DIDMOAD-синдром, или синдром Вольфрама — наследственное аутосомно-рецессивное прогрессирующее дегенеративное заболевание, включающее сахарный диабет (СД), атрофию зрительных нервов (АЗН), несахарный диабет (НД) и нейросенсорную тугоухость (НСТ). Синдром впервые был описан американскими врачами Wolfram и Wagener в 1938 г. [1—4].

В 1998 г. T. Strom и соавт. [5] картировали ген синдрома Вольфрама 1 (Wfs1), расположенный на коротком плече 4-й хромосомы в положении 16 (4p.16.1). Продуктом экспрессии этого гена является трансмембранный гидрофобный гликопротеин — вольфрамин (wolframin). Он встроен в мембрану эндоплазматического ретикулума, относится к группе транспортных белков и играет роль в регуляции внутриклеточного кальциевого обмена в β-клетках поджелудочной железы и нервной системы.

Нарушение синтеза вольфрамина приводит к накоплению плохо функционирующих или полностью нефункционирующих протеинов и, как следствие, к избыточной стимуляции эндоплазматического ретикулума, которая ведет к еще большему увеличению синтеза нефункционирующих белков. В конце концов наступает гибель клеток, обусловливающая необратимые дегенеративные процессы в нервной ткани и ткани поджелудочной железы [6].

Около 60% всех типов мутаций в гене Wfs1 составляют миссенс-замены. Инактивирующие мутации — нонсенс-замены (исчезновение или возникновение нового стоп-кодона), небольшие делеции (утрата нуклеотидов), вставки и сплайс-замены составляют в общей сложности около 35% всех мутаций и считаются наиболее «тяжелыми» в отношении прогрессирования болезни [7, 8].

Исследование мутаций в гене Wfs1 позволяет верифицировать диагноз DIDMOAD-синдрома и (по предварительным данным) прогнозировать течение заболевания [7].

В большинстве случаев СД и АЗН манифестируют в первом десятилетии жизни, а НД и НСТ — во втором десятилетии [1—3, 9, 10]. После 30 лет развиваются: стволовая атаксия, проявляющаяся неустойчивой походкой и падениями, миоклональные судороги, горизонтальный нистагм, тяжелые апноэ центрального генеза, дисфагия, аносмия, судорожный синдром, слабоумие [2].

В клинической картине DIDMOAD-синдрома присутствует и необязательный, но часто встречаемый компонент — атония мочевыводящих путей. Патология мочевыделительной системы развивается, как правило, в более поздние сроки заболевания (второе—третье десятилетие) и серьезно ухудшает прогноз и качество жизни больного [11, 12]. При детальном изучении данного компонента у всех больных с DIDMOAD-синдромом была обнаружена различная степень дилатации мочевыделительной системы — от незначительного расширения мочеточников до тяжелого гидронефроза с увеличением мочевого пузыря [13, 14]. Относительно генеза атонии мочевых путей и гидронефроза мнения авторов расходятся. Н.П. Кейзер [10] рассматривает урологическую патологию как наследственно обусловленную и, следовательно, являющуюся одним из обычных компонентов DIDMOAD-синдрома [10]. Другие авторы [14, 15] связывают атонию мочевых путей с их перерастяжением большим количеством мочи. Аргументом в пользу этой точки зрения служит положительная динамика в состоянии мочевых путей на фоне адекватной терапии СД и НД.

В отделении сахарного диабета Института детской эндокринологии ЭНЦ обследованы 17 больных с DIDMOAD-синдромом, подтвержденным при молекулярно-генетическом исследовании. Приводим случай DIDMOAD-синдрома с рано развившимся тяжелым поражением мочевыделительной системы.

Пациентка Ш., 14 лет, по национальности лезгинка, поступила с жалобами на нестабильную гликемию (от 4,0 до 15,0 ммоль/л), боли в животе, ногах и снижение остроты слуха (рис. 1).

Девочка от здоровых родителей, не состоящих в близкородственном браке, родилась от второй беременности, протекавшей с угрозой прерывания, вторых срочных самостоятельных родов. При рождении: масса тела 3200 г, длина 52 см. Раннее развитие без особенностей. Имеет двух братьев 16 лет и 2 лет 2 мес. На момент первого поступления оба брата здоровы. СД страдает с 6,5 года (в течение 8 лет). Манифестация острая с жажды, полиурии, полидипсии, выраженной потери массы тела; гликемия — 20,5 ммоль/л, глюкозурия — 4%, ацетон ++. Диагностирован СД 1-го типа, кетоацидоз. Назначена инсулинотерапия актрапидом и монотардом в суточной дозе 0,4 Ед/кг. Течение заболевания в первые годы стабильное. Гликированный гемоглобин — 7,5—8,5%.

В последние годы самоконтроль не проводит, периодически пропускает инъекции инсулина, диету не соблюдает. Уровень гликированного гемоглобина (HbA_1с) достигал: 13,8, 14 и 15,2%. При поступлении получала хумалог и лантус в суточной дозе 46 Ед (1,5 Ед/кг/сут).

В 8 лет, на фоне удовлетворительной компенсации углеводного обмена, появилась жажда и полиурия (до 3 л/день). Удельный вес мочи колебался от 1002 до 1010.

В 9 лет диагностирован нейрогенный мочевой пузырь и двусторонний гидронефроз. При экскреторной урографии визуализируется выраженное расширение чашечно-лоханочной системы и мочеточечников обеих почек, а также стеноз обоих мочеточечников в нижней трети и гипомоторный мочевой пузырь (рис. 2).

В 13 лет выявлены двусторонняя начальная катаракта, дистальная полинейропатия, нефропатия в стадии микроальбуминурии, задержка физического и полового развития.

В возрасте 7—8 лет у девочки отмечались единичные судорожные приступы гликемии (после приступа 4—4,5 ммоль/л). В 9 лет установлен диагноз генерализованной эпилепсии и назначено лечение депакином и финлепсином. На фоне проводимой терапии количество приступов сократилось. В течение последнего года противосудорожных препаратов не получает (терапия отменена самостоятельно), за этот период приступов не возникало.

При поступлении: рост 137,5 см (SDS= –3,58), масса тела 31 кг (SDS=0), ИМТ 16,4 кг/м², (SDS=–1,5). В местах инъекций инсулина липодистрофии по гипертрофическому типу. Хайропатия кистей рук I степени. Печень увеличена: +2 см из-под правой реберной дуги, край ее эластичный, безболезненный. Мочеиспускание затруднено, происходит небольшими порциями при ручной стимуляции надлобковой области, безболезненное. Щитовидная железа — увеличение I ст., клинически — эутиреоз. Половое развитие по Таннеру 1—2. Менструации отсутствуют.

При общем анализе крови отмечался нейтрофильный лейкоцитоз до 8,7×10¹²/л, повышение СОЭ до 44 мм/ч. Биохимический анализ крови: АСТ — 40,7 Ед/л (норма 4—38 Ед/л), другие показатели в пределах нормы. При общем анализе мочи: высокая лейкоцитурия, эритроциты 3—5 в поле зрения, глюкозурия — 14 мкмоль/л. Анализ мочи по Зимницкому: диурез дневной — 1200 мл, ночной — 150 мл, суточный — 1350 мл. Удельный вес мочи за вычетом глюкозы — 1005—1007 мл на фоне приема минирина по 0,1 мг 2 раза в сутки. HbA_1с — 14,9% (норма до 6,0%).

Иммунологическое исследование: ICA — 1:40 (норма отр.), IAA — отр. (норма отр.). HLA-типирование: DRB1* 13,16, DQA* 0501,0102, DQB1* 0301,0502/4 DRB1* 13, DQA* 0501, DQB1* 0301— протекторный в отношении СД1 гаплотип. DRB1* 16, DQA* 0102, DQB1* 0502/4-нейтральный в отношении СД1 гаплотип.

Исследование гормонального статуса: С-пептид — 0,1 нг/мл (норма 1,1—4,4), ТТГ — 0,9 мЕд/л (норма 0,25—3,5 мЕд/л), св.Т4 — 14,9 пмоль/л (норма 9—20 пмоль/л), ЛГ — <2,0 Ед/л (норма 2,5—12,0 Ед/л), ФСГ — 3,4 Ед/л (норма 1,9—11,6 Ед/л), эстрадиол — 125 пмоль/л (норма 97—592 пмоль/л).

Рентгенограмма кистей рук: дифференцировка скелета соответствует 12 годам.

ЭКГ: ритм синусовый, тахикардия, ср. ЧСС — 102 уд/мин. Отклонение ЭОС влево. Незначительная перегрузка правого предсердия. Умеренная гипертрофия миокарда левого желудочка. Возможно, причиной изменений ЭКГ является поражение почек; повышения АД не зарегистрировано.

УЗИ органов брюшной полости и мочевого пузыря: эхографические признаки гидротической трансформации почек, атонии мочевого пузыря. Объем остаточной мочи — 270,6 мл (норма до 20 мл). УЗИ органов малого таза: без патологии.

Впервые при обследовании окулистом в ЭНЦ установлена атрофия зрительных нервов обоих глаз. VОD=0,6, VOS=0,2. OU — начальная катаракта.

Консультация уролога (НЦЗД РАМН) и экскреторная урография: стеноз обоих мочеточников в нижней трети, уретерогидронефроз с обеих сторон, гипомоторный мочевой пузырь, хронический пиелонефрит, обострение. Рекомендовано оперативное лечение с целью устранения явлений стеноза и уретерогидронефроза.

Консультация невропатолога: диабетическая дистальная нейропатия нижних конечностей I степени.

При обследовании в центре аудиологии и слухопротезирования диагностирована двусторонняя высокочастотная НСТ. Рекомендовано динамическое наблюдение сурдолога и контроль аудиограммы каждые 6 мес.

ЭХО-ЭГ, ЭЭГ: смещение срединных структур не выявлено. Умеренные гипертензионные изменения, расширение желудочковой системы. Данных за эпилептиформную активность не выявлено.

При проведении молекулярно-генетического исследования методом прямого нерадиоактивного секвенирования гена Wfs1 выявлена миссенс-мутация c.1009A>C, p.T337P в гомозиготном состоянии в 8 экзоне. Ранее эта мутация не была описана. Она располагается в трансмембранном регионе. Одно из недавних исследований ученых из Германии, Австрии и Италии показало, что мутации, расположенные в N-терминальном домене и трансмембранном регионе, определяют, как правило, наиболее тяжелое течение заболевания, а некоторые из них полностью блокируют функцию вольфрамина [7].

Родители здоровы и являются носителями мутаций в гетерозиготном состоянии (рис. 3).

Таким образом, при полном клиническом обследовании у девочки были выявлены еще два составляющих DIDMOAD-синдрома: атрофия зрительных нервов и двусторонняя высокочастотная НСТ. Как известно, нарушение слуха у больных с DIDMOAD-синдромом может выявляться на ранних стадиях только при аудиометрическом исследовании и преимущественно в диапазоне высоких частот [2, 3].

При поступлении в отделение на фоне полного отсутствия самоконтроля, нарушения диеты и режима инсулинотерапии отмечалась декомпенсация СД (НbА_1с — 14,9%); при коррекции в стационаре и купировании инфекции мочевыводящих путей компенсация СД была достигнута достаточно быстро. Доза инсулина снизилась с 1,5 до 1,0 Ед/кг/сут. Суточная гликемия при выписке колебалась в пределах 6,1—11,0 ммоль/л. Проведена антибактериальная терапия хронического пиелонефрита.

Считается, что СД при DIDMOAD-синдроме не имеет аутоиммунного происхождения. Возможно, появление специфичных для СД1 аутоантител ICA связано с перенесенной инфекцией или апоптозом инсулярного аппарата, что может вносить вклад в развитие абсолютной инсулиновой недостаточности. При HLA-типировании выявлен генотип, не характерный для СД1 (протекторный и нейтральный гаплотипы).

Такие осложнения, как дистальная диабетическая нейропатия, хайропатия I степени, начальная катаракта, задержка физического и полового развития, могут быть результатом длительной выраженной декомпенсации СД. Однако нельзя исключить влияние тяжелой мутации на их развитие. Этот вопрос нуждается в дальнейшем исследовании.

В литературе встречаются описания сочетания DIDMOAD-синдрома с судорожным синдромом [3, 9]. Однако в описываемом случае можно предполагать, что судорожные приступы были проявлением тяжелых гипогликемий, так как при проведении ЭЭГ патологии не выявлено. В пользу гипогликемического генеза судорожного синдрома свидетельствует и успешная отмена противосудорожной терапии. МРТ головного мозга не проводилось, поскольку эпилепсия является противопоказанием для данного исследования.

В литературе не встречается описаний сочетания DIDMOAD-синдрома со стенозом мочеточников. Возможно, это сочетание было случайным. В развитии гидронефроза, очевидно, сыграли роль несколько факторов: стеноз мочеточников, атония мочевого пузыря, а также поздняя диагностика и начало терапии НД. В 14 лет проведено оперативное лечение стеноза мочеточников в НЦЗД РАМН. Рекомендовано пожизненное использование мочевого катетера.

DIDMOAD-синдром с ранним проявлением НД, осложнившимся очень рано развившейся атонией мочевого пузыря и гидронефрозом с явлениями хронического пиелонефрита, по всей видимости, связан с локализацией обнаруженной мутации. Тяжесть процесса усугублена стенозом мочеточников.

Данный пример свидетельствует о необходимости глубокого клинического обследования для лечения выявленных нарушений. Ранняя хирургическая коррекция стеноза мочеточников, своевременное начало терапии минирином, а также использование катетера при мочеиспускании могли остановить развитие гидронефроза.

Через 10 лет в семье диагностирован повторный случай СД — у младшего брата, достигшего 4,5-летнего возраста. Манифестация заболевания острая: гликемия — 20,0 ммоль/л, глюкозурия 3%, ацетон ++. Назначена инсулинотерапия актрапидом и протафаном в дозе 0,8 Ед/кг/сут. HbA_1с при манифестации — 14%, через 1 год— 8,1% при нерегулярных самоконтроле и инсулинотерапии в домашних условиях. При обследовании мальчика через 1 год от начала диабета данных за атрофию зрительных нервов, НД, поражение мочевыделительной системы, стеноз мочеточников не выявлено. Клинически снижения слуха не отмечается: сурдологическое обследование с аудиометрией не проводилось. На основании отягощенного наследственного анамнеза проведено молекулярно-генетическое исследование, которое выявило такую же, как у сестры, миссенс-мутацию c.[1009A>C], p.T337P в гомозиготном состоянии в 8-экзоне гена Wfs1.

Ранняя молекулярно-генетическая диагностика DIDMOAD-синдрома позволяет прогнозировать дальнейшее течение заболевания и подтверждает, что сахарный диабет у младшего брата является одним из составляющих синдрома. В ближайшие годы следует ожидать присоединения остальных составляющих синдрома: НД, атрофии зрительного нерва и НСТ, а также, возможно, развития поражения мочевыделительной системы. Своевременная диагностика и терапия НД помогут задержать развитие атонии мочевого пузыря и гидронефроза, так как одним из факторов риска нарушений мочевыделительной системы является полиурия [15].