Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является одним из наиболее распространенных эндокринных заболеваний у женщин репродуктивного возраста и характеризуется гиперандрогенией, нарушениями менструального цикла и морфофункциональными изменениями яичников [1—3]. Представления о СПКЯ за последние 20 лет претерпели значительную метаморфозу, и ныне это заболевание рассматривается как системное патологическое состояние, в развитие которого вовлечены эндокринные и метаболические механизмы. СПКЯ ассоциирован с множественными факторами разнообразного риска, включая резистентность к инсулину, висцеральное ожирение, артериальную гипертензию, нарушенную толерантность к глюкозе и метаболический синдром [3]. Соответственно, и последствия СПКЯ многогранны и связаны с повышением риска как гинекологических опухолевых заболеваний, так и сердечно-сосудистой патологии и сахарного диабета 2-го типа (СД2). Менее изученные, но не менее важные факторы — воспаление, тромбоз, окислительный стресс, апноэ во сне, эндотелиальная дисфункция, жесткость артериальной стенки — также необходимо учитывать в прогнозе состояния здоровья женщин [4, 5]. Учитывая весь комплекс неблагоприятных последствий СПКЯ, клиницисты должны планировать его лечение с позиций системного подхода, решающего задачи восстановления репродуктивного здоровья и одновременно обеспечивающего профилактику онкологического и кардиометаболического риска.

Вклад гормонального и метаболического компонента СПКЯ в формирование репродуктивных, онкологических и кардиометаболических заболеваний трудно рассматривать отдельно, поскольку они поддерживают и усугубляют друг друга. Главной характеристикой гормонального дисбаланса при этом является гиперандрогения, гипопрогестеронемия и относительная гиперэстрогения, а основой метаболических нарушений — инсулинорезистентность (ИР).

Механизм развития ИР сложен и не до конца ясен. У лиц с генетической предрасположенностью под воздействием таких факторов окружающей среды, как высококалорийное питание с избытком содержания насыщенных жиров в рационе и дефицитом микронутриентов, низкая физическая активность, на фоне увеличения массы тела и прогрессирования ожирения появляется и усугубляется ИР.

Клиническим маркером ИР служит висцеральное ожирение, наблюдаемое примерно у ¹/₃ больных СПКЯ [6], и оно же является фактором риска нарушений менструальной функции [7], распространенность которых при ожирении достигает 46—96% [8]. Адипоциты висцеральной жировой ткани имеют более высокую плотность и чувствительность β₁-, β₂- и β₃-адренорецепторов, рецепторов глюкокортикоидов и андрогенов, сниженное число и аффинность α₂-адренорецепторов и рецепторов инсулина по сравнению с подкожным жиром. Эти рецепторные особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую — к антилиполитическому действию инсулина.

Свободные жирные кислоты (СЖК), высвобождающиеся вследствие липолиза, в больших количествах поступают в портальную вену, а затем в печень. Это приводит к уменьшению связывания и деградации инсулина гепатоцитами (печеночная ИР) и способствует торможению супрессивного действия инсулина на продукцию глюкозы печенью. Повышение уровня глюкозы вызывает компенсаторную гиперинсулинемию и развитие ИР скелетной мускулатуры. В жировой ткани ИР развивается при накоплении большого количества жира в адипоцитах и их гипертрофии [9], являясь, в отличие от печеночной и мышечной ИР, прямым следствием ожирения. ИР печени и скелетной мускулатуры могут развиваться и у лиц с нормальной массой тела; это объясняет большую распространенность ИР среди больных СПКЯ по сравнению с больными с ожирением. Снижение чувствительности периферических тканей к инсулину при СПКЯ выявляется в 40—70%, т.е. в 2—3 раза чаще, чем в популяции [10].

ИР играет ключевую роль в развитии метаболического синдрома (МС), предвестника СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний. Вместе с тем ИР и компенсаторная гиперинсулинемия значительно влияют на биосинтез стероидов как в яичниках, так и в надпочечниках, усиливая врожденную склонность эндокринных желез больных СПКЯ к избыточной секреции андрогенов. Под влиянием гиперинсулинемии страдает синтетическая функция печени; при этом снижается синтез белков-переносчиков гормонов: глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста (ИФРСБ), глобулина, связывающего кортизол (ГСК). В крови увеличиваются свободные фракции андрогенов (в основном тестостерона), эстрадиола, ИФР, кортизола, что приводит к повышению их биологического действия на органы и ткани [11].

Гормональный дисбаланс, особенно гиперандрогения и гипопрогестеронемия, поддерживают метаболические нарушения при СПКЯ. Избыток андрогенов ведет к перераспределению жировой ткани с акцентом на висцеральный жир. Это влечет за собой множественные метаболические последствия, определяющие риск развития МС. В постменопаузе, физиологической характеристикой которой является относительная гиперандрогения, высоко-нормальный уровень общего тестостерона связан с трехкратным повышением риска МС [относительный риск (ОР) 3,15; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,57—6,35] и кардиоваскулярных рисков (ОР 2,95; 95% ДИ 1,2—7,3) [12]. Патологическая гиперандрогения в репродуктивном возрасте обусловливает те же риски, хотя и отсроченные по реализации.

Одновременно с гиперандрогенемией абсолютная гипопрогестеронемия вносит свой вклад в развитие МС. Отсутствие физиологических антиминералокортикоидных влияний прогестерона позволяет альдостерону активизировать ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), в том числе ее компоненты, расположенные в жировой ткани. Вследствие действия альдостерона на адипоциты усиливаются процессы их дифференцировки, что приводит к увеличению массы висцерального жира. Таким образом, гормональный дисбаланс у женщин с СПКЯ повышает исходную инсулинорезистентность и провоцирует дополнительную прибавку массы висцеральной жировой ткани.

Разумеется, ситуация усугубляется внешними влияниями, среди которых и широко известные (переедание, содержание в пищевом рационе большого количества жиров, низкая физическая активность), и менее изученные, такие как микронутриентный состав пищи, недостаточная инсоляция. Важно, что эти факторы внешней среды оказывают негативное влияние не только на процессы метаболизма, но и непосредственно на овариальную функцию.

Одним из недооцененных факторов риска овариальной и метаболической дисфункции является дефицит кальция и витамина D. Кальций играет ключевую роль в ряде жизненно важных процессов, таких как деление и дифференцировка клеток, проведение нервных импульсов, обеспечение циклов сокращения-расслабления гладкой и поперечнополосатой мускулатуры, трансмембранных ионных реакций, деятельность нейросекреторных органов, выработка и проведение сигнала некоторых гормонов, ферментов и других биологически активных веществ, свертывание крови. Внескелетные эффекты витамина D менее известны, но открытие его рецепторов (VDR) и фермента 1α-гидроксилазы в различных тканях организма, включая клетки поджелудочной железы, иммунной системы, эндотелия сосудов, желудка, эпидермиса, толстой кишки и плаценты, поставило витамин D в один ряд с гормонами и побудило к широким исследованиям его свойств [13, 14].

Витамин D обладает широким спектром плейотропных эффектов на внутриклеточные регуляторные механизмы, апоптоз, осуществляя их в разнообразных тканях, в том числе, яичниках [13]. Исследования на животных показали роль кальция в созревании ооцита, инициации и прогрессии развития фолликулов [15]; следовательно, нарушения кальциевой регуляции могут нести ответственность за расстройства нормального фолликулогенеза. Совместно с кальцием витамин D участвует в процессах репродукции [16]. Дефицит витамина D приводит к формированию ИР, которая провоцирует гиперандрогению и нарушения менструальной функции. Дефицит и кальция, и витамина D считается потенциальным фактором риска ожирения [16—18]. Более того, продемонстрирована обратная связь между ожирением и концентрациями 25(OH)D и 1,25(OH)D у больных с СПКЯ [18]. Таким образом, планируя лечение такого заболевания, как СПКЯ, ассоциированного с множественными метаболическими расстройствами, необходимо принимать во внимание возможность коррекции обменных нарушений и ассоциированных с ними факторов внешней среды. Это позволит не только улучшить профиль кардиометаболического риска, но и облегчить решения репродуктивных задач.

Восстановление фертильности и воздействие на гиперандрогению, как основного патогенетического звена СПКЯ, относительно недавно стало включать лекарственные средства, улучшающие чувствительность тканей к инсулину. Согласно многочисленным данным [19], потеря массы тела и прием метформина снижают уровень андрогенов и выраженность внешних симптомов гиперандрогении. Нормализация гормонального баланса происходит одновременно с уменьшением концентрации инсулина, что еще раз демонстрирует сопряженность разных компонентов эндокринного и метаболического гомеостаза.

Традиционно первой линией терапии, направленной на восстановление фертильности у больных с СПКЯ, является антиэстроген кломифена цитрат, стимулирующий овуляцию. Однако инсулиносенситайзеры могут представлять альтернативу кломифена цитрату, способствуя восстановлению спонтанной овуляции, либо дополнять его действие, улучшая исходы непрямой стимуляции [20—23]. Сравнительное исследование эффективности метформина, кломифена цитрата и комбинации этих двух средств продемонстрировало достижение овуляции в 23,7% случаев при использовании метформина, 59% — кломифена и 68,4% — их комбинации (с рождением детей в 7,9, 15,4 и 21,1% соответственно) [24].

Совместное назначение кальция в суточной дозе 1000 мг с витамином D в суточной дозе 400 МЕ и метформина позволяет добиться регулярного менструального цикла у 54—70% больных с СПКЯ и спонтанного наступления беременности у 15—18% женщин [25, 26]. Следует отметить, что эти впечатляющие результаты были получены на популяции больных с СПКЯ с исходными нарушениями метаболизма и дефицитом витамина D.

Если восстановление фертильности занимает ограниченный период времени, то коррекция кардиометаболического риска является стратегически важной задачей длительного ведения больных СПКЯ. Повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний у данной категории пациентов подтверждается исследованиями, выявившими аномальный диаметр брахиальной артерии (ДБА) исходно и после реактивной гиперемии, аномальную дилатацию и увеличенную толщину интима-медиа (ТИМ) общих сонных артерий (ОСА). В дополнение к этому, концентрация эндотелина-1 (ЭТ-1), одного из наиболее мощных вазоконстрикторов, биохимического маркера эндотелиальной функции, существенно изменена у больных с СПКЯ [27].

В настоящее время выделяют три группы кардиоваскулярного риска, ассоциированного с СПКЯ: группа высокого кардиоваскулярного риска включает больных с метаболическим синдромом и/или клиническими проявлениями атеросклероза; группа умеренно высокого риска — больных с ожирением; остальных пациенток характеризует низкий (популяционный) риск. В связи с этим становится понятным преимущественное направление профилактических воздействий на коррекцию обмена веществ и массы тела.

Использование метформина у больных с СПКЯ не только уменьшает проявления гиперандрогении и снижает риск СД2, но и положительно влияет на кардиоваскулярный риск. 6-месячный курс метформина улучшает параметры структуры и функции эндотелия, редуцируя риск сердечно-сосудистой патологии [27]. У больных СД2 применение метформина снижает уровень гомоцистеина [28]. Широко известное британское исследование UK Prospective Diabetic Study (UKPDS) обнаружило, что применение метформина у больных СД приводит к снижению риска инфаркта миокарда на 39% и общей смертности на 36% [29].

Ряд исследований демонстрирует хороший эффект рационального питания и физической активности в отношении эндокринных параметров, даже в отсутствие значимой потери массы тела. Например, применение омега-3 жирных кислот благоприятно отражается на состоянии печени при ее стеатозе и положительно влияет на профиль кардиоваскулярного риска у больных с СПКЯ [30]. Существуют многочисленные свидетельства влияния витамина D и кальция на метаболизм глюкозы и инсулина и его роли в улучшении течения СД2 [31].

Дефицит витамина D сопровождается развитием дислипидемий и увеличением концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Прием кальция у здоровых женщин в постменопаузе увеличивает отношение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) к ЛПНП почти на 20%, уменьшает массу тела и редуцирует АД [32], что может иметь протективный эффект в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и у больных с СПКЯ, имеющих склонность к дислипидемиям. Существует, однако, и иное мнение о влиянии кальция на сердечно-сосудистую систему.

Сомнения касаются применения кальция у женщин в постменопаузе, и это непосредственно относится к больным с СПКЯ, потому что профилактика кардиометаболического риска у этой категории пациентов не заканчивается с прекращением менструальной функции, а наоборот, требует большего внимания.

В исследовании Women’s Health Initiative (WHI) не было обнаружено влияния приема препаратов кальция на риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в возрасте старше 62 лет [33]. Негативное влияние приема 1 г цитрата кальция у здоровых женщин в постменопаузе на риск сердечно-сосудистых заболеваний продемонстрировало 5-летнее рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), обнаружившее достоверно большее число случаев инфаркта миокарда (р=0,01) по сравнению с лицами, не принимавшими препараты кальция. Однако для оценки этих результатов необходимо учитывать небольшое количество и возраст участниц (в среднем 74 года), так как с возрастом риск сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается и без приема кальция [34]. В то же время наблюдательные когортные исследования продемонстрировали снижение смертности при использовании препаратов кальция, что по большей части отражает снижение смертности вследствие кардиоваскулярных событий.

Витамин D, как и кальций, изучается с позиций снижения уровня смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) было установлено, что у участников, имевших уровень витамина D в сыворотке выше 40 нг/мл, показатель сердечно-сосудистой смертности уменьшался на 58% по сравнению с теми, у кого уровень витамина D был ниже 10 нг/мл [35]. В другом наблюдательном 8-летнем когортном исследовании у пациентов со средним уровнем витамина D в сыворотке 28 нг/мл наблюдалось снижение смертности примерно на 30% по сравнению с теми, у кого уровень витамина D составлял в среднем 8 нг/мл [36].

Закономерным выводом этих исследований является назначение витамина D с целью профилактики кардиометаболического риска, которое получило подтверждение в РКИ. По результатам метаанализа 18 РКИ прием витамина D в суточной дозе от 300 до 2000 МЕ приводит к снижению смертности на 7% (ОР 0,93; 95% ДИ 0,87—0,99) [37], причем большинство исследований, демонстрировавших оптимальные результаты, проводилось при использовании дозы 800 МЕ.

Наблюдательные исследования и исследования случай—контроль выявили ассоциацию низкого уровня витамина D с повышенным риском СД и нарушением толерантности к глюкозе [38—41]. Например, отслеживание заболеваемости СД2 в когортах лиц, имеющих исходный уровень 25(ОН)D в сыворотке выше или ниже 28 нг/мл, продемонстрировало повышение риска СД2 на 40% при низком уровне витамина D [42].

Совместное назначение препаратов кальция и витамина D оказывает протективное действие в отношении развития СД2. Так, в проспективном исследовании по изучению эффекта витамина D в дозе 700 МЕ и карбоната кальция в дозе 500 мг/сут через 3 года от начала терапии было продемонстрировано снижение уровня гликемии и ИР у пациентов с изначально повышенной концентрацией глюкозы натощак. Среди женщин с высоким потреблением кальция и витамина D (более 1200 мг и более 800 МЕ ежедневно) частота случаев СД2 снижалась на 33% по сравнению с принимавшими менее 600 мг кальция и менее 400 МЕ витамина D в сутки [43]. Более того, имеются данные по снижению риска СД1 у детей, принимавших добавки витамина D (ОР 0,71; 95% ДИ 0,6—0,84) [44]. При уже имеющемся СД2 использование витамина D улучшает течение заболевания [31].

Учитывая влияние ожирения на кардиометаболический риск, а также тот факт, что риск ожирения выше у лиц с низким уровнем витамина D и недостаточным потреблением кальция во всех возрастных группах [45, 46], вопрос о влиянии кальция и витамина D на вес заслуживает особого обсуждения. В одном РКИ прием 1200 мг кальция в сутки сопровождался достоверным снижением массы тела у женщин пожилого возраста по сравнению с пациентками, не получавшими терапии. У молодых здоровых женщин, в течение 1 года принимавших кальций по 1300—1400 мг/сут, уже через 6 мес терапии наблюдалась достоверная редукция жировой массы [47].

Таким образом, для получения лечебного эффекта в отношении ожирения суточное потребление кальция должно быть повышено, а длительность применения препаратов кальция и витамина D увеличена. Учитывая поступление кальция с пищей при обычном питании, фармакологическая дотация минерала может составлять 1000 мг, причем в состав препарата также должен быть введен витамин D (не менее 400 МЕ в сутки для пациенток моложе 50 лет). Такому составу соответствует Кальций-D3-Никомед. Следует отметить, что достаточно большое число исследований по эффектам компенсации дефицита кальция и витамина D как в Европе, так и в России приведены с использованием именно этого средства. Длительность клинических наблюдений с учетом эффективности и безопасности препарата составляет около 20 лет.

Кардиометаболический риск не исчерпывает всех проблем со здоровьем, грозящих больным с СПКЯ. Ановуляция в сочетании с монотонной, не прикрытой прогестероном, секрецией эстрогенов предрасполагает к высокому риску рака эндометрия уже в молодом возрасте. С течением лет этот риск прогрессивно растет, и к нему присоединяется риск других злокачественных новообразований, обусловленный избытком висцерального жира.

Возможность использования метформина для снижения риска онкологических заболеваний обусловлена его активирующим влиянием на аденозинмонофосфаткиназу (АМРК), один из ключевых регуляторов клеточного метаболизма. Именно активация АМРК вовлечена в нормализующий чувствительность тканей к инсулину эффект бигуанидов. Но одновременно экспрессия АМРК связана с угнетением клеточной пролиферации при участии оси р53-р21 и циклинзависимых киназ, синтеза белка и гликолиза, что объясняет тканевый эффект метформина на опухолевый рост [48].

На сегодняшний день накоплено немало данных о положительном влиянии приема метформина на риск злокачественных новообразований. Так, даже кратковременное использование метформина больными СД2 сопровождается снижением относительного риска развития онкологической патологии на 23%, а по мере увеличения длительности приема эта редукция достигает 43,5% [49]. Существуют различия в реакции пролиферативного потенциала тканей на метформин. Наибольшее снижение риска характеризует колоректальный рак, рак печени и поджелудочной железы, причем с гендерными отличиями [50, 51]. Но в целом применение метформина приводит к уменьшению риска развития всех новообразований, в том числе, опухолей легких, толстой кишки и молочной железы на 37% [52], в прямой зависимости от дозы и длительности его использования. Расширение показаний к назначению метформина с включением СПКЯ и других состояний, ассоциированных с ИР, могло бы значительно облегчить решение задач по онкопротекции [53].

Метформин является препаратом для лечения СД2. Рекомендуемая суточная доза метформина может составлять от 1000 до 2500 мг в зависимости от выраженности метаболических нарушений. При приеме метформина у 20—30% пациентов в начале лечения могут возникать нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), такие как тошнота, рвота, диарея, боли в животе и отсутствие аппетита. В большинстве случаев они проходят самостоятельно, для их предотвращения рекомендуется соблюдать режим титрации дозы. Тем не менее у 5—10% пациентов побочные реакции становятся причиной отказа от препарата или несоблюдения режима его приема. С целью преодоления нежелательных явлений со стороны ЖКТ, для повышения приверженности пациентов к терапии и эффективности проводимого лечения была разработана инновационная форма метформина «Глюкофаж Лонг». Глюкофаж Лонг создан на основе уникальной технологии производства, имеющей патентную защиту, инновационной двухфазной системы диффузии через гелевый барьер Gel Shield Diffusion System. Препарат отличается лучшей переносимостью: частота гастроинтестинальных побочных эффектов при использовании Глюкофаж Лонг на 59% ниже, чем при применении стандартного метформина. Однократный прием всей суточной дозы препарата более удобен для пациентов, а особенности фармакокинетики позволяют достичь стабильной концентрации метформина в течение дня и лучшего эффекта по сравнению с сопоставимой дозой стандартной лекарственной формы.

Дополнительно снизить онкологические риски у больных с СПКЯ помогает микронутриентная поддержка, в частности, применение кальция и витамина D. Кальций признается важным медиатором сигнальных путей как митогенеза, так и апоптоза [54, 55], в которые вовлечено множество белков-посредников и которые действуют через систему кальмодулина. Другим вероятным молекулярным механизмом противоопухолевого действия кальция считается его влияние на систему кальпаинов. Кальпаины (кодируемые генами CAPN1, CAPN2 и др., всего около 20 генов) являются внутриклеточными цистеиновыми протеазами, активируемыми под действием ионов кальция. Кальпаины вовлечены во многие физиологические процессы и играют центральную роль в инициировании и поддержании цепи биохимических событий, приводящих к апоптозу [56]. При высвобождении кальпаинов из лизосом происходит протеолитическое укорочение р35 в р25, что вызывает (при участии Тау-белка) гиперфосфорилирование компонентов цитоскелета с последующей внутриклеточной агрегацией белков и демонтажом клетки в результате апоптоза. Надо отметить, что при СПКЯ активация апоптоза приобретает особое значение, выходящее за рамки общего антипролиферативного эффекта, так как приводит к редукции пула длительно живущих атретических фолликулов.

Противоопухолевые эффекты кальция проявляются только при адекватной обеспеченности организма витамином D, который и сам обладает онкопротективным эффектом, регулируя рост клеток, их дифференцировку, апоптоз и другие клеточные механизмы пролиферации [57]. Практически все противоопухолевые эффекты витамина D обусловлены иммуномодулирующей и антипролиферативной активностью активированного VDR, который экспрессируется в клетках иммунной системы (моноциты, макрофаги, Т- и В-лимфоциты) [58], индуцирует регулирующие Т-клетки, увеличивает активность Т-киллеров, повышает активность макрофагов, а также воздействует на секрецию цитокинов [59]. Сигнал VDR достигает транскрипционного фактора NF-κВ, регулирующего дифференцировку и рост клеток [60]. Так как рецепторы витамина D представлены практически во всех тканях тела, его онкопротективное действие универсально.

Результаты фундаментальных исследований защитного действия кальция и витамина D3 подтверждаются данными доказательной медицины. Относительно недавнее популяционное исследование, включившее более 4 млн человек в 13 странах, показало значительное отличие по заболеваемости раком между «более солнечными» и «менее солнечными» странами [61]. В то же время дотация витамина D (1100 МЕ/сут) в осенне-весенний период приводила к 60% сокращению суммарной заболеваемости раком в течение 4 лет клинических испытаний [62]. Заболеваемость раком поджелудочной железы в выборке более чем из 120 000 человек, получавших дотацию витамина D, сократилась на 43% [63]. Таким образом, эффективная онкопротекция достигается при суммировании эффектов витамина D, поступающего с пищей, а также в виде пероральных препаратов, и регулярных прогулок на свежем воздухе в светлое время суток.

Совместное действие кальция и витамина D оказывается более значимым, чем изолированные эффекты каждого из них. Так, в одном из исследований снижение риска рака любой локализации на 35% достигалось при приеме 1100 МЕ витамина D, а совместное использование его с 1400—1500 мг кальция увеличивало эту редукцию до 77% [62]. В метаанализе исследований по изучению влияния витамина D на развитие рака толстой кишки показано, что повышение уровня 25(ОН)D в сыворотке на каждые 20 нг/мл снижает шанс возникновения рака более чем на 40% (ОР 0,57; 95% ДИ 0,43—0,76) [64]. При приеме кальция в дозах от 1200 до 2000 мг/сут уменьшается частота возникновения аденом толстой кишки с сохранением протективного эффекта до 5 лет [65]. В проспективных исследованиях [66] было продемонстрировано снижение риска рака толстой кишки на 22% в случае потребления кальция с пищей (от 732 до 1087 мг) и дополнительными препаратами. С другой стороны, в исследовании WHI не удалось зафиксировать положительного влияния комбинированной терапии на снижение риска рака толстой кишки. Вероятно, это связано с тем, что в данном исследовании пациенты получали 400 МЕ витамина D, а такой суточной дозы может быть недостаточно для достижения протективного эффекта [67].

Рак молочной железы также ассоциирован с дефицитом витамина D. Метаанализ 7 наблюдательных исследований показал снижение риска заболевания раком молочной железы среди женщин, имевших более высокие показатели 25(ОН)D (ОР 0,57; 95% ДИ 0,43—0,76). Как и в случае рака толстой кишки, риск рака молочной железы дополнительно уменьшался на фоне приема препаратов кальция [64].

Из приведенных литературных данных следует, что пациенты, входящие в группы риска сердечно-сосудистых, метаболических и онкологических заболеваний, могут получать адекватную профилактику с использованием метформина, препаратов кальция и витамина D. У больных с СПКЯ использование перечисленных средств имеет дополнительные преимущества в связи с доказанными положительными эффектами в отношении репродуктивного здоровья и фертильности. Продолжение исследований в этой области должно способствовать разработке системного подхода к ведению больных с СПКЯ для осуществления главных целей по восстановлению фертильности, улучшению качества жизни и увеличению ее продолжительности у данной категории женщин.