIP2 замедляет инсулин-индуцированную активацию Akt/PKB пути. Повышенная экспрессия SHIP2 в жировой ткани, скелетной мускулатуре и мозге наблюдается у мышей линии db/db с СД, тогда как у нокаутных по SHIP2 мышей выявляется резистентность к развитию ожирения, индуцированному высококалорийной диетой, а также улучшение чувствительности тканей к инсулину и увеличение концентрации ГЛЮТ-4. Хотя известно несколько соединений-ингибиторов SHIP2 (AS1949490, NGD-61338, CPDA), способных улучшать метаболизм глюкозы у животных с СД, на данном этапе исследования преимущественно посвящены молекулярному конструированию и докингу высоселективных ингибиторов SHIP2 [54].

Как уже было сказано, главную роль из всех протеинфосфатаз в процессе дефосфорилирования ИР и соответственно в модуляции инсулиновой сигнализации играет PTP1B [55]. Способность ингибирования цитоплазматической фосфатазы PTP1B является основанием и перспективным направлением поиска новых лекарственных средств для лечения СД2. Однако большинство исследований в данном направлении ведется на уровне молекулярного конструирования и синтеза высокоселективных, доступных для перорального приема ингибиторов, и анализа зависимости между химической структурой, физико-химическими свойствами и функциональной активностью полученных соединений [56].

Среди потенциальных ингибиторов PTP1B выделяют соединение JTT-551, которое находится на стадии доклинического изучения его антидиабетических свойств. При пероральном введении JTT-551 у мышей линии ob/ob с генетически обусловленным ожирением и линии db/db с СД улучшался метаболизм глюкозы, предположительно благодаря усилению инсулиновой сигнализации [57]. При хроническом введении JTT-551 у мышей с ожирением, индуцированным высококалорийной диетой, снижался вес и нормализовался метаболизм липидов и глюкозы [58]. В опытах in vitro показано, что флавоноид морин является неконкурентным ингибитором PTP1B, стимулирует фосфорилирование ИР и активирует сигнальный путь Akt/PKB; морин также ингибирует глюконеогенез и повышает синтез гликогена в печени [59]. Природные антидиабетические агенты, выделенные из экстракта растения Selaginella tamariscina, ингибируют PTP1B. Так, производные селагинеллина стимулируют захват глюкозы адипоцитами линии 3T3—L1 [60].

Способностью ингибировать PTP1B обладает и ряд других природных соединений: полибромистый дифенилэфир, выделенный из экстракта морской губки Lamellodysidea herbacea [61], рутамарин (Rut) [62], сафранал [63], экстракт, полученный из растения Annona squamosa [64]. Рутамарин стимулирует транслокацию ГЛЮТ-4 и инсулинзависимый захват глюкозы клетками за счет ингибирования PTP1B, а также усиливает экспрессию ГЛЮТ-4 в адипоцитах линии 3T3-L1 за счет взаимодействия с ретиноидными X-рецепторами α (RXRα), агонистом которых он является. У мышей с индуцированным диетой ожирением рутамарин значительно улучшает чувствительность к инсулину и гомеостаз глюкозы [62]. Подобную активность проявляет сафранал, для которого, как для ингибитора PTP1B, также характерно значительное усиление захвата глюкозы клетками посредством транслокации ГЛЮТ-4. Сафранал индуцирует лиганднезависимую активацию инсулинового сигнального каскада в культивируемых миотрубочках C2C12, а также при длительном пероральном назначении улучшает толерантность к глюкозе у мышей линии KK-Ay с моделью СД2 [65]. В опытах in vivo обнаружены антигиперлипидемический, антиоксидантный и гипогликемический эффекты сафранала, которые могут быть полезны в терапии осложнений СД [63, 66].

Много исследований посвящено изучению антидиабетической активности экстракта растения Annona squamosa. Как показано in vitro [64], его антигипергликемическое действие связано именно с ингибированием PTP1B. На модели стрептозотоцинового СД у крыс было установлено, что в механизме гипогликемического эффекта гексанового экстракта Annona squamosa играет роль также ингибирование α-глюкозидазы [67]. У крыс со стрептозотоциновым СД при пероральном введении водного экстракта Annona squamosa наблюдалось быстрое снижение уровня глюкозы и липидов в крови, повышение активности инсулина, а также уменьшение массы тела [68, 69]. Помимо антидиабетической активности, у экстракта Annona squamosa обнаружены антиоксидантные свойства, которые проявлялись увеличением активности соответствующих антиоксидантных ферментов — каталазы, супероксиддисмутазы, восстановленного глутатиона, глутатионредуктазы, глутатион-S-трансферазы и уменьшением содержания малонового диальдегида в различных тканях крыс с моделью инсулиннезависимого СД [70]. Местное применение экстракта Annona squamosa ускоряет заживление ран у интактных крыс и животных с экспериментальным С.Д. Экстракт способствует синтезу коллагена, ускорению клеточной пролиферации, эпителизации ран [71, 72].

Еще один ингибитор PTP1B — ISIS-PTP1BRx, который представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, в настоящее время проходит II фазу клинических испытаний [73]. Исследования антисмысловых нуклеотидов (ISIS-113715, ISIS-PTP1BRx; Isis Pharmaceuticals Inc., США), мишенью которых является PTP1B, показали положительные результаты контроля уровня глюкозы в крови и снижения уровня ЛПНП у пациентов с СД2 [74].

Список новых препаратов, которые могут найти применение в терапии СД, приведен в таблице.

Обзор новых фармакологических агентов, позиционирующихся как препараты для лечения СД Примечание. ЖК — жирные кислоты; ИР — инсулиновый рецептор; ИРС — субстрат рецептора инсулина; ИФР — инсулиноподобный фактор роста; ОХ — общий холестерин; ТГ — триглицериды; ФЛ — фосфолипиды; AMPK — АМФ-активируемая протеинкиназа; PTP — протеинфосфатаза.

Заключение

В настоящее время в мировой фармацевтической индустрии существует много перспективных направлений поиска новых антидиабетических средств. Исследования в указанных областях стремительно развиваются параллельно с получением новых данных о генетическом базисе и молекулярных механизмах патогенеза С.Д. При этом ИР остаются важной мишенью для терапии СД, особенно СД2. Уже получена группа высокоэффективных лекарственных средств, влияющих на ИР и компоненты сопряженных с ним сигнальных путей. Однако подавляющее большинство разработок прямых агонистов и сенситайзеров ИР еще находится на стадии синтеза и доклинических испытаний новых соединений.

Конфликт интересов отсутствует.

ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ» выступала в роли спонсора проведенной поисково-аналитической работы.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail