У пациентов с сахарным диабетом (СД) по сравнению с общей популяцией имеется повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Важным предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, является наличие кардиоваскулярной формы автономной нейропатии (КАН), которая значительно ухудшает прогноз у пациентов с С.Д. Так, показано, что у пациентов с СД и КАН уровень смертности в течение 5 лет в 5 раз выше по сравнению с пациентами без кардиоваскулярной автономной дисфункции [1]. Несмотря на то что причины высокого уровня смертности у пациентов с КАН не вполне ясны, проведенными исследованиями показано, что факторы сердечно-сосудистого риска, возникшие в детском возрасте, являются предикторами дальнейших коронарных болезней [2, 3]. Наличие у детей и подростков с СД1 и КАН факторов сердечно-сосудистого риска может в будущем приводить к сердечно-сосудистым заболеваниям и вносить свой вклад в высокую сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у пациентов с СД1.

Проведение нагрузочного тестирования позволяет диагностировать сердечно-сосудитые заболевания, а также выявить пациентов, находящихся в группе риска, по их развитию. Так оценка динамики частоты сердечных сокращений (ЧСС) и вариабельности ритма сердца (ВРС) при проведении нагрузочного тестирования помогает выявить пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. При этом у пациентов с СД отмечаются изменения ЧСС и ВРС как во время нагрузок, так и в восстановительном периоде. Снижение показателей ВРС является независимым предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности как у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, так и в общей популяции [4] и тесно связано с ухудшением функционального состояния сердечно-сосудистой системы [5]. У пациентов с СД1 снижение показателей ВРС является признаком КАН [6]. Динамика восстановления ЧСС и ВРС после физической нагрузки имеет важное диагностическое значение, позволяет судить о физическом состоянии и риске сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Так, замедленное восстановление ЧСС после физической нагрузки является независимым предиктором, сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности у пациентов с СД [7], снижение показателей ВРС в восстановительном периоде после физической нагрузки потенциально может ухудшать коронарный прогноз у больных с ИБС [8].

Принимая во внимание высокую сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность среди взрослых пациентов с СД1 и связь этих показателей с КАН, а также недостаточное количество исследований, посвященных этой проблеме в педиатрической популяции, необходимо уточнение показателей которые могут быть использованы для прогнозирования сердечно-сосудистой патологии у детей и подростков с СД1.

Цель исследования — оценить динамику восстановления показателей ВРС и ЧСС после нагрузочного тестирования с учетом автономной функции у детей и подростков с СД1.

В исследование был включен 71 пациент с СД1 (41 мальчик и 30 девочек) в возрасте от 9 до 18 лет без макрососудистых заболеваний в анамнезе. Средний возраст составил 15,2 года (13,6; 16,5), длительность СД — 5,0 года (2,5; 9), уровень HbA1c 9,1% (7,9; 10,2). Все пациенты находились на интенсифицированной инсулинотерапии путем продолжительной подкожной инфузии инсулина (ППИИ) или в режиме множественных инъекций инсулина. Все участники исследования получали инсулинотерапию генно-инженерными аналогами инсулина, пациенты на ППИИ использовали помпы различных моделей (Medtronic Paradigm MMT-712, MMT-722, MMT-754, Accu-Chek Spirit, Combo, D-Tron). Всем пациентам было проведено мониторирование ЭКГ в течение 24 ч и 3 автономных кардиоваскулярных теста. На фоне регистрации ЭКГ проведена проба с физической нагрузкой PWC170. Всем пациентам было рекомендовано воздержаться от любых дополнительных физических нагрузок на все время исследования. Введение инсулина проводилось в соответствии со схемой инсулинотерапии пациента и оставалось без значительных изменений на время исследования. Все пациенты или их законные представители подписывали информированное согласие перед включением в исследование.

Мониторирование ЭКГ

Запись ЭКГ и АД производилась на системе холтеровского мониторирования Холтер-ДМС фирмы «ДМС Передовые Технологии». Запись ЭКГ проводилась в 3 модифицированных грудных отведениях MV5, MAVF, MV3 с частотой дискретизации 250 Гц. Программа анализа холтеровских записей включала модуль автоматического измерения интервалов QT, QTc (интервал QT корригированный на ЧСС), RR и оценки показателей ВРС.

Измеряемые параметры холтеровского мониторирования ЭКГ

Автоматическое измерение интервалов QTc и RR производилось в отведении с максимальной амплитудой зубца Т по методике, описанной ранее [9—11]. Оценка ВРС проводилась по показателям SDNN — стандартное отклонение величин нормальных интервалов RR, RMSSD — квадратный корень из среднего значения квадратов разностей величин последовательных пар интервалов RR и по показателю средневзвешенной вариации ритмограммы (СВВР) использованному ранее [6].

Автономные кардиоваскулярные тесты

Для оценки автономного статуса были использованы следующие тесты: проба с глубоким дыханием (коэффициент выдох/вдох – Квыдох/вдох), проба Вальсальвы (коэффициент Вальсальвы – КВальсальвы), проба 30:15 (коэффициент 30:15 — К30:15) по стандартной методике. Все пробы проводились в первой половине дня до 12 ч и выполнялись лежа с приподнятым на 30° головным концом на фоне непрерывной регистрации ЭКГ. Пробы начинались после 20-минутного отдыха. Интервал между пробами составлял не менее 3 мин. Показатели глюкозы в крови до и после тестирования составляли не менее 4 ммоль/л.

Диагностика КАН

Автономная дисфункция диагностировалась в случае отклонения от нормы 2 и более из 7 показателей: 1) Квыдох/вдох менее 1,17; 2) КВальсальвы менее 1,35; 3) К30:15 менее 1,2; 4) QTc за сутки более 440 мс; 5) СВВР за сутки менее 1370 мс у подростков и 1170 мс у детей; 6) SDNN за сутки менее 101 мс; 7) RMSSD за сутки менее 25 мс.

На основании этого критерия все пациенты были разделены на две группы: пациенты с автономной дисфункцией – КАН+, пациенты без автономной дисфункции — КАН-

Тест PWC170

Тест PWC170 был проведен на комплексе Валента по стандартному протоколу не ранее чем через 3 часа после стандартного завтрака и введения полного болюсного инсулина на него в соответствии со схемой инсулинотерапии пациента. Общая продолжительность пробы составила 17 мин (две ступени по 5 мин с интервалом 3 мин и 4 мин восстановительного периода). В восстановительном периоде пациенты находились в положении сидя. Нагрузка первой ступени составила 1 Ватт на килограмм массы тела, второй ступени — 1,5 Ватта на килограмм массы тела. Непосредственно перед пробой всем обследуемым были даны комплексные углеводы (печенье) в объеме 10 г для предотвращения возможной гипогликемии во время пробы. Ни у кого из пациентов не отмечалось жалоб во время тестирования.

Измеряемые параметры теста PWC170

Физическая работоспособность оценивалась по показателям PWC170 и Максимальное потребление кислорода (МПК). PWC170 (Вт или кгм) — это мощность физической нагрузки, при которой ЧСС достигает 170 ударов в минуту. МПК (л/мин) — максимальный объем кислорода, который человек способен потребить в течение 1 мин, рассчитывался по формуле Карпмана: МПК=1,7 × PWC170 + 1240. Прогнозируемая максимальная ЧСС (ЧССmax) была вычислена по формуле Asmussen: 210 – (0,8 × возраст).

Оценка показателей ЭКГ во время тестирования

Для оценки результатов тестирования, по данным суточного мониторирования ЭКГ, были использованы следующие показатели: ЧСС (уд/мин), SDNN (мс), СВВР (мс), RMSSD (мс). В дальнейшем для анализа использовались усредненные за одну минуту значения этих показателей сразу перед нагрузкой (0-я минута теста — «до нагрузки»), в конце первой ступени нагрузки (5-я минута — «первая ступень, в конце второй ступени нагрузки (13-я минута — «пик нагрузки») и в восстановительном периоде (14 и 15-я минуты — «восстановление 1» и «восстановление 2»).

Восстановление показателей SDNN, СВВР, RMSSD и ЧСС оценивалось как разница между этими показателями в конце второй ступени нагрузки и за 1-ю минуту в восстановительном периоде, а для ЧСС еще и за 2-ю минуту в восстановительном периоде. Учитывая отсутствие пороговых нормативов восстановления показателей ВРС после нагрузки, полученные результаты были представлены в виде абсолютных значений (дельты). Для ЧСС также были определены пациенты с «нормальным» и «не достаточным» восстановлением ЧСС. «Нормальное» восстановление ЧСС на 1-й минуте определялось как снижение ЧСС более чем на 12 уд/мин, на второй — 22 уд/мин.

Статистический анализ

Статистическая обработка полученных результатов была произведена с использованием статистического пакета Statistiсa («StatSoft», США). Данные представлены в виде медианы значения и его интерквартильного размаха (25; 75 перцентили), если не указано другого. Различие между количественными признаками оценивалось с помощью критерия Манна—Уитни. Различие между качественными признаками оценивалось с помощью двустороннего точного критерия Фишера. Взаимосвязь между двумя показателями оценивалась с использованием корреляционного анализа методом Спирмена. Значение р<0,05 считалось достоверным.

Клиническая характеристика

Автономная дисфункция в данном исследовании была выявлена у 22 (30,9%) пациентов. Клиническая характеристика пациентов, показатели ВРС, кардоваскулярных тестов и результаты нагрузочного тестирования (теста PWC170) в зависимости от состояния автономной функции представлены в табл. 1. Пациенты в обеих группах не различались по возрасту, полу, антропометрическим показателям, длительности и распространенности помповой инсулинотерапии, длительности СД и уровню HbA1c.

Показатели автономного статуса

У пациентов с автономной дисфункцией отмечались более низкие показатели автономных кардиоваскулярных тестов (за исключением пробы Вальсальвы) и ВРС за сутки, определяемой по показателям SDNN, RMSSD и СВВР (p<0,05).

Результаты нагрузочного тестирования, показатели физической работоспособности

По результатам нагрузочного тестирования у пациентов с КАН отмечалась более высокая ЧСС на пике нагрузки, а также достигнутый процент от максимальной прогнозируемой ЧСС для данного возраста (p<0,05) (см. табл. 1). Кроме того, у пациентов с КАН отмечалось снижение физической работоспособности, определяемой по показателям МПК и PWC170 как в абсолютных значениях, так и в пересчете на килограмм массы тела. При проведении корреляционного анализа было установлено, что физическая работоспособность, определяемая по МПК и PWC170, не связана с возрастом, длительностью СД и уровнем HbA1c (p>0,05). Однако имелась достоверная положительная корреляция между полом и МПК (r=0,31; p<0,05) и отрицательная корреляция между PWC170 и ИМТ (r=–0,37; p<0,05). При этом наличие КАН связано с более низкими показателями физической работоспособности, определяемой по МПК (r=–0,40; p<0,05) и PWC170 (r=–0,39; p<0,05).

Динамика показателей ЧСС и ВРС на фоне нагрузочного тестирования

На фоне пробы с физической нагрузкой PWC170 в обеих группах отмечалось снижение ВРС, определяемой по показателям SDNN, СВВР и RMSSD, и учащение сердечного ритма (рис. 1). При этом у пациентов с КАН на пике нагрузки показатели SDNN и СВВР были достоверно ниже, чем у пациентов без признаков автономной дисфункции. Кроме того, достоверно более низкие показатели ВРС у пациентов с КАН отмечались до нагрузки и в восстановительном периоде. Также у пациентов с КАН отмечались достоверно большая ЧСС во время нагрузки и в восстановительном периоде.

Восстановление показателей SDNN, СВВР, RMSSD и ЧСС после нагрузки

При анализе показателей ВРС и ЧСС на 1-й и 2-й минутах восстановительного периода после ФН у пациентов с КАН отмечалось достоверно менее выраженное восстановление параметров SDNN, RMSSD, СВВР и ЧСС по сравнению с пациентами без автономной дисфункции (рис. 2).

Восстановление ЧСС после нагрузки

На 1-й минуте восстановительного периода недостаточное восстановление ЧСС было зарегистрировано у 9 (18,4%) пациентов с КАН и у 5 (22,7%) без автономной дисфункции (см. табл. 2). Достоверных различий при этом выявлено не было (р=0,75). В свою очередь на второй минуте восстановительного периода недостаточное восстановление ЧСС было зарегистрировано уже у 7 (31,8%) пациентов с КАН и только у 4 (8,2%) без автономной дисфункции. При этом недостаточное восстановление ЧСС достоверно чаще сохранялась у пациентов с КАН (р=0,028).

Как показано в нашем исследовании, начальные проявления КАН могут быть выявлены у более чем 30% детей и подростков с СД1, при этом они не связаны с возрастом, длительностью СД и уровнем HbA1c. При этом в ряде проведенных исследований связь КАН с возрастом и HbA1c была установлена, тогда как в других нет [12]. Связь автономной дисфункции с длительностью СД не вполне очевидна, хотя большинство исследований поддерживают ее наличие [13]. Несмотря на отсутствие достоверных различий, в нашем исследовании у пациентов с КАН имеется тенденция к большей длительности СД и отсутствие различий может быть связано с несколько меньшим возрастом пациентов с КАН и размером выборки.

У пациентов с КАН отмечалось снижение физической работоспособности, что, вероятно, связано с нарушением автономной регуляции сердечной деятельности и является одним из проявлений автономной дисфункции [1]. При этом мальчики, как ожидалось, имели более высокую работоспособность. Также нами показано, что у пациентов в обеих группах отмечается достаточный прирост ЧСС на фоне нагрузки. При этом более высокая ЧСС у пациентов с КАН на пике нагрузки, вероятно, отражает начальное поражение автономной нервной системы, проявляющееся снижением парасимпатического тонуса [1]. Это подтверждается более высокими значениями ЧСС непосредственно до нагрузки 91 (80; 100) и 98 (94; 110) уд/мин, КАН- и КАН+ соответственно; p<0,05). Также в нашем исследовании у пациентов с КАН отмечались более низкие показатели ВРС на фоне физической нагрузки по сравнению с пациентами без этого осложнения. У пациентов с КАН снижение физической работоспособности и показателей ВРС на фоне физической нагрузки является проявлением автономных нарушений и может указывать на снижение функциональных возможностей и резервов сердечно-сосудистой системы, что диктует необходимость разработки индивидуальных программ для пациентов с этим осложнением.

Учитывая, что у взрослых пациентов с СД1 автономная дисфункция ВНС связана с неблагоприятным сердечно-сосудистым прогнозом [1, 14], цель нашего исследования — оценка восстановления показателей ВРС и ЧСС после нагрузочного тестирования с учетом автономной функции у детей и подростков с СД1. В нашем исследовании у пациентов с КАН отмечалось заметно менее выраженное восстановление ЧСС и показателей ВРС после физической нагрузки. Кроме того, в группе КАН чаще встречались пациенты с недостаточным восстановлением ЧСС на 2-й минуте после физической нагрузки. Восстановление ЧСС и ВРС сразу после физической нагрузки в значительной степени зависит от состояния автономной нервной системы. Недостаточное восстановление ЧСС после нагрузки может быть ранним признаком КАН и появляться за 1—2 года до субклинических проявлений автономной дисфункции. Недостаточное восстановление ЧСС и ВРС у пациентов с КАН, вероятно, отражает поражение парасимпатического отдела автономной нервной системы. Угнетение парасимпатического отдела приводит к избыточной симпатикотонии, что сопровождается учащением ритма сердца и снижением показателей ВРС в покое и во время нагрузки и недостаточным восстановлением ритма сердца и показателей ВРС после физической нагрузки [8]. Также наличие КАН может свидетельствовать о снижении общего коронарного резерва и формировании диабетической кардиопатии, которая в будущем при наличии коронарного атеросклероза может ухудшать общий сердечно-сосудистый прогноз. Оценка восстановления ЧСС и ВРС после физической нагрузки может помочь в ранней диагностике и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД [7, 8, 15, 16]. Учитывая описанные в данной работе отклонения на фоне нагрузочного тестирования у пациентов с КАН, а также то, что физическая активность у пациентов с СД1 может сопровождаться последующей гипогликемией с сопутствующими изменениями на ЭКГ [11, 17], до планирования спортивных программ у детей и подростков с СД1 целесообразно исследование автономной функции.

Таким образом, в нашем исследовании показано, что у детей и подростков с КАН на фоне проведения физической нагрузки отмечается худшее восстановление показателей ВРС и ЧСС после нагрузки по сравнению с пациентами без автономной дисфункции, что может быть использовано для прогнозирования сердечно-сосудистой заболеваемости, а также при разработке индивидуальных программ тренировок и рекомендаций по проведению физических нагрузок с учетом функционального состояния сердечно-сосудистой системы.

Конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Д.Л., Г. Р., И. К, С.П., Л.Н.-Б, Т.К.

Сбор и обработка материала — Д.Л., И.К., С.П.

Статистическая обработка данных — Д.Л.

Написание текста — Д.Л.

Редактирование — Д.Л., Г. Р. И.К., С.П., Л.Н.-Б., Т.К.