Манифестный гиперкортицизм - редкое заболевание, встречающееся с частотой 1-10 случаев на 1 млн в год. Полагают, что распространенность субклинического гиперкортицизма (СГ) гораздо выше и составляет около 8 случаев на 10 000 населения [1]. СГ характеризуется нарушением секреции кортизола без специфических клинических признаков или симптомов гиперкортицизма. При СГ ожирение и/или сахарный диабет 2-го типа (СД2) могут интерпретироваться врачом как самостоятельные заболевания, а не проявления гиперкортицизма. Вместе с тем, частота СГ при СД2 или при ожирении без СД2, по некоторым данным [2-7], достигает 9%. Таким образом, пациенты с СД2 и ожирением могут рассматриваться как группы риска для СГ.

Цель настоящего исследования - уточнение распространенности СГ у больных СД2 или алиментарным ожирением (АО), а также разработка оптимального алгоритма выявления СГ в этих группах.

Обследовали 151 пациента, госпитализированного в отделение терапевтической эндокринологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского с направительными диагнозами СД2 (111 человек) и алиментарным ожирением (АО) (40). В табл. 1

Всем пациентам проведены рутинные лабораторные исследования: биохимический анализ крови, общий анализ крови и мочи, гликированный гемоглобин (HbA1c). Критерии исключения из исследования: 1) отсутствие информированного согласия на обследование, 2) возраст <18 лет, 3) беременность и лактация, 4) установленные ранее синдром эндогенного гиперкортицизма, депрессия, хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, алкоголизм, 5) прием препаратов, влияющих на интерпретацию результатов [8].

После разъяснения цели исследования и подписания пациентом информированного согласия, проведены скрининговые исследования (1 этап): кортизол крови до и после малой пробы с дексаметазоном (МДП-1), суточная экскреция свободного кортизола с мочой. Исследования проводились по стандартной методике [8, 9]. Проба считалась отрицательной (т.е. гиперкортицизм подтверждали) при уровне кортизола крови после МДП-1 >50 нмоль/л [8, 9].

При отрицательной МДП-1 независимо от результатов определения суточной экскреции кортизола с мочой проводился 2 этап исследования - 48-часовая (2 мг/сут) подавляющая дексаметазоновая проба (МДП-2). При уровне кортизола в крови после МДП-2 >50 нмоль/л предполагали наличие эндогенного гиперкортицизма и проводили 3 этап обследования: а) уровень АКТГ (8:00) в плазме, при необходимости большая дексаметазоновая проба (БДП) с однократным приемом 8 мг дексаметазона в 23:00; б) визуализирующие методы. Этапы обследования указаны на рис. 1.

Лабораторные исследования проводились в биохимической лаборатории МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (рук. - д.м.н., проф. Р.С. Тишенина). Уровень кортизола в крови определяли методом радиоиммунного анализа после центрифугирования при 2000 об/мин. Референсные значения кортизола утром: 190-650 нмоль/л. АКТГ в плазме определяли иммунорадиометрическим методом («Immulite 2000», США); референсные значения: утром - 0,8-11 пмоль/л, вечером - 0-5 пмоль/л. Суточную экскрецию свободного кортизола с мочой определяли методом радиоиммунного анализа (DSL-2100, США); референсные значения: 80-250 нмоль/л/сут.

Результаты БДП интерпретировали с применением общепринятых стандартов: снижение уровня кортизола крови более чем на 50% от исходного - болезнь Иценко-Кушинга, менее 50% - АКТГ-эктопированный синдром и АКТГ-независимые формы гиперкортицизма [9].

Статистический анализ данных проводился при помощи программы IBM SPSS Statistics (версия 20.0.0.1.). Сравнение между переменными проводили с использованием U-теста Манна-Уитни и критерия t Стьюдента. Коэффициенты корреляции определены при помощи теста Спирмена. Уровень статистической значимости установлен на уровне 5% (р<0,05).

Отрицательная МДП-1 выявлена у 47 (42%) из 111 больных СД2, при этом медиана уровня кортизола крови после пробы составила 88,5 нмоль/л (64,2; 275,7 нмоль/л). От дальнейшего обследования отказались 8 пациентов с СД2 и, таким образом, МДП-2 проведена 39 больным с отрицательной МДП-1. При МДП-2 уровень кортизола крови >50 нмоль/л выявлен у 12 (12%) больных: 9 мужчин и 3 женщин. Клинико-лабораторные данные представлены в табл. 2.

Отрицательная МДП-1 выявлена у 15 (38%) из 40 пациентов с АО, при этом медиана уровня кортизола после пробы составила 74,0 нмоль/л (63,0; 112,7 нмоль/л). После МДП-2 наличие СГ предположено у 4 (10%) из 40 пациентов, все 4 - женщины.

Таким образом, в обеих группах выявлен высокий процент больных с отрицательной МДП-1. Гипогликемия как возможная причина отрицательной МДП-1 была исключена (оценивались результаты самоконтроля). Хотя в группе с АО не было больных СД, процент больных с отрицательной МДП-1 оказался сопоставим с таковым при СД2.

У больных СД2 уровни кортизола крови и суточной экскреции кортизола с мочой были достоверно выше, чем у больных АО (p<0.05). В то же время больные СД2 были старше больных АО (см. табл. 1). Учитывая возможное влияния возраста на уровень кортизола [11], мы выделили группы больных с СД2 и АО, сходных по возрасту и ИМТ. В результате имеющиеся ранее различия в уровнях суточной экскреции кортизола с мочой исчезли, однако сохранялись различия по уровню исходного кортизола крови, который был выше у пациентов с СД2 (664,6±202,8 нмоль/л) (p=0,04). Вероятно, верхняя граница нормальных значений кортизола крови при наличии СД должна быть выше.

Таким образом, среди больных СД2, а также АО существует достаточно большая группа больных с отрицательной МДП-2. В связи с этим возникает задача оптимизации выбора больных для проведения МДП-2, которую отчасти решает МДП-1: после нее отсеивается 58% больных СД2 и 62% с АО (рис. 2, 3).

При исходно повышенном уровне кортизола крови (> 650 нмоль/л) чувствительность этого показателя как скринингового метода для выявления СГ у больных СД2 составляет 83,3%, а специфичность - 37,4%. Однако при повышении порогового значения до 680 нмоль/л значительно возрастает специфичность метода - 69,7%; при этом чувствительность остается прежней (83,3%) (рис. 4).

Все три показателя первого этапа обследования (уровни исходного кортизола крови до и после МДП-1, а также суточной экскреции свободного кортизола с мочой) были выше нормальных значений у 7 (10,6%) больных (5 больных СД2 и 2 - АО) . В некоторых работах [11] повышение уровня этих трех показателей трактуется как СГ. В других [12, 13] рекомендовалось проведение МДП-2. Мы полагаем, что повышение трех показателей является показанием к обследованию, и диагноз СГ устанавливали с учетом данных МДП-2. Только в двух таких случаях МДП-2 была отрицательной; в обоих случаях подтвержден манифестный гиперкортицизм.

Следует учитывать, что в качестве порогового значения для диагностики гиперкортицизма после МДП-1 и после МДП-2 в нашей работе [13, 14] использовался уровень кортизола крови >50 нмоль/л. В результате получен большой процент больных с отрицательной МДП-1 (42 и 38% при СД2 и АО соответственно), и, как следствие, большое количество больных, которым требуется проведение МДП-2. При использовании этих же критериев, в ряде работ [1-3, 6] получен значительно меньший процент больных (17-26%) с отрицательной МДП-1. Некоторые исследователи [1] рекомендуют использовать традиционный диагностический порог в 140 нмоль/л, полагая, что он повышает специфичность пробы при прежнем уровне чувствительности. В нашем случае (см. рис. 3, 4) повышение порогового уровня привело к снижению процента больных с отрицательной МДП-1 с 42 до 10% в группе с СД2 и с 38 до 8% у больных АО. Вместе с тем, в группу больных с СД2 и отрицательной МДП-2 (СГ) вошли только 40% больных, имевших уровень кортизола после МДП-1 >140 нмоль/л, а также 27% больных с уровнем кортизола крови после МДП-1 - 50-140 нмоль/л. В группе больных АО с отрицательной МДП-2 оказались только больные с кортизолом крови после МДП-1 - 50-140 нмоль/л. При критерии 140 нмоль/л доля недиагностированного СГ при СД2 составляет 60%, а при ожирении такой уровень совсем не гарантирует выявление СГ в МДП-2.

В случае манифестного, а не субклинического, гиперкортицизма критерий 140 нмоль/л работал в обоих случаях; уровень кортизола после МДП-1 составил 350 и 900 нмоль/л (рис. 6).

Анализ групп больных выявил, что большинство больных СД2 (85,6%) имели ожирение, ИМТ составил 37,1±5,3 кг/м2. Для оценки возможного влияния ожирения на результаты диагностических проб мы проанализировали ряд клинических и лабораторных параметров (возраст, длительность заболевания, ИМТ, исходный уровень кортизола крови, уровень суточной экскреции свободного кортизола с мочой, HbA1c, уровень калия и общего холестерина) среди трех групп больных: 1) СД2 без ожирения (СД2-О), 2) СД2 с ожирением (СД2+О) и 3) больные с АО и без СД2. В подгруппе СД2-О достоверных различий по клинико-лабораторным параметрам между больными с отрицательными и положительными МДП-1 не получено (уровни исходного кортизола крови: 690,0±265,7 и 622,3±129,8 нмоль/л (р=0,4), суточная экскреция свободного кортизола с мочой: 156,4±91,6 и 143,4±118,6 нмоль/л/сут соответственно (р=0,4). Только у 1 больного МДП-2 оказалась отрицательной (уровень исходного кортизола крови - 338 нмоль/л, суточная экскреция свободного кортизола с мочой - 185,8 нмоль/л/сут), а у остальных - положительной (уровень исходного кортизола крови - 820,3±230,2 нмоль/л, суточная экскреция свободного кортизола с мочой - 182,5±97,6 нмоль/л/сут). В подгруппе СД2+О уровни исходного кортизола крови и суточная экскреция свободного кортизола с мочой были выше у больных с отрицательными МДП-1 и МДП- 2, чем у больных с положительными пробами. В случае МДП-1 уровень исходного кортизола крови у больных с отрицательной пробой был выше (666,5±144,8 нмоль/л), чем у больных с положительной пробой (533,7±144,2 нмоль/л) (р=0,0001). При этом суточная экскреция свободного кортизола с мочой составляла 231,1±203,0 и 178,0±187,3 нмоль/л/сут соответственно (р=0,049). В случае отрицательной МДП-2 уровни исходного кортизола крови и суточная экскреция свободного кортизола с мочой были выше, чем у больных с положительной пробой, и составили 758,3±158,6 и 673,7±127,1 нмоль/л (р=0,0001), 362,5±290,7 и 219,9±123,7 нмоль/л/сут соответственно (р=0,04).

В подгруппе с АО различий между больными с положительными и отрицательными МДП-1 не получено (р=0,9). Исходный уровень кортизола крови у больных с отрицательной МДП-2 был ниже по сравнению с больными, имеющими подавление кортизола крови в ходе МДП-2 (261,7±23,8 и 586,0,±131,9 нмоль/л соответственно) (р=0,002), при этом различий в уровнях суточной экскреции свободного кортизола с мочой не получено (224,0±53,9 и 275,8±165,7 нмоль/л соответственно) (р=0,9).

По биохимическим (общий холестерин, HbA1c, калий крови и др.) и клиническим параметрам группы не различались. В случае отрицательных МДП-1 и МДП-2 различия выявлены только между группами больных СД2+О и АО. Больные с СД2 были старше больных с АО в случаях отрицательной МДП-1 и МДП-2 (56,9±12,1 и 30,3±13,6 года; 60,7±9,4 и 38,7±12,4 года соответственно) (р<0,01) и имели более высокие показатели исходного кортизола крови (666,2±144,8 и 499,5±186,0 нмоль/л ; 758,3±158,6 и 267,7±23,8 нмоль/л соответственно) (р<0,01).

Отсутствие различий между группой СД2-О и группами СД+О и АО, вероятно, связано с малой численностью первой. Следует также отметить, что подгруппа СД2+О по результатам была сходна с подгруппой больных СД2 в целом.

Показано, что вероятность СГ выше при высоком уровне гликированного гемоглобина [2]. Большинство (86,5%) больных, включенных в наше исследование, имели декомпенсированный СД2 (HbA1c 9,5±2,2%). Вместе с тем распределение больных в соответствии с уровнем HbA1c не выявило различий по частоте СГ (рис. 7).

Дальнейшее обследование (уровень АКТГ и визуализирующие методы - УЗИ, МСКТ, МРТ) проведено 16 больным с отрицательной МДП-2, т.е. с предположенным нами СГ (12 больным СД2 и 4 - с АО).

В результате у 10 (7 больных СД2 и 3 - АО) из 16 больных с СГ патологии гипофиза и/или надпочечников не выявлено. У 3 выявлено повышение суточной экскреции свободного кортизола с мочой и у

1 - повышение АКТГ в утренние часы. У одной больной с СД2 уровни кортизола крови исходно и после МДП-2 были значительно выше, чем у остальных (428 и 1085 нмоль/л соответственно); при этом уровень АКТГ и суточная экскреция кортизола с мочой оставались в пределах нормальных значений (10,2 и 160 нмоль/сут соответственно). Отсутствие патологического субстрата при применении визуализирующих методов не исключает наличия заболевания, так как известно, что и при БИК аденома не визуализируется почти в 30% случаев [9, 16]. С другой стороны, наличие эктопических рецепторов в надпочечниках может приводить к гиперкортицизму без формирования аденом на первых этапах заболевания [17, 24]. Всем больным рекомендовано динамическое наблюдение с повторным обследованием через 6 мес.

У остальных 6 больных (5 с СД2 и 1 с АО) при МРТ/МСКТ выявлены изменения: в 2 случаях - мелкоузелковая гиперплазия надпочечников, в 2 - образование надпочечника и в 2 - микроаденома гипофиза (табл. 3).

Большинство наших больных с СГ имели изменения в надпочечниках, что наблюдали и другие исследователи [15, 17, 18]. Рекомендации по ведению таких больных противоречивы, так как выявленные образования могут быть гормонально-неактивными. Эффективность хирургического удаления такого рода опухолей может, в определенной степени, быть показателем, верифицирующим диагноз СГ.

В ряде исследований положительный эффект хирургического лечения СГ заключался в снижении уровня гликированного гемоглобина и АД, уменьшении количества гипотензивных препаратов и снижении массы тела [15, 18]. В других работах после хирургического лечения СГ (адреналэктомия) клинически значимых изменений в состоянии больных не выявлено [20, 21]. Некоторые авторы полагают, что гиперплазия надпочечника (выявленная нами у 2 больных) может являться вторичной по отношению к СД и быть результатом стимулирующего влияния гиперинсулинемии/инсулинорезистентности на кору надпочечника. В ¹/3 случаев кортикостером, а также в 1-2% макро- или микронодулярной гиперплазии надпочечников в них выявляются аберрантные рецепторы (в том числе и к ГПП-1) [15, 23], что встречается у больных с СД. Переход СГ в манифестный наблюдается в редких случаях (в 1,5% в течение 1 года и в 25% в течение 5 лет); в связи с этим в большинстве работ предполагается динамическое наблюдение за больными с СГ [19-22].

Выявленные нами 2 случая манифестного гиперкортицизма заслуживают особого внимания (табл. 4).

1. Частота СГ у больных СД2 повышена: из 111 больных в 10% выявлен СГ и в 2% - манифестный гиперкортицизм. В связи с этим СД2 можно рассматривать как один из существенных факторов риска СГ и в случае выявления у больных СД2 центрипитального ожирения, гипертензии и т.п. целесообразно исследовать уровень кортизола натощак.

2. Среди больных с АО не выявлено корреляции результатов МДП-1, МДП-2, суточной экскрецией свободного кортизола с мочой и исходным уровнем кортизола крови. В то же время у больных с СД2 выявлена достоверная корреляция результатов диагностических проб с исходным уровнем кортизола крови и суточной экскреции свободного кортизола с мочой.

3. Обследование больных СД2 на СГ целесообразно проводить при выявлении уровня кортизола крови натощак >680 нмоль/л, так как чувствительность этого параметра составляет 83,3%, а специфичность 69,7%, что позволяет снизить объем обследования на 17%.

4. МДП-1 дает высокий процент ложноположительных результатов (31% среди пациентов СД2 и 28% - с АО). Повышение диагностического порога с 50 до 140 нмоль/л для МДП-1 не повышает специфичность метода. В связи с этим при СД2 или АО использовать МДП-1 для диагностики СГ не рекомендуется.

5. При уровне кортизола >680 нмоль/л у больных СД2 или АО для уточнения диагноза рекомендуется сразу проводить МДП-2, позволяющую выявить СГ в 10% случаев.

6. Среди 16 больных с СГ у 10 не выявлено патологии гипофиза и/или надпочечников по результатам визуализирующих методов. У 4 выявлены изменения в надпочечниках и у 2 -микроаденома гипофиза.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования - А.В. Древаль, И.В. Комердус, А.В. Мурзина

Сбор и обработка материала - И.В. Комердус, А.В. Мурзина, О.А. Нечаева, Р.С. Тишенина, Е.Г. Бородина, Г.А. Анашкина

Статистическая обработка данных - А.В. Мурзина

Написание текста - И.В. Комердус, А.В. Мурзина

Редактирование - А.В. Древаль