Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Гордюнина С.В.

ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова" Минздравсоцразвития России, Москва

Инсулинорезистентность при беременности (обзор литературы)

Авторы:

Гордюнина С.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2013;59(5): 61‑66

Просмотров : 5769

Загрузок: 76

Как цитировать:

Гордюнина С.В. Инсулинорезистентность при беременности (обзор литературы). Проблемы эндокринологии. 2013;59(5):61‑66.
Gordiunina SV. Insulin resistance during pregnancy (a literature review). Problemy Endokrinologii. 2013;59(5):61‑66. (In Russ.).

Беременность сопровождается инсулинорезистентностью (ИР) [1], но причина ее возникновения и значение при данном состоянии остаются открытыми вопросами [2]. Их анализ позволил обосновать роль ИР в регуляции метаболизма и развития процессов жизнедеятельности [3]. Механизмы ИР могут функционировать в организме эффективно, неэффективно и сверхэффективно. Это отражается на уровне продукции энергии, функциональной активности клеток, органов-мишеней и организма в целом [4, 5].

У взрослого здорового человека, который уже перестал расти, но еще не начал стареть, катаболизм белка приблизительно равен его анаболизму. Для продукции энергии у него используются преимущественно углеводы и жиры, которые утилизируются эффективно. При беременности, старении, ожирении, гипертонической болезни, эндокринной патологии и многих других состояниях имеет место уменьшение образования белка и увеличение его катаболизма [1, 6]. Для эндогенной продукции энергии при этих состояниях привлекаются белки. Утилизация глюкозы становится неэффективной из-за нарушения ее фосфорилирования и частичного снижения анаболических действий инсулина. Это влечет за собой снижение продукции энергии, метаболические и функциональные изменения в организме, которые наиболее полно представлены при сахарном диабете 2-го типа (СД2) [1].

По мере развития таких процессов утилизация глюкозы и анаболические эффекты инсулина снижаются постепенно. Сначала уменьшается образование энергии и гликогена [1, 7], происходит накопление жировой ткани [8, 9] и свободных жирных кислот [10], возникает дислипопротеинемия атерогенных классов [11]. Затем синтез жиров снижается [8, 9] и тормозится образование белка [1, 6]. Функциональные изменения в органах и тканях сначала являются обратимыми. Позднее уменьшается образование белка и нуклеиновых кислот [1, 12]. С этого момента функциональные нарушения в организме или органе-мишени становятся необратимыми.

Преобладание синтеза белка над его катаболизмом имеется в фето-плацентарном комплексе, у новорожденного, у ребенка и подростка, во время физиологического сна, при мышечной активности, при злокачественных и доброкачественных заболеваниях и др. [6, 13—15]. При этих состояниях за счет механизмов компенсации ИР [3] значительно возрастает образование энергии и функциональная активность клеток, органов-мишеней или организма в целом. Аминокислоты, появляющиеся при катаболизме белка, используются не для синтеза энергии, а в пластических целях [6, 16]. К механизмам компенсации ИР относятся активация эндокринной системы, выработка веществ, повышающих чувствительность к инсулину, и регуляция метаболизма на уровне клетки: аутокринная, паракринная, интракринная, юкстакринная [1, 2, 14, 16—19].

Способ образования энергии, не требующий существования ИР на уровне депо, можно также отнести к механизмам компенсации ИР. Сохраняя запасы углеводов, жиров и белков, он препятствует возрастанию дезорганизации биосистемы организма. Последствия голода известны. С другой стороны, показано что пища является одним из основных факторов, усиливающих ИР в организме: еда приводит к возрастанию свободнорадикального окисления липидов, выработке провоспалительных цитокинов и С-реактивного белка, активации внутрисосудистого свертывания крови [20]. После еды механизмы ИР начинают функционировать менее эффективно. Чем обильнее рацион, тем хуже они функционируют. Из практики известно, что умеренность в еде и физическая активность благотворны для сохранения здоровья. Диалектику внешнего пути образования энергии определяет второй закон термодинамики, согласно которому термодинамические системы развиваются в сторону увеличения своей энтропии (разупорядоченности) [4, 5].

Причины возрастания ИР при физиологической беременности

Во время физиологической беременности (ФБ) увеличивается потребность в пластических и энергетических веществах для создания фето-плацентарного комплекса (ФПК), поэтому в организме матери ИР возрастает [8, 21, 22]. В результате усиливается распад гликогена, жировых депо, белковых структур, которые поступают в ФПК [21, 23]. Неэффективное функционирование механизмов ИР у матери сопровождается нарушением фосфорилирования глюкозы и передачи сигнала гормона — ослаблением сахароснижающего действия инсулина [1, 8], уменьшением продукции АТФ [7] и обратимыми метаболическими и функциональными изменениями [7—11]. Таким образом, возрастание ИР при ФБ — необходимое условие для создания ФПК, неизбежным следствием которого являются адаптационные изменения в организме матери, напоминающие патологические.

Особенности механизмов ИР при ФБ

Механизмы ИР действуют при ФБ и при СД2 вне беременности аналогичным образом [1, 8]. Это обусловливает возникновение сходных изменений в организме при данных состояниях, которые включают уменьшение образования АТФ, эндотелиоз, оксидативный стресс, системное воспаление, угнетение клеточного и активацию гуморального звена иммунитета, активацию внутрисосудистого свертывания крови, возрастание ОЦК и др. [1, 7, 8, 16, 24, 25]. При ФБ их выраженность менее значительна из-за более мощной компенсации ИР [15, 21, 23, 26], особенно в I и II триместрах. ФБ свойственно также возрастание уровня свободных жирных кислот [10] и увеличение жировой ткани [8, 9], дислипопротеинемия IV атерогенного класса [11] и торможение образования белка [6]. Накопленный жир в организме матери после 30 нед ФБ используется для образования энергии [8, 9]. На ослабление сахароснижающего действия инсулина указывает, в частности, увеличение постпрандиальной гликемии с 8 нед гестации [21]. Возрастание скорости клубочковой фильтрации с 8-го дня ФБ [9, 24] может указывать на их адаптационные изменения, которые, как и при СД, обусловлены повышением синтеза оксида азота и усилением потери белка [26, 27]. Изменения при ФБ и на ранних стадиях СД2 являются обратимыми [1, 11, 24].

В динамике ФБ изменяется участие механизмов ИР в регуляции образования и расходования энергии. Так, в ангиогенезе до 6 нед и в 7—8 нед ведущее значение имеют матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы, а на сроке 11—14 нед эта роль переходит к сосудисто-эндотелиальному фактору роста и его ингибиторам [28, 29]; сокращения миометрия в третьем и в первом триместрах сопровождаются повышением синтеза разных цитокинов [30].

В ФПК в отличие от организма матери утилизация веществ происходит сверхэффективно. Это обеспечивается выработкой гормонов и белков «зоны беременности» в ФПК, где их влияние на ИР наиболее выражено [21, 23, 26], а также регуляцией образования энергии на уровне клетки [2, 17—19]. Свой вклад в компенсацию ИР вносит и экзогенный путь образования энергии из веществ материнского организма. Результатом является значительное возрастание продукции энергии в ФПК и, как следствие, увеличение анаболизма и его функциональной активности. Пластические процессы у плода возрастают на три порядка, в плаценте — на два, а в органах-мишенях (матке и молочных железах) — на порядок [12]. Таким образом, функциональная активность систем плода [15] и плаценты [6, 11, 16, 23] гораздо выше, чем в организме матери.

В I и II триместрах ФБ компенсация ИР достаточно высока [21, 31], поэтому в ФПК активно идут анаболические процессы: скорость удвоения массы плода до 28 нед ФБ гораздо выше, чем после этого срока [12]. Функциональная активность органов матери и антиоксидантная защита в ее организме остаются сохранными [7, 32]. Синтез белка в ее организме страдает мало [6, 14, 16].

По мере развития ФБ образование энергии в нем постепенно уменьшается [7]. С III триместра ослабляется компенсация ИР: снижаются уровни инсулина, пролактина, прогестерона, хорионического гонадотропина, плацентарного лактогена, α-фетопротеина [16, 26, 31]. Прогрессирование ИР в динамике ФБ приводит к повышению концентрации всех маркеров ИР в III триместре [22, 24].

Снижение синтеза энергии в организме беременной находит отражение в функциональных изменениях ее органов и систем. Так, перед родами ослабевает активность сердца и почек [9, 24], изменяется тип кровообращения с гиперкинетического на гипокинетический [24], прогрессируют нарушения микроциркуляции и хронический ДВС-синдром [24, 33], возрастает периферическое сопротивление сосудов [9, 24, 34], повышаются АД [24, 34] и тонус миометрия, нарастают гипоксия и ацидоз [7, 24], увеличивается аутоиммунизация [16, 24], усиливается активность иммунной системы в целом и особенно ее клеточного звена [16], изменяется спектр продуцируемых цитокинов с противовоспалительных на провоспалительные [16, 24] и т.п.

В ФПК в динамике ФБ также уменьшается продукция энергии. Это приводит к замедлению прироста массы плода, которая от 28 до 34 нед удваивается с 1100 г до 2200 г, а с 34 до 40 нед увеличивается только наполовину [12]. Важен тот факт, что в плаценте ИР выше, чем у плода, так как ангиогенез в ней находится под контролем плацентарного гормона роста, который значительно повышает ИР, тогда как у плода — под контролем плацентарного лактогена [16]. Компенсация ИР в плаценте меньше, чем у плода, поэтому механизмы ИР в ней функционируют менее эффективно. В связи с этим в плаценте быстрее снижаются анаболические действия инсулина и продукция энергии. В ней происходят необратимые изменения: с 36 нед ФБ выявляется старение плаценты, уменьшение продукции гормонов [16, 31], фактора ее роста [35] и общего белка [6,12]. В ней нарастают процессы катаболизма, ухудшается микроциркуляция, усиливается активность иммунной системы. Синтез нуклеиновых кислот в плаценте не страдает [36], что сохраняет ее функции до родов. Началу родовой деятельности предшествуют повышение уровней окситоцина (регулирующего не только сокращения миометрия, но и углеводный обмен у матери), простагландина F2-α в плодных оболочках и кортикотропин-рилизинг гормона в плаценте [11, 16, 23].

Таким образом, по мере нарастания ИР в динамике ФБ от ее начала к родам в системе мать—плацента—плод постепенно снижается образование энергии. Этот процесс наиболее выражен в плаценте. Можно предположить, что в плаценте происходит декомпенсация ИР, инициирующая начало родовой деятельности, в которой, наряду с плацентой, принимают участие также организмы матери и плода.

Особенности образования энергии в родах

Во время родов в миометрии образование АТФ осуществляется так же, как и при сокращениях скелетных мышц [13]. В родах участвует алактатный механизм образования энергии, окисляются углеводы и жиры [8]. Возрастание продукции глюкокортикостероидов [16, 21] усиливает ИР, обеспечивая гликогенолиз в печени и плаценте [37], глюконеогенез и повышение уровня глюкозы в крови [37]. Увеличение уровней лактата и пирувата во втором периоде родов [37] указывает, что в это время глюкоза окисляется анаэробным путем [4]. Снижение уровня гликемии в конце периода изгнания [37] может быть обусловлено следующими причинами. Во-первых, гликолиз, который преобладает в период потуг, в отличие от дыхания требует значительного количества глюкозы [4]. Во-вторых, запасы углеводов в процессе родов истощаются, а возможности глюконеогенеза недостаточны для поддержания эугликемии [1]. Снижение концентрации инсулина в родах [8, 37] связано с усилением активности симпатико-адреналовой системы и является профилактической мерой против возможного развития гипогликемии. Увеличение концентрации инсулина в конце периода потуг [8, 37] отражает активацию парасимпатического звена вегетативной нервной системы.

Особенности образования энергии в послеродовом периоде

Через 3 дня после родов инсулин возвращается к уровню, характерному для небеременных женщин [11], что указывает на уменьшение ИР в послеродовом периоде. Механизмы ИР начинают функционировать эффективно. В организме матери постепенно возрастает продукция энергии и происходит обратное развитие адаптационных изменений, характерных для ФБ. В матке синтез АТФ снижается, что является биохимической основой нарастания в ней катаболических процессов и ее инволюции.

В начале послеродового периода энергия образуется в основном из гликогена матки, не использовавшегося в родах [37], и молочной кислоты, которая накопилась за время ФБ и родов. Некоторое время после родов в организме матери сохраняются присущие ФБ изменения [24]. Они направлены на ликвидацию «кислородного долга», восполнение запасов гликогена в печени и скелетных мышцах и ликвидацию нарушений клеточных структур в восстановительном периоде [13] после ФБ и родов.

Особенности механизмов ИР при осложнениях беременности

Современные теории рассматривают развитие преэклампсии (ПЭ) с позиций функционирования отдельно взятых систем организма [2, 24, 38, 39]. Бесперспективность такого подхода показывает практика: проблема патогенеза ПЭ не решена до настоящего времени.

ПЭ чаще возникает при тех состояниях, при которых имеется значительная ИР: у юных и возрастных первородящих, при ожирении, гипертонической болезни, эндокринной патологии, инфекциях, болезнях почек, гипокинезии [1, 24, 40]. Механизмы ИР носят универсальный характер, и это объясняет полиэтиологичность развития ПЭ [3].

При ПЭ уровень ИР выше, чем при ФБ [41—44], а чувствительность к инсулину ниже [10, 45]. Следствием выраженной ИР при ПЭ является усиленный распад жиров, который приводит к повышению ацилов жирных кислот [10, 13]. Они наряду с гипоксией и ацидозом разобщают окисление с фосфорилированием [1, 10, 13]. Это приводит к значительному, по сравнению с ФБ, снижению образования энергии у беременной в плаценте и у плода [24, 46—48]. Уменьшение продукции энергии при ПЭ объясняет терапевтический эффект производных АТФ, которые улучшают гемодинамические показатели и работу сердца [24].

Изменения в организме матери, свойственные концу III триместра ФБ, при ПЭ более значительны. Это находит отражение в нарушении метаболизма [42] и его регуляции на уровне клетки [18, 35, 49], состояния эндотелия, клеточной мембраны, сосудистой стенки, микроциркуляции, антиоксидантной активности, деятельности эритроцитов, сердца, печени и почек [7, 24, 33], поджелудочной железы [50], иммунной системы [16, 24], углублении гипоксии и ацидоза [7, 24].

При прогрессировании ИР нарастает тяжесть ПЭ. Поэтому, как и при ФБ, изменяется гемодинамика: гиперкинетический тип кровообращения при легкой ПЭ изменяется на эукинетический при ПЭ средней тяжести, а затем на гипокинетический при тяжелой ПЭ; сниженное периферическое сопротивление сосудов при легкой ПЭ повышается с нарастанием ее тяжести [24]. При ПЭ установлена прямая связь между гипертензией и ИР [42, 51—53] и показана роль ИР как предшественника повышения АД [42, 53].

Гемодинамические изменения идут параллельно с усилением нарушений жирового обмена [5, 34, 53, 54]. Значительное снижение анаболических эффектов инсулина при ПЭ приводит к атерогенным изменениям липидного обмена, выраженной дисфункции эндотелия и гипертрофии сосудистой стенки [10, 24, 55]. Указанные механизмы приводят к необратимым изменениям в сердечно-сосудистой системе матери и плода. Поэтому у женщин с ПЭ в анамнезе и у их маловесных детей повышен риск сердечно-сосудистой патологии в будущем [10, 42, 52, 55, 56].

Снижение компенсации ИР при ПЭ происходит поэтапно. Вначале оно затрагивает аутокринную [18, 35, 49], а затем эндокринную регуляцию метаболизма [16, 35, 57]. В плаценте уменьшается образование плацентарного фактора роста [18, 35] и ряда белков «зоны беременности» [16]. В ответ на это в ней возрастает активность ферментных систем, ответственных за синтез АТФ [57], а также функцию щитовидной железы и надпочечников [47, 54, 58] у матери и плода. С нарастания тяжести ПЭ компенсация ИР снижается: уменьшается активность ферментных систем [57] и продукция глюкокортикостероидных [47, 58], тиреоидных [47], плацентарных [16] гормонов, но возрастают влияния вагуса и связанное с этим повышение инсулина в крови [8, 59].

Развитие ПЭ можно прогнозировать с I—II триместров. Ряд показателей, характеризующих ИР [10, 41, 44, 60, 61] и тканевую регуляцию метаболизма [18, 29, 35, 39], уже используются для этой цели. Полезными могут оказаться и другие проявления ИР, такие как скорость клубочковой фильтрации и постпрандиальная гликемия, изменяющиеся на ранних сроках беременности [23, 24].

Декомпенсация ИР при преэклампсии

Приступ эклампсии можно рассматривать как декомпенсацию ИР при ПЭ. У женщин с тяжелой ПЭ нередко отмечается гипогликемия [24, 62], которая обусловлена уменьшением выработки контринсулярных гормонов [16, 47, 58]. В результате снижаются глюконеогенез и запасы гликогена в печени, а повышение уровня инсулина в крови препятствует распаду гликогена и образованию кетоновых тел [1, 59]. Итогом этих изменений является дефицит субстратов для образования энергии в ЦНС, что приводит к развитию судорожного синдрома. Судороги на фоне гипогликемии во время приступа эклампсии аналогичны гипогликемической коме при СД [59]. Развитие приступа эклампсии возможно и в послеродовом периоде, так как в родах в организме матери ИР усиливается.

Приступу эклампсии может предшествовать критическая ПЭ. Она может и не реализоваться в гипогликемическую кому, поскольку уровень глюкозы может восстановиться за счет возрастания синтеза глюкагона и активации симпато-адреналовой системы [1, 59]. Клинические проявления этого осложнения ПЭ (головная боль, диплопия, боли в эпигастрии) [24, 58] аналогичны гипогликемическому состоянию при СД [59].

Тяжелая ПЭ и приступ эклампсии реже развиваются при повторной и чаще — при первой беременности [24, 40]. При повторном контакте с антигеном иммунная система реагирует более активно. Поэтому иммунокомпетентные клетки интенсивнее продуцируют цитокины, участвующие в ремоделировании маточных сосудов [16, 29, 63] и в переключении стероидогенеза на образование дегидроэпиандростерон-сульфата [63]. Это подтверждает обнаружение на сроке 30 нед у повторнородящих здоровых женщин (по сравнению с первобеременными) экскреции эстриола [64]. Дегидроэпиандростеро-сульфат является предшественником эстриола и повышает чувствительность к инсулину [65]. Это означает более значительную компенсацию ИР при повторной беременности и уменьшение возможности развития ПЭ и декомпенсации ИР.

Сокращение синтеза энергии может происходить при ПЭ не только в организме матери, но и в ФПК. Поэтому при ПЭ нередки угроза прерывания беременности, преждевременные роды, отслойка плаценты, фето-плацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода [24, 46—48]. Они могут возникать и в отсутствие ПЭ, как и ПЭ может протекать без нарушений в ФПК. Все эти осложнения объединяет уменьшение образования энергии [24, 46—48], возникающее преимущественно в матке и/или в ФПК.

Таким образом, общебиологические представления позволяют объяснить факты, относящиеся к ФБ и ее осложнениям.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail