Современные подходы к ведению больных сахарным диабетом (СД) основаны на достижении индивидуальных целевых значений HbA_1с, гликемии натощак и постпрандиальной гликемии (ППГ) [1, 2]. Это нелегкая задача даже для хорошо обученных больных, так как на уровень гликемии влияет множество самых разных факторов, включая питание, сахароснижающую терапию, технику инъекций инсулина, стресс, физическую активность, сопутствующие заболевания и т.д. Кроме того, чем ближе достигнутые показатели к нормогликемии, тем выше вероятность гипогликемии. По данным 21-дневного непрерывного мониторирования гликемии (НМГ), достижение целевых значений ППГ может приводить к учащению гипогликемий [3]. Например, если у больного уровень гликемии около 30% времени суток находится в пределах целевых значений 4,5—7,0 ммоль/л, то до 2 ч в сутки пациент может находиться в состоянии гипогликемии.

В настоящее время данных для безоговорочного принятия или отказа от частого или рутинного мониторинга ППГ пока недостаточно. На сегодня правила самоконтроля гликемии (СКГ) включают измерение ППГ только в тех случаях, когда препрандиальная гликемия находится в целевых значениях, а уровни HbA_1с превышают целевые для конкретного больного [2, 4]. Очевидно, что коррекцию ППГ имеет смысл начинать только после достижения целевых показателей гликемии натощак и перед приемами пищи.

В эпидемиологических исследованиях была выявлена ассоциация между ППГ и атеросклерозом [5, 6]. Изучается и возможная роль вариабельности гликемии в генезе осложнений СД. Анализируя данные DCCT, E. Kilpatrick и соавт. [7] показали, что риск тяжелых гипогликемий у больных СД1 независимо связан не только с HbA_1с и средней гликемией, но и с ее вариабельностью: увеличение стандартного отклонения суточной гликемии на каждый 1 ммоль/л повышает риск первой гипогликемии всего в 1,09 раза, а пятой гликемии — в 1,12 раза; снижение же среднесуточного уровня гликемии на каждый ммоль/л дополнительно повышало риск повторных гипогликемий лишь в 1,02—1,03 раза. Хотя такие абсолютные значения риска вряд ли клинически значимы, некоторые исследователи [8—10] предполагают, что комбинация вариабельности гликемии и HbА1с более точно отражает качество контроля гликемии, чем один HbА1с. По результатам DCCT М. Brownlee и соавт. [11] пришли к заключению, что вариабельность гликемии может играть роль в генезе диабетических микроангиопатий. Однако впоследствии этот вывод был опровергнут J. Lachin и соавт. [12], которые выявили ошибки в исходной обработке данных: многофакторный анализ показал, что положительное влияние интенсифицированной инсулинотерапии на прогрессирование ретинопатии и других исходов практически целиком (96%) объясняется снижением среднего уровня HbA_1с, а не изменениями других параметров углеводного обмена.

В недавнем эпидемиологическом исследовании [13] диабета, ожирения и образа жизни (AusDiab) связь между более высоким сердечно-сосудистым риском и ППГ доказать не удалось: предиктором сердечно-сосудистой смертности оказалось нарушение препрандиальной гликемии, но не нарушение толерантности к глюкозе (т.е. ППГ). Основное терапевтическое исследование (HEART2D), целью которого была коррекция именно ППГ (и тем самым снижение вариабельности гликемии), было проведено у постинфарктных больных СД, получавших либо базальный инсулин, либо инсулин перед приемами пищи. Достижение одинаковых показателей HbA_1с (7,6%) в обеих группах сопровождалось одинаковым риском последующих коронарных событий, несмотря на различия в гликемии натощак и ППГ [14]. Таким образом, снижение ППГ не улучшило сердечно-сосудистые исходы [15]. Это же подтвердилось и в крупном рандомизированном проспективном исследовании NAVIGATOR [16]: назначение классического корректора ППГ натеглинида не уменьшало частоту сердечно-сосудистых конечных точек.

В связи с перечисленными противоречиями представляется целесообразным продолжение изучения вариабельности гликемии и ее роли в патогенезе осложнений СД. Возможность такого изучения расширилась в связи с появлением возможности непрерывного мониторирования гликемии (НМГ). Предполагалось, что НМГ может дать более полную информацию о динамике гликемии и позволит усовершенствовать подходы к рутинному ведению СД, в отличие от традиционного СКГ в дискретных точках, который не выявляет всех колебаний гликемии. Следует заметить, что название метода, НМГ, не совсем точно, так как приборы для НМГ измеряют не гликемию, т.е. концентрацию глюкозы не в крови, а в интерстициальной жидкости подкожножировой клетчатки, которое 3—4 раза в сутки сопоставляется с уровнем глюкозы в плазме, определяемой обычным способом. На основании этого сопоставления вводится коэффициент коррекции, преобразующий значение глюкозы в интерстициальной жидкости в «гликемию» [17, 18]. Таким образом, приборы дают косвенную оценку гликемии, причем с определенной задержкой, так как изменение концентрации глюкозы в интерстициальной жидкости запаздывает по отношению к изменению гликемии [19]; поэтому прибор следует калибровать при относительно стабильном уровне гликемии, например перед приемом пищи. С учетом сказанного, более точным названием метода представляется «косвенная непрерывная оценка гликемии по результатам исследования концентрации глюкозы в интерстициальной жидкости подкожножировой клетчатки». Уточнения требует и термин «непрерывное». Приборы измеряют концентрацию глюкозы каждые 10 с и показывают ее усредненное значение за каждые 1—5 мин. По отношению к суточной амплитуде колебаний изменение гликемии за 5 мин оказывается незначительным и потому кривая гликемии условно считается непрерывной [20].

В настоящее время существуют два типа приборов для НМГ: 1) позволяющие считывать с прибора результаты суточного мониторирования ретроспективно, только после окончания его работы; 2) работающие в режиме реального времени, с возможностью видеть на дисплее данные текущей гликемии, а также направление и темп ее изменения [21, 22]. Приборы для ретроспективной оценки непрерывно измеряют гликемию, обычно до 3—6 сут подряд. Электрохимический сенсор прибора вводится подкожно, обычно в область живота. За сутки он дает до 288 значений гликемии с интервалом 5 мин. Эти значения накапливаются в портативном мониторе, с которым сенсор связан тонким кабелем (в приборах первого поколения) или беспроводным способом (в более новых приборах). После накопления данных за несколько суток сенсор извлекается, а данные из прибора загружаются в компьютер для дальнейшей оценки результатов. Врач и больной могут оценить суточную динамику гликемии по выводимым на дисплей компьютера непрерывным кривым. Кроме того, компьютерная программа производителя прибора, которая автоматически анализирует собранные показатели гликемии, предоставляет небольшой объем статистической информации (среднее значении гликемии, стандартное отклонение и т.п.) [22—24].

В аппаратах нового поколения подкожный сенсор заменяется реже — 1 раз в 7 дней. Непрерывное отражение на дисплее текущей информации о гликемии в реальном времени позволяет оперативно регулировать ее. Приборы снабжены звуковым сигналом, реагирующим на низкую и высокую гликемию, а также на ее быстрое повышение или снижение. Новые приборы, как и приборы предыдущего поколения, запоминают результаты определения гликемии за несколько суток, что позволяет оценивать ее и ретроспективно [25, 26].

Поскольку в ходе НМГ информация о гликемии поступает с интервалом 1—5 мин, возникает вопрос: каким из многочисленных значений гликемии следует пользоваться для коррекции дозы инсулина. Пока ответа на этот вопрос нет. Вероятно, при расчете дозы инсулина короткого действия следовало бы учитывать тенденцию (повышение/понижение) и скорость изменения гликемии. Если будут разработаны и встроены в прибор оперативные алгоритмы изменения дозы инсулина в зависимости от указанных динамических параметров, больные смогут использовать их для текущей коррекции инсулинотерапии [27].

Чтобы эффективно использовать НМГ, больной должен быть обучен калибровке прибора, установке предупреждающих сигналов, поддержанию работоспособности системы и ее перезагрузке, интерпретации данных и подбору терапии на их основе [28]. Пациент должен изучить метод НМГ до начала его использования, чтобы сформировать реалистические представления о его возможностях применительно к своим конкретным проблемам. До начала НМГ больной должен в течение 5 дней регулярно исследовать гликемию до и после еды, чтобы установить адекватные целевые уровни в приборе для НМГ. Больного следует информировать, что в первые дни НМГ более 50% времени гликемия обычно находится вне целевого диапазона, что вполне понятно у декомпенсированного пациента, но в дальнейшем эта ситуация постепенно корректируется [50]. Необходимо проверять точность даты и времени в приборе, так как ошибки в них могут существенно исказить представление о динамике гликемии. Больной может быть обеспокоен необходимостью анализировать огромный массив данных, которые он получает при НМГ. Сохранение данных НМГ на компьютере перед посещением врача существенно сокращает время работы и по возможности должно использоваться всегда.

Внедрение НМГ в клиническую практику происходило в первую очередь у детей и взрослых больных СД1, склонных к гипогликемии [8, 29]. Систематический обзор литературы [30] указывает на отсутствие доказательств того, что НМГ превосходит СКГ по снижению уровня HbA_1с. По этой причине сегодня НМГ рассматривается как дополнительное к СКГ средство, целесообразное лишь в тех ситуациях [2, 30, 31], когда возникают трудности с коррекцией терапии по данным СКГ. Таким образом, НМГ может применяться в диагностических целях при подозрении на ночную гипогликемию или раннюю утреннюю гипергликемию; при подозрении на бессимптомную гипогликемию (например, при низком значении HbA_1с без признаков гипогликемии); при HbA_1с выше целевых значений, несмотря на интенсифицированную инсулинотерапию и оптимальный СКГ; при наличии повторных «беспричинных» гипогликемий, несмотря на перевод с режима множественных инъекций инсулина на дозатор инсулина и адекватное обучение больного; при беременности, когда HbA_1с >6,1% или есть повторные гипогликемии, несмотря на оптимизацию инсулинотерапии.

Вторая область использования НМГ — терапевтическая, когда необходима система, оперативно предоставляющая больному и врачу информацию о текущей гликемии [32, 33] для последующих незамедлительных терапевтических или профилактических действий. Это, в первую очередь, предотвращение повторных тяжелых гипогликемий при отсутствии их своевременного распознавания, при фобиях гипогликемий, а также совершенствование лечения дозатором инсулина, если не удается достичь целевого уровня HbA_1с. Кроме того, в клинической практике НМГ помогает лучше понять, как пища, физическая нагрузка, сопутствующие заболевания, разные дозы сахароснижающих или иных препаратов и другие факторы влияют на гликемию и ее вариабельность [34, 35]. В этих ситуациях системы НМГ используются только как дополнительное средство контроля гликемии, расширяя возможности обычного СКГ. Основой для принятия клинических решений по-прежнему остаются результаты СКГ. Если постоянное применение НМГ не дает каких-либо положительных клинических результатов относительно гипогликемий или других состояний, продолжать его использовать нецелесообразно [36].

Третьей группой показаний к применению НМГ могут являться другие клинические ситуации с высокой вариабельностью гликемии, когда больному СД требуется тщательное поддержание гликемии в строго заданном диапазоне: в кардиохирургии [37], неотложной кардиологии [38], трансплантологии [39], акушерстве и неонатологии [40, 41], при проведении диализа [42], у тяжелых хирургических и ожоговых больных [43] и при иных состояниях, требующих интенсивной терапии [42]. Однако период повышенного интереса к применению НМГ в сфере ургентной медицины сменился гораздо более сдержанным отношением, и эндокринологическое общество США [44] не рекомендует использовать НМГ у больных отделений интенсивной терапии/реанимации в связи с невозможностью субъективной оценки симптомов гипогликемии и недостаточности данных о влиянии препаратов, применяющихся для интенсивной терапии, на результаты измерения глюкозы в интерстициальном пространстве. Наконец, метод НМГ используется в научных исследованиях — при изучении физиологии и патологии углеводного обмена [45], оценке эффектов пероральных сахароснижающих препаратов и инсулина [46—48], разработке систем для введения инсулина «закрытого типа» (искусственной β-клетки) [20], для скрининга, мониторинга и даже прогнозирования развития СД и других нарушений углеводного обмена у больных муковисцидозом [49].

Использование приборов для НМГ противопоказано в следующих случаях: во время проведения МРТ, у пациентов, которые принимают ацетаминофен (влияние на работу сенсора), а также у пациентов с нарушениями зрения или слуха, которые не позволяют адекватно распознавать сигналы прибора.

Хотя немедленная доступность информации об изменении гликемии в ходе НМГ в режиме реального времени потенциально расширяет возможности модификации сахароснижающей терапии, существуют и определенные барьеры, связанные с новой технологией контроля глюкозы (табл. 1)

В табл. 1 даны предварительные рекомендации для разработки подходов к более эффективному практическому использованию систем НМГ [23, 25, 27, 50].

Устройства для НМГ достаточно разнообразны, но ряд их фундаментальных свойств остается неизменным для всех типов. Например, ни один из сенсоров для НМГ не заменяет традиционный СКГ. Необходимость в последнем остается, в частности, при несоответствии результатов НМГ ощущениям больного, для калибровки системы НМГ, перед вождением автотранспортного средства, перед физической нагрузкой, для диагностики гипогликемии и оценки эффективности ее купирования. Сравнительная характеристика НМГ и СКГ приведена в табл. 2 [10, 27, 50].

Данные о сравнительной клинической эффективности НМГ и СКГ противоречивы. Так, в ряде исследований [30, 51, 52] использование НМГ у декомпенсированных больных СД не улучшало эффективность лечения и не было эффективным по сравнению с обычным СКГ. В проспективном рандомизированном исследовании у 404 взрослых больных СД1 и СД2 степень снижения HbA_1с через 18 мес наблюдения при использовании НМГ и стандартных подходов к ведению статистически не различалась. Медико-экономический анализ также не выявил никаких преимуществ НМГ. Недостаточно высокой была и приемлемость этих устройств: через 18 мес различные их варианты продолжали использовать 20—57% больных. В группе СКГ, напротив, соотношение «затраты/польза» было более оптимальным. Первый систематический обзор, в который вошли 7 рандомизированных клинических исследований длительностью до полугода (5 из них были проведены у детей), также подтвердил отсутствие преимуществ НМГ по уровню HbA_1с перед СКГ, хотя при проведении НМГ отмечалась тенденция к лучшей диагностике бессимптомных ночных гипогликемий [30]. С другой стороны, в наиболее крупном и самом последнем кохрановском систематическом обзоре 22 рандомизированных сравнительных исследований НМГ и СКГ при СД1 сделан вывод о статистически значимом снижении HbA_1с (на 0,2%) при проведении НМГ [53]. Следует, однако, подчеркнуть, что данное снижение не превышает порогового значения в 0,5%, следовательно, не является клинически значимым, причем порога клинической значимости не достигала даже нижняя граница 95% доверительного интервала (ДИ) для этого значения (95% ДИ от –0,4 до –0,1%). Средний относительный риск тяжелой гипогликемии или кетоацидоза при использовании НМГ и СКГ не различался; однако индивидуальные показатели этих рисков в разных исследованиях были весьма вариабельны и колебались от понижения (редко) до значительного повышения (часто). Ни в одном из вошедших в систематический обзор 5 исследований, в которых изучалось качество жизни, существенной разницы между группами НМГ и СКГ не было.

Тем не менее в этом же систематическом обзоре указано на существование подгруппы больных СД1, у которых было выявлено не только статистически, но и клинически значимое преимущество в степени снижения HbA_1с: это пациенты, которые параллельно с НМГ начали использовать носимые дозаторы инсулина. По сравнению с пациентами на СКГ и инъекционной интенсифицированной инсулинотерапии, разница HbA_1с у них достигла –0,7% (95% ДИ от –0,8 до –0,5%).

Клинически значимая разница в уровне HbA_1с (0,9%) показана и у больных СД1 с исходным его уровнем более 10% [54]. Однако целесообразность и необходимость применения НМГ как дорогостоящего метода у резко декомпенсированных больных, с нашей точки зрения, являются небесспорными, так как первые этапы улучшения компенсации у этой категории пациентов возможны в большинстве случаев с помощью обычных подходов. В явное противоречие с этими данными входит рекомендация эндокринологического общества США [44] применять НМГ в реальном времени у взрослых больных СД1 с уровнем HbA_1с не выше 7,0%.

Имеющиеся данные [51, 52] указывают на необходимость более тщательного отбора больных и для показаний к проведению НМГ, и для его использования только у отдельных подгрупп больных в определенных клинических ситуациях.

Визуальная оценка кривой НМГ, расчет средних значений и некоторых других статистических параметров — только первые шаги в решении проблемы анализа и интерпретации данных НМГ [23, 55]. Показателем, который наиболее часто используется в научных публикациях по НМГ, является средняя амплитуда колебаний гликемии (MAGE) [56]. Однако для оптимального извлечения и обработки колоссального объема информации, которую можно извлечь с помощью техники последнего поколения (по сравнению с 4—5 точками СКГ) и который скрыт в непрерывной гликемической кривой, несомненно, нужны более специфические методы. Анализ данных НМГ довольно сложен, требует больших затрат времени и понимания физических, биохимических, физиологических и математических принципов, лежащих в основе этой технологии. Отличительной особенностью статистической обработки массива данных НМГ является то, что она имеет отношение к отдельному больному, и групповая характеристика (например, расчет среднего уровня или вариабельности гликемии) проводится после проведения серийного исследования гликемии у отдельного больного. Отсюда следует, что проблема точности исследования гликемии при НМГ шире, чем проблема точности СКГ, так как с увеличением числа параметров (не только точечное значение, но также скорость и направление изменения гликемии, т.е. тренды) растет не только сложность их обработки, так и вероятность статистической ошибки. Названные характеристики в большинстве случаев могут быть представлены в цифровом и графическом виде, что позволяет проводить статистические оценки и визуальную интерпретацию результатов. Разработкой подходов к анализу данных НМГ в последние 10—15 лет занимается группа американских исследователей под руководством B. Kovatchev [25, 26, 57]. Предложенные ими параметры представлены в табл. 3 [27, 58].

Средняя гликемия и отклонение от целевых значений. Расчет средней гликемии по данным НМГ и/или по дискретным точкам гликемии — простейший вид обработки, дающий обобщенную характеристику контроля гликемии. Процент времени, проведенный ниже, выше или в пределах целевых значений гликемии, является обобщенным показателем ее флуктуации. Спектр значений гликемии, полученных при НМГ, условно делится на три клинически значимые зоны: гипогликемия и близкие значения (≤4,0 ммоль/л), целевой диапазон (4,0—10,0 ммоль/л) и гипергликемия (>10,0 ммоль/л); соответственно может быть рассчитан процент времени в пределах любых, произвольно выбранных, диапазонов, а также частота пиков высокой гипергликемии. Например, целевым диапазоном гликемии для разделения постпрандиального состояния и состояния натощак B. Kovachev и соавт. предлагают 4—8 ммоль/л. Для оценки частоты гипогликемии нижний предел может быть выбран <2,8 ммоль/л, а для выраженной гипергликемии >17,0 ммоль/л.

Симметризация непрерывной гликемической кривой. Многие биостатистические методы применимы только к данным с нормальным типом распределения. Однако показатели суточной гликемии при СД1 имеют тип распределения, отличающийся от нормального: уровень высокой гликемии (>10,0 ммоль/л) занимает гораздо более широкий диапазон значений, чем пониженной (<3,9 ммоль/л). Из-за этого диапазон обычных целевых значений гликемии для большинства больных СД (от 3,9 до 10,0 ммоль/л) не совпадает с центром всего диапазона гликемии, в действительности встречающейся у больных СД [59]. Несовпадение целевого и реального диапазонов гликемии особенно очевидно при СД1, причем центр (мода) реального диапазона находится на уровне очень высокой гликемии. Из сказанного следует, что если в результате многократного определения гликемии в течение суток получены ее среднесуточное значение и стандартное отклонение, то они адекватно описывают динамику гликемии только в том крайне редком случае, когда ее значения симметрично расположены вокруг среднего. Поскольку распределение гликемии асимметрично, то расчеты среднего значения гликемии и сопоставление стандартных отклонений невозможно и неинформативно. Более того, может оказаться, что при сравнении двух больных или двух групп средние значения гликемии будут совпадать, но риск гипогликемии может быть различным; именно в таких ситуациях используется гипогликемический индекс LBGI.

Наконец, если стоит задача оценки эффективности сахароснижающей терапии, в частности поддержания гликемии в заданном диапазоне, то в этом случае необходимо рассчитать параметр, который был бы равно чувствителен и к низким, и к высоким значениям гликемии. Поскольку улучшение в диапазоне низких значений гликемии (недопущение снижения уровня глюкозы ниже 3,5—3,9 ммоль/л) не равнозначно улучшению в области высоких значений (поддержание уровня гликемии не выше заданного), то возникает проблема одновременного статистического анализа неравноценных участков гликемической кривой.

Решение проблемы статистической обработки асимметричных данных гликемии было предложено B. Kovachev и соавт. [60]. Они выполнили логарифмическую трансформацию данных гликемии, что позволило расположить шкалу гликемии симметрично вокруг так называемого нулевого значения. В «нулевом значении» совпадают, с одной стороны, середина числового интервала значений гликемии, а с другой, точка гликемии 6,25 — желательное, по мнению авторов, среднее значение гликемии при СД1. Кроме того, с помощью данного метода удалось разработать индексы риска развития гипо- и гипергликемии, прогнозировать значения HbA_1с и вероятность развития тяжелой гипогликемии [55, 61, 62].

Графики. Традиционный график НМГ дает наглядное общее представление о значениях и колебании гликемии у конкретного больного в каждой точке измерения, т.е. с интервалами 5 мин в течение суток. Можно построить графики дополнительных типов, отражающие описанные выше числовые характеристики непрерывной гликемической кривой. На графике могут быть отражены так называемые агрегированные данные гликемии. Агрегация точек непрерывной кривой нужна для того, чтобы в случае близких значений гликемии (например, 8,5 и 8,8 ммоль/л), которые практически идентичны для принятия клинических решений, учитывать группу близких значений в виде одного интегрального параметра. Построение агрегированного графика позволяет наглядно выделить время, в течение которого гликемия находилась ниже, в пределах или выше целевых значений. При значениях гликемии, близких к целевым, агрегация точек позволяет увидеть преимущественную тенденцию гликемии по отношению к целевому диапазону. При этом можно включить не два порога (нижний и верхний предел оптимальных значений гликемии), но и другие, например, чрезмерно высокую (>15 ммоль/л) и очень низкую (<2 ммоль/л) гликемию. Кроме того, можно агрегировать данные гликемии за произвольно выбранный промежуток времени, например за 30 мин при СД1 или за более длительный период у больных СД2, у которых гликемия изменяется медленнее. Плотность агрегированных точек, отражающих нахождение гликемии в определенных зонах, тоже может характеризовать результаты лечения.

Графически можно отображать и колебания предложенных B. Kovatchev и соавт. специальных индексов: гипогликемического (LBGI) и гипергликемического индекса (HBGI), которые рассчитываются по часовым значениям кривой НМГ. Чем более выражено отклонение гликемии от целевых значений, тем больше возрастают индексы риска. Преимущество графика риска заключается в возможности сравнения риска гипер- и гипогликемии при одновременном игнорировании вариабельности гликемии, находящейся в пределах целевых значений, что улучшает восприятие и информативность результатов. Обычный визуальный анализ кривой гликемии такой возможности не дает. Чем лучше гликемический контроль, тем меньше ширина графика риска.

Таким образом, клиническую разработку нового технологического метода — НМГ — нельзя считать завершенной, а возможности метода в плане достижения компенсации углеводного обмена или решения других проблем ведения больных СД исчерпанными. Представляется целесообразным усовершенствовать новые методы обработки данных НМГ и оценить их информативность при СД1 и СД2 в сопоставлении с СКГ, чтобы в конечном итоге более четко определить категории больных и клинические ситуации, диктующие необходимость проведения НМГ.