Акромегалия — тяжелое нейроэндокринное заболевание, характеризующееся развитием множественных соматических осложнений. Многие годы не утихает полемика по поводу ассоциации акромегалии с риском неоплазий, в том числе рака, занимающего третье место среди причин смертности у пациентов с этим заболеванием [1].

Данные о распространенности онкологических заболеваний среди пациентов с акромегалией крайне противоречивы. Так, ряд авторов [2, 3] не выявили повышенного риска злокачественных заболеваний у данной категории больных. В то же время другие исследователи [4] указывают на увеличение в 1,5—4 раза риска развития опухолевых заболеваний желудочно-кишечного тракта, щитовидной железы, предстательной железы, головного мозга и легких у пациентов с акромегалией по сравнению с общей популяцией. Кроме того, эпидемиологические исследования [5] причин смертности у больных акромегалией дают основания предположить повышенный у них риск смерти от рака: смертельные исходы в результате развития онкологических заболеваний отмечались в 15% случаев.

Среди всех новообразований у больных акромегалией первое место по частоте занимают полипы, а также рак толстой и прямой кишки. J. Brunner и соавт. [6] нашли четырехкратное увеличение частоты недиагностированной карциномы толстой кишки у больных с акромегалией и 29-кратное повышение у пациентов, имеющих положительный семейный анамнез в отношении карциномы толстой кишки.

Самое крупное ретроспективное исследование [7] смертности и распространенности злокачественных заболеваний при акромегалии (1362 больных) было выполнено S. Orme и соавт. [7] в Англии. Смертность от рака толстой кишки оказалась в 2,5 раза выше, чем в общей популяции. Однако не было выявлено повышения частоты органспецифичных злокачественных опухолей и уровня общей смертности от рака. E. Ron и соавт. [8] проводили наблюдение за более чем 1000 мужчинами с акромегалией в среднем в течение 8 лет от установления диагноза и выявили увеличение заболеваемости раком пищевода, желудка и толстой кишки. P. Jenkins и M. Besser [9] сообщили, что при проведении колоноскопического обследования аденокарцинома была обнаружена у 10 (6,5%) из 155 бессимптомных пациентов с акромегалией в возрасте старше 50 лет. Полагают, что возраст играет большую роль в повышении риска новообразований, и риск особенно высок у больных акромегалией мужчин старше 50 лет. A. Colao и соавт. [10] сравнили распространенность рака и смертность от него у больных акромегалией и в общей популяции США. Общая распространенность рака составила 10,9% со значительным превышением частоты злокачественных новообразований толстой и прямой кишки, а также щитовидной железы. Общая смертность от рака среди пациентов с акромегалией составила 16,3% со значительным преобладанием смертности от колоректального рака, рака щитовидной, молочной железы, мягких тканей и кожи по сравнению с общей популяцией. Авторами также установлено, что при акромегалии увеличивается длина толстой и сигмовидной кишки по сравнению с контролем.

С целью определения частоты развития различных злокачественных новообразований при акромегалии было проведено исследование, в котором приняли участие 105 пациентов (65 женщин и 40 мужчин). В качестве скрининга были проведены следующие исследования: колоноскопия, маммография, УЗИ щитовидной и предстательной желез. Злокачественные образования были выявлены у 16 (15%) пациентов. Преобладал рак щитовидной железы. Последний был выявлен у 5 (4,7%) пациентов. Кроме того, был диагностирован рак молочной железы у 3 (2,8%) больных, рак толстой кишки — у 2 (1,9%), рак легких — у 2 (1,9%), у 1 (0,9%) — рак шейки матки, у 1 (0,9%) был выявлен миелодиспластический синдром, в 1 (0,9%) случае имела место холангиокарцинома и в 1 (0,9%) случае — синдром МЭН-1. Чаще раковые заболевания выявлялись у пациентов мужского пола (р=0,046), а высокий уровень гормона роста достоверно повышал риск развития рака (р=0,046). Следует отметить, что по результатам цитируемого исследования не было подтверждено наличие взаимосвязи между возрастом на момент постановки диагноза, длительностью заболевания, уровнем ИФР-1 и развитием злокачественных заболеваний у пациентов с акромегалией [11].

В исследовании A. Bałdys-Waligórska и соавт. [12] у 63% больных был выявлен узловой зоб, полипоз толстой кишки — у 13%, полип эндометрия — у 4%. Среди злокачественных новообразований рак щитовидной железы, рак эндометрия и рак шейки матки встречались наиболее часто (в 3% случаев каждый). Распространенность рака толстой кишки в исследуемой группе больных составила 2%. По данным P. Tita и соавт. [13], при ретроспективном исследовании встречаемость рака щитовидной железы составила 5,6%, что значительно больше, чем в общей популяции — 0,093%.

В 2010 г. M. Carvalho и соавт. [14] было проведено исследование, в которое были включены 124 пациента с акромегалией (76 женщин и 48 мужчин) в возрасте от 18 до 77 лет (средний возраст 44,8 года). Контрольная группа состояла из 186 человек (114 женщин и 7 мужчин) в возрасте от 19 лет до 81 года (средний возраст 43,3 года). У 32 (26%) человек патологических изменений выявлено не было, у 29 (23%) — диагностирован диффузный зоб, у 62 (50%) — выявлены узловые образования, у 9 (7,25%) — папиллярный рак, подтвержденный гистологически. В контрольной группе узловые образования были выявлены у 59 человек, из них папиллярный рак — у 1 (0,53%). Таким образом, риск развития папиллярного рака щитовидной железы у пациентов с акромегалией в данном исследовании оказался в 14,47 выше (р=0,003), чем в общей популяции.

Известно, что пациенты с акромегалией чаще страдают заболеваниями предстательной железы, чем сопоставимые по возрасту лица из общей популяции. У больных с акромегалией часто выявляют гиперплазию предстательной железы и различные структурные изменения в ней, такие как узловые образования, кальцинаты и аденомы. Считается, что гиперплазия предстательной железы у пациентов с акромегалией молодого возраста со сниженным уровнем тестостерона вследствие центрального гипогонадизма возникает под влиянием длительного избытка СТГ и ИФР-1 [15]. Гипогонадизм в данном случае рассматривается как дополнительный провоцирующий фактор у пациентов молодого возраста.

По данным исследования Р.В. Роживанова и соавт. [16], из 23 пациентов c активной стадией акромегалии (СТГ=117,9±17,7 мЕ/л; ИФР-1= 920,1±60,8 нг/мл) в возрасте 29–70 лет (50,0±2,8) у 11 была выявлена гиперплазия ПЖ. В течение последующего 2-летнего мониторинга не было зарегистрировано ни одного клинически, эхографически и цитологически доказанного случая рака ПЖ. На основании полученных данных авторы делают заключение, что гиперплазия ПЖ, но не рак, часто встречается при акромегалии, а также что ось СТГ—ИФР-1 и возраст независимо ассоциированы с развитием данного процесса.

S. Webb и соавт. [17] не отметили повышенной заболеваемости раком предстательной железы среди больных с акромегалией. Однако C. Zavos и соавт. [18] выявили повышенную частоту рака яичка у таких пациентов. До настоящего времени нет доказательств прямой взаимосвязи между развитием карциномы предстательной железы и акромегалией. Однако, учитывая результаты эпидемиологических исследований, показавших, что в общей популяции рак предстательной железы ассоциирован с высоким уровнем ИФР-1, необходимо осуществлять длительное наблюдение за пациентами с акромегалией [15]. С целью раннего выявления рака предстательной железы пациентам с акромегалией мужского пола старшей возрастной группы, особенно при наличии высокого уровня ИФР-1, показано регулярное определение уровня PSA в сыворотке и УЗИ предстательной железы.

Причина развития новообразований при акромегалии неизвестна, но это может быть связано с повышенным уровнем СТГ и ИФР-1 в крови. Гормон роста, ИФР-1 и инсулин обладают сильным ростовым и анаболическим эффектом. Уже несколько десятилетий обсуждается их возможное влияние на развитие и прогрессирование опухолевых образований. Доказательством участия этих гормонов в развитии и прогрессировании рака являются результаты различных исследований, в том числе на трансгенных и модифицированных мышиных моделях, а также на серии опухолевых клеток человека и животных [19]. При оценке роли СТГ и ИФР-1 в развитии опухолевых заболеваний в общей популяции был сделан вывод, что повышенный уровень ИФР-1 в сыворотке ассоциирован с незначительным увеличением риска развития ряда злокачественных новообразований. В то же время не выявлено увеличения числа случаев рака de novo у детей, получающих терапию гормоном роста, хотя следует отметить, что период наблюдения в большинстве случаев пока нельзя считать достаточным [19].

До настоящего времени нет убедительных данных о развитии рака de novo при акромегалии и о связи между акромегалией и раковой болезнью. Тем не менее показано, что смертность в результате онкологических заболеваний среди пациентов с акромегалией ассоциирована с отсутствием достижения «безопасного» уровня СТГ. При наличии адекватного контроля над уровнем СТГ показатель общей смертности и смертности от онкологических заболеваний у пациентов с акромегалией не отличался от показателей в общей популяции [20].

До настоящего времени нет доказательств того, что повышенный уровень ИФР-1 способствует туморогенезу при акромегалии. В отличие от результатов P. Clayton и соавт. [19], иммуногистохимическое исследование опухолевой ткани после тиреоидэктомии по поводу рака щитовидной железы у пациентов с акромегалией выявило значительно бо`льшую экспрессию ИФР-1 по сравнению с таковой при папиллярном раке щитовидной железы в отсутствие акромегалии. Таким образом, высокий уровень ИФР-1 в сыворотке при акромегалии может способствовать развитию рака щитовидной железы.

D. Dworakowska и соавт. [21] при анализе результатов повторных колоноскопий у 254 больных акромегалией в течение 1992—2008 гг. обнаружили разницу в уровнях ИФР-1 у пациентов с вновь выявленными гиперпластическими полипами и нормальным кишечником: соответственно 303±121 и 212±119 нг/мл (р<0,05). Более того, выявление гиперпластического полипа при первом исследовании достоверно определяло выявление новых полипов при втором и третьем исследовании (OR 3,4, p<0,0001 и 2,2, p<0,01 соответственно). Первичное выявление полипа при второй колоноскопии значимо повышало риск выявления полипов при следующем обследовании (OR 2,9, p<0,005). Эпителиальные клетки сигмовидных крипт у больных акромегалией имели признаки повышенной пролиферации, степень которой положительно коррелировала с уровнем ИФР-1 [22]. Возможно и аутокринно/паракринное влияние местно продуцируемого ИФР-1 [13]. Учитывая полученные результаты, авторы [10, 21] рекомендуют всем пациентам с установленным диагнозом акромегалии и первично выявленными аденоматозными изменениями кишечника или высокими уровнями ИФР-1 проведение колоноскопии 1 раз в 5 лет. Всем остальным пациентам — не чаще 1 раза в 10 лет. При наличии противопоказаний к колоноскопии рекомендуется заменить ее КТ-колонографией. Сопоставимая информативность данного метода исследования показана в работе E. Resmini и соавт. [23]: 95% выявленных изменений были подтверждены последующей колоноскопией.

Длительное течение акромегалии в отсутствие адекватного контроля ассоциировано с высоким риском развития неоплазий, часто являющихся злокачественными. Ретроспективное исследование A. Bałdys-Waligórska и соавт. [12] показало, что с большей частотой злокачественные новообразования встречались в группе пациентов, в течение длительного времени (> 5 лет) не получающих адекватного лечения. При этом не было выявлено статистически значимой зависимости между частотой злокачественных новообразований в группах с длительностью заболевания более и менее 10 лет.

Многие исследователи [24] считают, что стимулирующий эффект ИФР-1 при акромегалии компенсируется сопутствующим повышением уровня ИФР-1-связывающего белка-3, так как последний обладает антипролиферативным эффектом, доказанным in vitro. Его уровни в сыворотке отрицательно коррелируют с риском развития рака.

K. Carthy и соавт. [25] исследовали уровень ИФР-1-связывающего белка-3 опухоли молочной железы и в здоровых тканях. В опухоли была найдена повышенная экспрессия ИФР-1-связывающего белка-3, однако его самостоятельное влияние на апоптоз опухолевых клеток слабо выражено. Тем не менее уровень данного показателя может быть использован в качестве оценки степени риска развития рака.

А.В. Пронин [26] при изучении особенностей репродуктивной системы пациенток с акромегалией (комплексное обследование 192 больных) пришел к выводу, что длительное состояние гиперактивности оси СТГ—ИФР-1 способствует развитию гипертрофических и гиперпластических процессов в органах и тканях-мишенях репродуктивной системы, что проявляется увеличением размеров наружных половых органов (71%), объема яичников (24%), гиперпластическими процессами эндометрия (11%), миомой матки (42%), фиброзно-кистозной мастопатией (58%) и раком молочной железы (3,2%) вследствие подавления апоптоза и возрастания пролиферативной активности клеток.

B. Ogunkolade и соавт. [27] показали, что витамин D способствует дифференцировке и апоптозу клеток толстой кишки, а снижение уровня витамина в организме связано с повышенным риском развития колоректального рака. Установлено, что D-1-α-гидроксилаза преобразует 25-гидроксивитамин D в его активный метаболит, который может участвовать в развитии карциномы толстой кишки. В режиме реального времени определяли уровень мРНК D-1-α-гидроксилазы в слизистой оболочки толстой кишки у 44 пациентов без рака (контрольная группа), и у 27 с раком толстой кишки и диагнозом акромегалии. Концентрация мРНК D-1-α-гидроксилазы в образцах опухолей толстой кишки была значительно ниже, чем в контрольной группе.

A. Colao и соавт. [1] было проведено открытое проспективное исследование 189 больных акромегалией, подвергшихся панколоноскопии, и установлено, что уровень ИРИ натощак является, самым надежным предиктором новообразований кишечника. Оптимальным явился уровень до 20,6 мЕд/л (чувствительность — 73,8% (61,5—84%); специфичность — 81,8% (72,5—87,9%). Больные с уровнем ИРИ натощак более 20,6 мЕд/л к моменту постановки диагноза акромегалии имели риск развития новообразований в 5,2 раза выше, чем пациенты с уровнем ИРИ ≤20,6 мЕд/л (95% ДИ 3,1—8,5).

У больных акромегалией выявлено также снижение количества В-лимфоцитов и числа натуральных киллеров в слизистой кишечника, что коррелировало с активностью заболевания. Это может означать нарушение выработки локальных иммуноглобулинов и нарушение иммунного контроля.

Другим потенциальным механизмом туморогенеза, возможно, является изменение секреции желчных кислот. Неконъюгированные дезоксихолевые кислоты способны стимулировать трансформацию и пролиферацию колоректальных клеток in vitro. Показано, что в общей популяции лица с высоким уровнем сывороточных и внутрикишечных неконъюгированных дезоксихолевых кислот имеют повышенный риск развития колоректального рака [28].

В 2012 г. P. Dutta и соавт. [29] изучили экспрессию маркеров пролиферации (Ki-67) и маркеров апоптоза (каспаза-3, TUNEL). В исследование были включены 32 пациента с акромегалией (4 женщины), 10 здоровых людей (с синдромом раздраженного кишечника) и 10 пациентов с аденокарциномой толстой кишки без акромегалии. Пациенты с акромегалией были разделены на две группы: с активной стадией заболевания (АСЗ) и стадией ремиссии (СР). В ходе каждой колоноскопии брали по два образца слизистой восходящей, поперечной ободочной кишки и ректосигмоидного отдела. Все полипы были подвергнуты гистопатологическому исследованию. Средний уровень экспрессии Ki-67 составлял 45,1±17,7% у больных акромегалией с АСЗ и 45,6±23,1% у пациентов с СР по сравнению с 10±5% в контрольной группе. Экспрессия Ki-67 в группе контроля наблюдалась только на уровне нижней трети крипты, тогда как у 12 (37,5%) из 32 пациентов с акромегалией экспрессия достигала средней трети и у 15 (46,8%) из 32 пациентов отмечалась на всем протяжении крипты. Иммуноокрашивание каспазы-3 было отрицательным у пациентов с акромегалией и здоровых людей. TUNEL был резко положительным у пациентов с аденокарциномой толстой кишки, но не у пациентов с акромегалией и здоровых лиц. Уровень ИФР-1 положительно коррелировал с экспрессией Ki-67 на поверхности слизистой оболочки.

Предполагается также наличие при акромегалии ряда генетических и эпигенетических изменений, предрасполагающих к повышенному риску онкологических заболеваний [30].

Таким образом, акромегалия ассоциируется с повышенным риском развития опухолей различных органов, таких как щитовидная, молочная железы, желудочно-кишечный тракт, предстательная железа. Отсутствие достоверных сведений о механизмах развития опухолей и их связи с гиперпродукцией СТГ и ИФР-1 затрудняет прогноз и профилактику туморогенеза. Эта проблема требует дальнейшего изучения.