Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Гришина Д.П.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава РФ

Зильберман Л.И.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава РФ

Захарова Е.Ю.

Медико-генетический центр РАМН

Цыганкова П.Г.

ФГБУ "Медико-генетический научный центр РАМН"

Волков И.Э.

Российская детская клиническая больница, Москва

Кураева Т.Л.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации, Москва

Раннее поражение мочевыделительной системы у больной с DIDMOAD-синдромом

Авторы:

Гришина Д.П., Зильберман Л.И., Захарова Е.Ю., Цыганкова П.Г., Волков И.Э., Кураева Т.Л.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2013;59(1): 18‑22

Просмотров: 265

Загрузок: 0

Как цитировать:

Гришина Д.П., Зильберман Л.И., Захарова Е.Ю., Цыганкова П.Г., Волков И.Э., Кураева Т.Л. Раннее поражение мочевыделительной системы у больной с DIDMOAD-синдромом. Проблемы эндокринологии. 2013;59(1):18‑22.
Grishina DP, Zil'berman LI, Zakharova EIu, Tsygankova PG, Volkov IÉ, Kuraeva TL. Early lesion in the urinary system of a patient with DIDMOAD syndrome. Problemy Endokrinologii. 2013;59(1):18‑22. (In Russ.).

?>

DIDMOAD-синдром, или синдром Вольфрама — наследственное аутосомно-рецессивное прогрессирующее дегенеративное заболевание, включающее сахарный диабет (СД), атрофию зрительных нервов (АЗН), несахарный диабет (НД) и нейросенсорную тугоухость (НСТ). Синдром впервые был описан американскими врачами Wolfram и Wagener в 1938 г. [1—4].

В 1998 г. T. Strom и соавт. [5] картировали ген синдрома Вольфрама 1 (Wfs1), расположенный на коротком плече 4-й хромосомы в положении 16 (4p.16.1). Продуктом экспрессии этого гена является трансмембранный гидрофобный гликопротеин — вольфрамин (wolframin). Он встроен в мембрану эндоплазматического ретикулума, относится к группе транспортных белков и играет роль в регуляции внутриклеточного кальциевого обмена в β-клетках поджелудочной железы и нервной системы.

Нарушение синтеза вольфрамина приводит к накоплению плохо функционирующих или полностью нефункционирующих протеинов и, как следствие, к избыточной стимуляции эндоплазматического ретикулума, которая ведет к еще большему увеличению синтеза нефункционирующих белков. В конце концов наступает гибель клеток, обусловливающая необратимые дегенеративные процессы в нервной ткани и ткани поджелудочной железы [6].

Около 60% всех типов мутаций в гене Wfs1 составляют миссенс-замены. Инактивирующие мутации — нонсенс-замены (исчезновение или возникновение нового стоп-кодона), небольшие делеции (утрата нуклеотидов), вставки и сплайс-замены составляют в общей сложности около 35% всех мутаций и считаются наиболее «тяжелыми» в отношении прогрессирования болезни [7, 8].

Исследование мутаций в гене Wfs1 позволяет верифицировать диагноз DIDMOAD-синдрома и (по предварительным данным) прогнозировать течение заболевания [7].

В большинстве случаев СД и АЗН манифестируют в первом десятилетии жизни, а НД и НСТ — во втором десятилетии [1—3, 9, 10]. После 30 лет развиваются: стволовая атаксия, проявляющаяся неустойчивой походкой и падениями, миоклональные судороги, горизонтальный нистагм, тяжелые апноэ центрального генеза, дисфагия, аносмия, судорожный синдром, слабоумие [2].

В клинической картине DIDMOAD-синдрома присутствует и необязательный, но часто встречаемый компонент — атония мочевыводящих путей. Патология мочевыделительной системы развивается, как правило, в более поздние сроки заболевания (второе—третье десятилетие) и серьезно ухудшает прогноз и качество жизни больного [11, 12]. При детальном изучении данного компонента у всех больных с DIDMOAD-синдромом была обнаружена различная степень дилатации мочевыделительной системы — от незначительного расширения мочеточников до тяжелого гидронефроза с увеличением мочевого пузыря [13, 14]. Относительно генеза атонии мочевых путей и гидронефроза мнения авторов расходятся. Н.П. Кейзер [10] рассматривает урологическую патологию как наследственно обусловленную и, следовательно, являющуюся одним из обычных компонентов DIDMOAD-синдрома [10]. Другие авторы [14, 15] связывают атонию мочевых путей с их перерастяжением большим количеством мочи. Аргументом в пользу этой точки зрения служит положительная динамика в состоянии мочевых путей на фоне адекватной терапии СД и НД.

В отделении сахарного диабета Института детской эндокринологии ЭНЦ обследованы 17 больных с DIDMOAD-синдромом, подтвержденным при молекулярно-генетическом исследовании. Приводим случай DIDMOAD-синдрома с рано развившимся тяжелым поражением мочевыделительной системы.

Пациентка Ш., 14 лет, по национальности лезгинка, поступила с жалобами на нестабильную гликемию (от 4,0 до 15,0 ммоль/л), боли в животе, ногах и снижение остроты слуха (рис. 1).

Рисунок 1. Пациентка Ш., 14 лет.

Девочка от здоровых родителей, не состоящих в близкородственном браке, родилась от второй беременности, протекавшей с угрозой прерывания, вторых срочных самостоятельных родов. При рождении: масса тела 3200 г, длина 52 см. Раннее развитие без особенностей. Имеет двух братьев 16 лет и 2 лет 2 мес. На момент первого поступления оба брата здоровы. СД страдает с 6,5 года (в течение 8 лет). Манифестация острая с жажды, полиурии, полидипсии, выраженной потери массы тела; гликемия — 20,5 ммоль/л, глюкозурия — 4%, ацетон ++. Диагностирован СД 1-го типа, кетоацидоз. Назначена инсулинотерапия актрапидом и монотардом в суточной дозе 0,4 Ед/кг. Течение заболевания в первые годы стабильное. Гликированный гемоглобин — 7,5—8,5%.

В последние годы самоконтроль не проводит, периодически пропускает инъекции инсулина, диету не соблюдает. Уровень гликированного гемоглобина (HbA) достигал: 13,8, 14 и 15,2%. При поступлении получала хумалог и лантус в суточной дозе 46 Ед (1,5 Ед/кг/сут).

В 8 лет, на фоне удовлетворительной компенсации углеводного обмена, появилась жажда и полиурия (до 3 л/день). Удельный вес мочи колебался от 1002 до 1010.

В 9 лет диагностирован нейрогенный мочевой пузырь и двусторонний гидронефроз. При экскреторной урографии визуализируется выраженное расширение чашечно-лоханочной системы и мочеточечников обеих почек, а также стеноз обоих мочеточечников в нижней трети и гипомоторный мочевой пузырь (рис. 2).

Рисунок 2. Экскреторная урография.
В 12 лет впервые установлен диагноз НД и назначено лечение минирином в дозе 0,1 мг 2 раза в день. Тогда же на основании наличия у девочки СД и НД, а также поражения мочевыделительной системы был диагностирован DIDMOAD-синдром.

В 13 лет выявлены двусторонняя начальная катаракта, дистальная полинейропатия, нефропатия в стадии микроальбуминурии, задержка физического и полового развития.

В возрасте 7—8 лет у девочки отмечались единичные судорожные приступы гликемии (после приступа 4—4,5 ммоль/л). В 9 лет установлен диагноз генерализованной эпилепсии и назначено лечение депакином и финлепсином. На фоне проводимой терапии количество приступов сократилось. В течение последнего года противосудорожных препаратов не получает (терапия отменена самостоятельно), за этот период приступов не возникало.

При поступлении: рост 137,5 см (SDS= –3,58), масса тела 31 кг (SDS=0), ИМТ 16,4 кг/м2, (SDS=–1,5). В местах инъекций инсулина липодистрофии по гипертрофическому типу. Хайропатия кистей рук I степени. Печень увеличена: +2 см из-под правой реберной дуги, край ее эластичный, безболезненный. Мочеиспускание затруднено, происходит небольшими порциями при ручной стимуляции надлобковой области, безболезненное. Щитовидная железа — увеличение I ст., клинически — эутиреоз. Половое развитие по Таннеру 1—2. Менструации отсутствуют.

При общем анализе крови отмечался нейтрофильный лейкоцитоз до 8,7×1012/л, повышение СОЭ до 44 мм/ч. Биохимический анализ крови: АСТ — 40,7 Ед/л (норма 4—38 Ед/л), другие показатели в пределах нормы. При общем анализе мочи: высокая лейкоцитурия, эритроциты 3—5 в поле зрения, глюкозурия — 14 мкмоль/л. Анализ мочи по Зимницкому: диурез дневной — 1200 мл, ночной — 150 мл, суточный — 1350 мл. Удельный вес мочи за вычетом глюкозы — 1005—1007 мл на фоне приема минирина по 0,1 мг 2 раза в сутки. HbA — 14,9% (норма до 6,0%).

Иммунологическое исследование: ICA — 1:40 (норма отр.), IAA — отр. (норма отр.). HLA-типирование: DRB1* 13,16, DQA* 0501,0102, DQB1* 0301,0502/4 DRB1* 13, DQA* 0501, DQB1* 0301— протекторный в отношении СД1 гаплотип. DRB1* 16, DQA* 0102, DQB1* 0502/4-нейтральный в отношении СД1 гаплотип.

Исследование гормонального статуса: С-пептид — 0,1 нг/мл (норма 1,1—4,4), ТТГ — 0,9 мЕд/л (норма 0,25—3,5 мЕд/л), св.Т4 — 14,9 пмоль/л (норма 9—20 пмоль/л), ЛГ — <2,0 Ед/л (норма 2,5—12,0 Ед/л), ФСГ — 3,4 Ед/л (норма 1,9—11,6 Ед/л), эстрадиол — 125 пмоль/л (норма 97—592 пмоль/л).

Рентгенограмма кистей рук: дифференцировка скелета соответствует 12 годам.

ЭКГ: ритм синусовый, тахикардия, ср. ЧСС — 102 уд/мин. Отклонение ЭОС влево. Незначительная перегрузка правого предсердия. Умеренная гипертрофия миокарда левого желудочка. Возможно, причиной изменений ЭКГ является поражение почек; повышения АД не зарегистрировано.

УЗИ органов брюшной полости и мочевого пузыря: эхографические признаки гидротической трансформации почек, атонии мочевого пузыря. Объем остаточной мочи — 270,6 мл (норма до 20 мл). УЗИ органов малого таза: без патологии.

Впервые при обследовании окулистом в ЭНЦ установлена атрофия зрительных нервов обоих глаз. VОD=0,6, VOS=0,2. OU — начальная катаракта.

Консультация уролога (НЦЗД РАМН) и экскреторная урография: стеноз обоих мочеточников в нижней трети, уретерогидронефроз с обеих сторон, гипомоторный мочевой пузырь, хронический пиелонефрит, обострение. Рекомендовано оперативное лечение с целью устранения явлений стеноза и уретерогидронефроза.

Консультация невропатолога: диабетическая дистальная нейропатия нижних конечностей I степени.

При обследовании в центре аудиологии и слухопротезирования диагностирована двусторонняя высокочастотная НСТ. Рекомендовано динамическое наблюдение сурдолога и контроль аудиограммы каждые 6 мес.

ЭХО-ЭГ, ЭЭГ: смещение срединных структур не выявлено. Умеренные гипертензионные изменения, расширение желудочковой системы. Данных за эпилептиформную активность не выявлено.

При проведении молекулярно-генетического исследования методом прямого нерадиоактивного секвенирования гена Wfs1 выявлена миссенс-мутация c.1009A>C, p.T337P в гомозиготном состоянии в 8 экзоне. Ранее эта мутация не была описана. Она располагается в трансмембранном регионе. Одно из недавних исследований ученых из Германии, Австрии и Италии показало, что мутации, расположенные в N-терминальном домене и трансмембранном регионе, определяют, как правило, наиболее тяжелое течение заболевания, а некоторые из них полностью блокируют функцию вольфрамина [7].

Родители здоровы и являются носителями мутаций в гетерозиготном состоянии (рис. 3).

Рисунок 3. Родословная семьи Ш. * У младшего брата в возрасте 4,5 года манифестировал СД. При молекулярно-генетическом исследовании выявлена такая же, как у сестры, миссенс-мутация с.[1009A>C], p.T337P в гомозиготном состоянии в 8-экзоне гена Wfs1. «het» — гетерозиготное состояние, «hom» — гомозиготное состояние.

Таким образом, при полном клиническом обследовании у девочки были выявлены еще два составляющих DIDMOAD-синдрома: атрофия зрительных нервов и двусторонняя высокочастотная НСТ. Как известно, нарушение слуха у больных с DIDMOAD-синдромом может выявляться на ранних стадиях только при аудиометрическом исследовании и преимущественно в диапазоне высоких частот [2, 3].

При поступлении в отделение на фоне полного отсутствия самоконтроля, нарушения диеты и режима инсулинотерапии отмечалась декомпенсация СД (НbА — 14,9%); при коррекции в стационаре и купировании инфекции мочевыводящих путей компенсация СД была достигнута достаточно быстро. Доза инсулина снизилась с 1,5 до 1,0 Ед/кг/сут. Суточная гликемия при выписке колебалась в пределах 6,1—11,0 ммоль/л. Проведена антибактериальная терапия хронического пиелонефрита.

Считается, что СД при DIDMOAD-синдроме не имеет аутоиммунного происхождения. Возможно, появление специфичных для СД1 аутоантител ICA связано с перенесенной инфекцией или апоптозом инсулярного аппарата, что может вносить вклад в развитие абсолютной инсулиновой недостаточности. При HLA-типировании выявлен генотип, не характерный для СД1 (протекторный и нейтральный гаплотипы).

Такие осложнения, как дистальная диабетическая нейропатия, хайропатия I степени, начальная катаракта, задержка физического и полового развития, могут быть результатом длительной выраженной декомпенсации СД. Однако нельзя исключить влияние тяжелой мутации на их развитие. Этот вопрос нуждается в дальнейшем исследовании.

В литературе встречаются описания сочетания DIDMOAD-синдрома с судорожным синдромом [3, 9]. Однако в описываемом случае можно предполагать, что судорожные приступы были проявлением тяжелых гипогликемий, так как при проведении ЭЭГ патологии не выявлено. В пользу гипогликемического генеза судорожного синдрома свидетельствует и успешная отмена противосудорожной терапии. МРТ головного мозга не проводилось, поскольку эпилепсия является противопоказанием для данного исследования.

В литературе не встречается описаний сочетания DIDMOAD-синдрома со стенозом мочеточников. Возможно, это сочетание было случайным. В развитии гидронефроза, очевидно, сыграли роль несколько факторов: стеноз мочеточников, атония мочевого пузыря, а также поздняя диагностика и начало терапии НД. В 14 лет проведено оперативное лечение стеноза мочеточников в НЦЗД РАМН. Рекомендовано пожизненное использование мочевого катетера.

DIDMOAD-синдром с ранним проявлением НД, осложнившимся очень рано развившейся атонией мочевого пузыря и гидронефрозом с явлениями хронического пиелонефрита, по всей видимости, связан с локализацией обнаруженной мутации. Тяжесть процесса усугублена стенозом мочеточников.

Данный пример свидетельствует о необходимости глубокого клинического обследования для лечения выявленных нарушений. Ранняя хирургическая коррекция стеноза мочеточников, своевременное начало терапии минирином, а также использование катетера при мочеиспускании могли остановить развитие гидронефроза.

Через 10 лет в семье диагностирован повторный случай СД — у младшего брата, достигшего 4,5-летнего возраста. Манифестация заболевания острая: гликемия — 20,0 ммоль/л, глюкозурия 3%, ацетон ++. Назначена инсулинотерапия актрапидом и протафаном в дозе 0,8 Ед/кг/сут. HbA при манифестации — 14%, через 1 год— 8,1% при нерегулярных самоконтроле и инсулинотерапии в домашних условиях. При обследовании мальчика через 1 год от начала диабета данных за атрофию зрительных нервов, НД, поражение мочевыделительной системы, стеноз мочеточников не выявлено. Клинически снижения слуха не отмечается: сурдологическое обследование с аудиометрией не проводилось. На основании отягощенного наследственного анамнеза проведено молекулярно-генетическое исследование, которое выявило такую же, как у сестры, миссенс-мутацию c.[1009A>C], p.T337P в гомозиготном состоянии в 8-экзоне гена Wfs1.

Ранняя молекулярно-генетическая диагностика DIDMOAD-синдрома позволяет прогнозировать дальнейшее течение заболевания и подтверждает, что сахарный диабет у младшего брата является одним из составляющих синдрома. В ближайшие годы следует ожидать присоединения остальных составляющих синдрома: НД, атрофии зрительного нерва и НСТ, а также, возможно, развития поражения мочевыделительной системы. Своевременная диагностика и терапия НД помогут задержать развитие атонии мочевого пузыря и гидронефроза, так как одним из факторов риска нарушений мочевыделительной системы является полиурия [15].

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail