Синдром Прадера-Вилли (СПВ) - мультисистемное заболевание, обусловленное отсутствием экспрессии генов 15-й отцовской хромосомы [1]. СПВ - самая частая генетическая причина ожирения новорожденных детей (у 1 из 15 -25000) [2-4]. Основными признаками синдрома, помимо ожирения, являются: неонатальная мышечная гипотония, задержка роста и психомоторного развития, гипогонадизм, апноэ сна и характерные антропометрические особенности (акромикрия, узкая височная часть черепа, долихоцефалия) [4-6]. К 2-5 годам у детей с СПВ развивается тяжелая гиперфагия, обжорство, и, если не ограничивать питание, тяжелое жизнеугрожающее ожирение, сопровождающееся рядом метаболических нарушений [5].

Смерть больных с СПВ преимущественно связана с осложнениями ожирения: сахарным диабетом 2-го типа (СД2), дыхательной недостаточностью и сердечно-сосудистыми заболеваниями [7-9]. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний могут возникать у пациентов с СПВ еще в препубертатном периоде [10, 11]. Одним из патогенетических механизмов, ответственных за высокую смертность пациентов с СПВ, может быть метаболический синдром (МС), так как он является фактором риска развития атеросклероза, СД2 [12].

Цель работы - изучение особенностей ожирения среди детей с генетически подтвержденным СПВ, а также анализ различий в метаболических параметрах между больными с СПВ с ожирением и без ожирения и между больными с СПВ и пациентами с конституционально-экзогенным ожирением (КЭО).

Обследованы 92 пациента (58 девочек, 34 мальчика) в возрасте от 5 до 13 лет [10,0 (6,5-11,8)]. Пациенты были разделены на группы в зависимости от наличия или отсутствия ожирения (таблица).

9,5 года (3,7-11,5 года), SDS ИМТ 1,2 кг/м² (0,57-1,4 кг/м²). 3-ю группу составили 47 пациентов (30 девочек, 17 мальчиков) с КЭО в возрасте 10,0 лет (6,5-12,0 лет), SDS ИМТ 3,3 кг/м² (2,83-3,87 кг/м²).

У всех пациентов с СПВ диагноз был подтвержден молекулярно-генетическими методами. При исследовании аллельспецифического метилирования промоторной области SNRPN методом метилспецифической ПЦР выявлено отсутствие неметилированного (отцовского) аллеля.

Обследование всех пациентов проводилось в Институте детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России.

Рост пациентов измеряли механическим ростомером Харпендена (Harpenden stadiometer, «Holtain Ltd», «Crymych», «Dyfed», Великобритания) с точностью до 0,1 см, а массу тела - с помощью напольных электронных весов. Показатели роста оценивались в коэффициентах стандартного отклонения (SDS), согласно перцентильным таблицам J. Tanner и R. Whitehouse (1976). Для инсулиноподобного фактора роста первого типа (ИФР-1) SDS рассчитывали по формуле: SDS -фактический показатель - средний показатель для данного возраста/стандартное отклонение (SD) для данного возраста. SDS ИМТ рассчитывался согласно M. Rolland-Cachera (1991). Диагностическим критерием ожирения считалось значение SDS ИМТ ≥2 [13, 14]. Окружность талии (ОТ) измеряли в положении пациента стоя, с вытянутыми вдоль туловища руками на середине расстояния между подреберьем и тазовой костью.

Оценка стадии полового развития производилась согласно классификации J. Tanner (1962). Объем тестикул (мл) измеряли с помощью орхидометра Prader.

Измерение АД проводилось в положении сидя не менее 3 раз после 15 мин отдыха. Диагноз артериальной гипертонии (АГ), согласно российским рекомендациям, устанавливали при уровне систолического артериального давления (САД) или диастолического артериального давления (ДАД) ≥95 процентилей для данного возраста, пола и роста [15].

Гормональные и биохимические исследования проводились в лаборатории клинической биохимии (рук. - А.В. Ильин) и лаборатории гормонального анализа ФГБУ ЭНЦ (рук. - проф. Н.П. Гончаров). Пробы венозной крови брали не менее чем через 12 ч после последнего приема пищи. Исследование липидов крови (общего холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности, триглицеридов), глюкозы, аланинтрасферазы (АЛТ), аспартаттрансферазы (АСТ) выполнялось на биохимическом анализаторе Architect 4000 («Abbott»). В сыворотке иммунохемолюминисцентным методом определяли уровни иммунореактивного инсулина (ИРИ) на анализаторе Cobas 6000 («Roche») и ИФР-1 на анализаторе Liaison («Dia Sorin»). Иммуноферментным методом определяли содержание лептина и адипонектина.

Диагноз дислипидемии устанавливали при содержании общего холестерина ≥5,2 ммоль/л, ЛПВП<1, ЛПНП ≥3,4 ммоль/л, триглицеридов (ТГ) ≥1,1 ммоль/л для детей от 0 до 9 лет и ≥1,5 ммоль/л для детей от 10 до 19 лет [16]. Патологию печени диагностировали при превышении концентрации АЛТ и/или АСТ более чем на 2 SD от референсных значений.

Состояние углеводного обмена и секреции инсулина оценивали по результатам стандартного орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) из расчета 1,75 г/кг глюкозы (но не более 75 г). Уровни инсулина и глюкозы определялся во время ОГТТ на 0, 30, 60, 90 и 120 мин. За норму принимали концентрацию глюкозы в венозной плазме натощак <6,1 ммоль/л; на 120 мин ОГТТ <7,8 ммоль/л. Нарушение толерантности к глюкозе устанавливали, если показатели гликемии через 2 ч после нагрузки глюкозой были ≥7,8 ммоль/л, но <11,1 ммоль/л. Пациенты с СД2 (глюкоза плазмы венозной крови натощак ≥7 ммоль/л и/или через 2 ч после нагрузки ОГТТ ≥11 ммоль/л) не были включены в исследование. Для оценки инсулинорезистентности (ИР) использовали индекс HOMA–IR, который определялся как Гл0×ИРИ0/22,5, и индекс чувствительности к инсулину (ISI), равный

Инсулинорезистентность диагностировали при значении индекса HOMA > 3,2 [18] и ISI <2,6 [19].

Инструментальные исследования включали определение композиционного состава тела, которое проводилось в отделении функциональной диагностики ФГБУ ЭНЦ методом рентгеновской денситометрии по протоколу «Total body» на аппарате Lunar («Prodigy»).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на IBM-совместимом компьютере с использованием программы Statistica («StatSoft Inc.», США, версия 8.0) и Microsoft Exsel 2010. Данные представлены в виде медиан и интерквартильных интервалов (25‰ - 75‰). Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью непараметрических критериев статистического анализа. Достоверным считался уровень значимости р<0,05.

Результаты обследования пациентов трех групп приведены в таблице. Пациенты всех групп были сопоставимы по возрасту и полу. Половое развитие всех детей соответствовало допубертатным значениям (Таннер 1). Частота отягощенной по СД2 наследственности не различалась между группами (р>0,05).

Анализ параметров физического развития показал, что рост пациентов с СПВ, как с ожирением, так и без него был значимо ниже, чем у пациентов с КЭО. При этом рост детей с СПВ не различался в зависимости от наличия ожирения (см. таблицу).

ИМТ и SDS ИМТ у пациентов с СПВ с ожирением и пациентов с КЭО были сходными. Значения ОТ в этих группах не различались (р>0,05). У пациентов с СПВ без ожирения масса тела, ИМТ, SDS ИМТ и ОТ были ниже, чем у детей с ожирением.

Базальные значения глюкозы соответствовали норме у пациентов всех трех групп, но у пациентов с СПВ независимо от наличия ожирения были ниже, чем у детей с КЭО (p<0,01) (рис. 1).

При ОГТТ в группе пациентов с СПВ и ожирением нарушение толерантности к глюкозе было выявлено у 3,5% детей, что оказалось значимо ниже (р=0,039), чем у пациентов с КЭО (25%). У пациентов с СПВ без ожирения нарушение толерантности к глюкозе не выявлялось.

Индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) был ниже у пациентов с СПВ с ожирением, чем у пациентов с КЭО (р<0,01), а индекс ISI, рассчитанный на фоне ОГТТ, - выше (р<0,01) (рис. 3).

У детей с СПВ без ожирения по сравнению с детьми с КЭО также отмечались более низкие показатели HOMA-IR (р<0,01) и более высокие значения ISI (р<0,01). Достоверных различий в индексах инсулинорезистентности между пациентами с СПВ с ожирением и без него выявлено не было, что говорит о более выраженной чувствительности к инсулину при СПВ, независимо от наличия ожирения.

Частота инсулинорезистентности хотя бы по одному из вышеописанных индексов у пациентов СПВ с ожирением была значимо ниже, чем у детей с КЭО (11,1 и 42,5% соответственно; p=0,013). У пациентов с СПВ без ожирения инсулинорезистентность не выявлялась (рис. 4).

Процентное содержание жировой массы у пациентов с СПВ с ожирением было значимо выше, чем у пациентов с КЭО (рис. 5)

Дислипидемия с одинаковой частотой выявлялась во всех трех группах, даже у пациентов с СПВ без ожирения (см. таблицу и рис. 4). Однако содержание ТГ у пациентов с СПВ без ожирения все же было ниже, чем при СПВ с ожирением и при КЭО (р=0,048).

У пациентов с СПВ с ожирением концентрация лептина была почти в 2 раза выше, чем у детей с КЭО (p=0,016) или с СПВ без ожирения (р=0,0027) (см. таблицу). Содержание лептина у пациентов с СПВ без ожирения и детей с КЭО было практически одинаковым (р>0,05).

Ни у одного пациента с СПВ без ожирения не было выявлено АГ. Встречаемость АГ у пациентов с СПВ с ожирением составляла 6% и не отличалась от аналогичного параметра у детей с ожирением (4%). При этом у пациентов с СПВ без ожирения патологических цифр АД зафиксировано не было (см. рис. 4).

У пациентов с СПВ без ожирения абсолютные показатели АЛТ были ниже, чем у пациентов с ожирением (СПВ, КЭО) (р<0,05). Повышенные уровни печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) встречались среди пациентов с СПВ с ожирением и детей с КЭО с одинаковой частотой (р>0,05) и отсутствовали у пациентов с СПВ без ожирения (см. таблицу).

Разницы в содержании адипонектина между пациентами с СПВ с ожирением и пациентами с КЭО выявлено не было. Концентрация адипонектина в крови у пациентов с СПВ без ожирения была значимо выше, чем в группе пациентов с СПВ с ожирением (р=0,033) и больными с КЭО (p=0,038) (см. таблицу).

Ожирение сопровождается рядом метаболических нарушений, ведущих к ранней инвалидизации. МС является наиболее распространенным осложнением ожирения, в том числе и в детском возрасте и характеризуется наличием ожирения, особенно висцерального, патологией углеводного, липидного обмена, сердечно-сосудистой системы, а развитие неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБ) рассматривается как печеночное проявление МС [20].

Патофизиологической основой МС является инсулинорезистентность, важную роль в формировании которой играет абдоминальное ожирение.

В то же время отсутствие МС у пациентов с инсулинорезистентностью [21] говорит о наличии других этиопатогенетических факторов его возникновения. Сама по себе жировая ткань является эндокринным органом, и избыточное ее отложение приводит к повышенному синтезу адипокинов и медиаторов воспаления, участвующих в формировании МС.

Несмотря на многочисленные попытки четкого определения МС у детей, в настоящее время его согласованного определения не существует. В 2007 г.Международная Диабетическая Федерация (IDF) предложила, что МС у детей в возрасте от 6 до 10 лет должен быть заподозрен при наличии абдоминального ожирения (объем талии более 90-го процентиля), наследственной отягощенности по сердечно-сосудистым заболеваниям, а у детей 10-16 лет при наличии абдоминального ожирения и двух или более других компонентов (повышенного уровня ТГ, пониженного уровня холестерина ЛПВП, высокого АД, повышенного уровня глюкозы).

Мы попытались проанализировать влияние различных факторов, участвующих в формировании МС у детей с СПВ. Для оценки исулинорезистентности мы использовали индексы HOMA и индекс Matsuda. Cогласно исследованиям C. Yeckel и соавт. [19], индекс Matsuda коррелирует с показателями инсулиновой чувствительности при применении гиперинсулинемического эугликемического клэмпа (r=0,78; p<0,0005).

Нами было показано, что пациенты с СПВ, даже при наличии ожирения, имеют более благоприятные показатели углеводного обмена и чувствительности к инсулину, чем пациенты с КЭО. Аналогичные данные получены и другими исследователями [22, 23]. Объясняется это преобладанием подкожного ожирения над висцеральным (в отличие от больных с КЭО) [22-24] и наличием дефицита ГР у больных с СПВ [25].

Терапия пациентов с СПВ рекомбинантным (рГР) ГР способствует повышению концентрации инсулина и развитию инсулинорезистентности [26]. При заместительной терапии рГР 19 препубертатных детей в течение 2 лет A. Lindgren и соавт. [25] показали увеличение базального уровня инсулина и снижение элиминации глюкозы на фоневнутривенного теста с глюкозой, а A. Crinò и соавт. [27] выявили увеличение концентрации базального инсулина и глюкозы, ухудшение параметров инсулинорезистентности (снижение HOMA) спустя 2,7±1,3 года терапии рГР в дозе 0,22±0,03 мг/кг/нед у 16 препубертатных детей с СПВ. Эти данные согласуются с нашим наблюдением (данные не опубликованы) о том, что через 12 мес лечения у детей отмечается повышение базальной концентрации инсулина и индекса НОМА.

Имеются данные о том, что и взрослые, и дети с СПВ накапливают больший процент жировой массы, чем пациенты с той же степенью ожирения без СПВ [28, 29]. Рядом авторов [28, 30] выявлено нарушение композиционного состава тела у детей с СПВ и нормальной массой тела уже в возрасте до 4 лет.

Нами у детей с СПВ выявлен отличный от КЭО композиционый состав тела с преобладанием жирового компонента и низким содержанием тощей массы. Скорее всего, тощая масса при СПВ снижена за счет мышечного компонента, чем может объясняться гипотония и сниженный расход энергии у этих пациентов [31]. Такая особенность композиционного состава тела также может быть обусловлена характерным для СПВ дефицитом ГР [31-34].

A. Lindgren и соавт. [35] описали положительное влияние терапии рГР на весо-ростовые параметры и композиционный состав тела у маленьких пациентов с СПВ (возраст от 3 до 7 лет) в ходе контролируемого рандомизированного 5-летнего исследования, а при рентгеновской денситометрии на фоне терапии рГР в ряде работ [36-40] отмечено уменьшение жировой массы и увеличение мышечного компонента тощей массы.

Дислипидемия с одинаковой частотой определялась во всех трех группах больных, даже у пациентов с СПВ без ожирения. Возникновение дислипидемий у пациентов с СПВ без ожирения скорее всего является следствием дефицита ГР.

Улучшение показателей липидов крови на фоне терапии рГР объясняют усилением липолиза жировой ткани в печени, подавлением активности липопротеинлипазы и соответственно уменьшением содержания жирных кислот в адипоцитах [39, 41]. Кроме того, ГР оказывает влияние на экспрессию рецепторов ЛПНП и увеличивает синтез и секрецию ЛПВП. Не исключена роль гиперлептинемии в патогенезе нарушений липидного обмена при СПВ. Лептин - гормон, продуцируемый адипоцитами и регулирующий энергетический обмен путем снижения приема пищи и повышения расхода энергии. Считается, что концентрация лептина повышается прямо пропорционально количеству жировой ткани, а при ожирении возникает лептинорезистентность, с последующим нарушением обратной связи между гиперлептинемией и повышенным аппетитом [42]. Рецепторы лептина экспрессируются во многих тканях, включая сердечно-сосудистую систему, показано, что гиперлептинемия может оказывать независимое влияние на процессы атерогенеза и частоту сердечно-сосудистых заболеваний [43]. В нашем исследовании концентрация лептина была почти в 2 раза выше у пациентов с СПВ с ожирением, чем у больных с КЭО (p=0,016) и детей с СПВ без ожирения (р=0,0027) (см. таблицу).

Известно, что адипонектин повышает чувствительность к инсулину и обладает антидиабетическим, противовоспалительным и антиатерогенным действием. Низкий уровень адипонектина является независимым предиктором развития нарушений углеводного и липидного обмена и сердечно-сосудистой патологии [44]. Концентрация адипонектина в крови у пациентов с СПВ без ожирения была значимо выше, чем у больных двух других групп с ожирением. Однако, несмотря на более благоприятные параметры углеводного обмена и чувствительности к инсулину, у пациентов с СПВ по сравнению с больными с КЭО не было выявлено различий в концентрации адипонектина между этими группами. Отсутствие такой разницы может говорить о том, что адипонектинемия не является главным этиопатогенетическим предиктором сохранной чувствительности к инсулину у пациентов с СПВ.

У пациентов с СПВ c ожирением выявлены характерные особенности композиционного состава тела (большее процентное содержание жировой массы и меньшее - тощей) и метаболического профиля (увеличенное содержание лептина, относительно низкие базальные значения глюкозы, инсулина, постпрандиальной секреции инсулина, лучшие показатели индексов чувствительности к инсулину) по сравнению с больными с КЭО.

У детей с СПВ без ожирения отмечался более благополучный метаболический профиль по сравнению с пациентами с СПВ с ожирением и больными с КЭО: более низкие значения ОТ, АД, лептина, ИРИ, АЛТ, ТГ и высокое содержание адипонектина, не выявлено инсулинорезистентности, нарушений гликемии, АГ, повышения концентрации печеночных трансаминаз.

Таким образом, ожирение при СПВ оказывает неблагоприятное влияние на метаболический статус этих пациентов. Однако даже в отсутствии ожирения у пациентов с СПВ встречалась дислипидемия, а процентное содержание жировой массы, по данным денситометрии, и концентрация лептина в крови были аналогичны таковым у больных с «обычным ожирением».

Не исключено, что дефицит ГР при СПВ может являться причиной характерных клинических и гормонально-метаболических особенностей ожирения у этих пациентов и терапия рГР может благоприятно влиять на метаболический профиль у них.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования - Н.Н. Волеводз

Сбор и обработка материала - Е.А. Богова, М.В. Немцова, М.А. Ермакова,Т.О. Чернова, Н.И. Сазонова

Статистическая обработка данных - Е.А. Богова

Написание текста - Н.Н. Волеводз, Е.А. Богова

Редактирование - Н.Н. Волеводз