До 80% больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2) страдают артериальной гипертензией (АГ), что связывают с инсулинорезистентностью, которая клинически может дебютировать повышением уровня артериального давления (АД) [1]. Сочетание гипергликемии, гиперинсулинемии и инсулинорезистентности является пусковым механизмом активации окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции, ускоряет развитие и прогрессирование заболеваний, связанных с атеросклерозом и занимающих ведущее место среди причин смертности населения в индустриально развитых странах [2].

К ранним маркерам поражения миокарда при АГ относится диастолическая дисфункция левого желудочка (ДД ЛЖ). Именно диастолическая функция миокарда определяет функциональный резерв сердца и толерантность к нагрузкам [3], и ее снижение повышает риск сердечно-сосудистых осложнений; прогрессирование хронической сердечной недостаточности (ХСН) возможно при наличии нормальной фракции выброса ЛЖ. Сочетание АГ и СД диктует необходимость выяснения процессов, влияющих на ремоделирование миокарда и обмен веществ.

Мы оценивали клинические и гемодинамические показатели при лечении АГ антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА) олмесартаном у больных СД2 с диастолической сердечной недостаточностью.

В открытом контролируемом исследовании наблюдали 56 больных (26 мужчин и 30 женщин) с признаками ХСН I—II функционального класса (ФК) по классификации NYHA и нарушением диастолической функции ЛЖ по типу аномальной релаксации при фракции выброса ЛЖ более 50%. Средний возраст больных — 58,2±5,3 года. Обязательным условием включения было наличие СД2 длительностью не более 15 лет с момента установления диагноза на фоне приема пероральных сахароснижающих препаратов. Критерии исключения: АГ 3-й степени (АД выше 180/110 мм рт.ст.); наличие клапанных пороков сердца, наличие хронической печеночной и почечной недостаточности, наличие инфаркта миокарда или мозгового инсульта давностью менее 2 лет. От каждого пациента было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании в соответствии с протоколом, утвержденным решением локального этического комитета. Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Лекарственная терапия включала антиагреганты и статины в целевых дозах, пероральные сахароснижающие препараты. После 2-недельного периода «вымывания препаратов» (если больные постоянно принимали ингибиторы АПФ или АРА), в комплекс лечения включали олмесартана медоксомил (кардосал). Начальная доза составляла 20 мг однократно в сутки, контроль дозы проводили каждые 2 нед с коррекцией на 4-й и 8-й нед лечения. С 10-й по 40-ю неделю курсовой терапии у 7 пациентов суточная доза препарата составила 10 мг, у 25 — 20 мг, 24 больным дополнительно добавляли тиазидный диуретик (гидрохлортиазид) в дозе 12,5 мг (использовали кардосал плюс). Эффективность лечения контролировали по динамике клинических и гемодинамических показателей, морфофункциональных параметров левых камер сердца, показателей вазомоторной функции эндотелия артерий. Клинико-инструментальные исследования проводили исходно, на 10-й неделе и в конце 40-недельного периода лечения.

Эхокардиографию выполняли на аппарате SonoAce X8 («Medison») с использованием режимов цветного допплеровского картирования, тканевого допплера, импульсного и непрерывноволнового допплеров. Изучали структурно-геометрические показатели левого желудочка (ЛЖ). Типы ремоделирования ЛЖ классифицировали на основе показателей относительной толщины стенки (ОТС ЛЖ) и индекса массы миокарда (ИММ ЛЖ) [4]. Диастолическую функцию левого желудочка (ДФ ЛЖ) оценивали по показателям трансмитрального диастолического потока (ТМДП). При тканевой допплерографии оценивали максимальные скорости движения фиброзного кольца митрального клапана: S’ (см/с) — пиковую систолическую скорость; E’ (см/с) — пиковую скорость раннего диастолического расслабления; A’ (см/с) — пиковую скорость в фазу систолы предсердий, отношение E’/A’.

Для оценки вазомоторной функции (ВФ) эндотелия артерий использовали пробу с реактивной гиперемией — определение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии (ПА) по методу D. Celermjaer, K. Sorensen [5]; прирост диаметра ПА менее 10% расценивали как нарушение ВФ.

При суточном мониторировании АД (СМАД) с использованием аппарата ТМ-2425/ТМ-2025 (AND) учитывали усредненные значения систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) за три временных периода: суточный (САД_сут, ДАД_сут), дневной (САД_д, ДАД_д) и ночной (САД_н, ДАД_н); «нагрузку давлением» по индексу времени (ИВ); вариабельность АД (ВАР); скорость утреннего подъема САД и ДАД. При анализе суточного ритма определяли степень ночного снижения (СНС) АД.

При оценке углеводного обмена определялись уровень гликемии натощак в капиллярной крови с использованием глюкозооксидазного метода, а также постпрандиальной (через 2 ч после еды) гликемии на каждом визите, гликированный гемоглобин (HbA1_1с, %) — исходно и через 12 и 40 нед наблюдения. Уровень гликированного гемоглобина определяли методом жидкостной катионообменной хроматографии под низким давлением в автоматическом анализаторе Diastat («Bio-Rad»). Липидный спектр крови исследовали анализатором Metrolab-2300 («Metrolab»). Оценивали уровни общего холестерина (ОХС, ммоль/л), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП, ммоль/л), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП, ммоль/л), триглицеридов (ТГ, ммоль/л).

Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью программы Microsoft Office Excel 7.0; данные представлены в виде M±m. Сравнение переменных проводилось с применением критерия χ², коэффициента парной корреляции Пирсона (r), использовали ранговый коэффициент корреляции Спирмена (R). Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

В табл. 2. и 3

При оценке суточного ритма АД патологический профиль выявлен у 89,3% больных, из них физиологическое снижение уровня АД в ночное время («нон-диппер») отсутствовало у 75% пациентов. Случаи извращенного суточного ритма АД с преимущественно ночной гипертензией отмечены в 8 (14,3%) наблюдениях. Исходно у больных выявлены повышенные значения среднесуточных САД и ДАД и скорости утреннего подъема АД при выраженных колебаниях гипертензии за сутки.

Анализ ОТС ЛЖ и ИММЛЖ позволил определить наличие эксцентрического ремоделирования ЛЖ у 14 (25%) больных, концентрического ремоделирования ЛЖ — у 21 (37,5%) больного, концентрической гипертрофии ЛЖ — у 19 (33,9%), нормальная геометрия ЛЖ отмечена лишь у 2 (3,6%). Установлена корреляционная связь между недостаточной степенью ночного снижения АД и ИММЛЖ (R=0,64, p<0,03) и ОТС ЛЖ (R=0,59, p<0,02), что указывает на значение нарушений суточного профиля АД при формировании гипертрофии ЛЖ у больных СД2. Подтверждением этого может служить связь между индексом времени гипертензии (по ДАД_сут) и соотношением E/A (R=0,63, p<0,02), IVRT (R=0,58, p<0,02).

При анализе основных показателей диастолической функции и отдельных параметров, отражающих процесс ремоделирования ЛЖ, установлены обратные связи: между соотношением Е/А и ИММЛЖ (R=–0,57; р<0,04), E/A ОТС ЛЖ (R=–0,62; р<0,02); E’/А’ и ИММ ЛЖ (R=–0,65; р<0,03), E/A ОТС ЛЖ (R=–0,69; р<0,03).

Заслуживают внимания результаты определения ЭЗВД ПА. У всех пациентов диагностирована вазомоторная дисфункция эндотелия, индуцированная напряжением сдвига. Диаметр ПА после снятия манжеты в целом по группе увеличивался лишь на 3,7±1,1% от исходного. При этом у 30 (53,6%) больных выявлено нарушение вазомоторной функции эндотелия в виде недостаточного вазодилатирующего эффекта, т.е. менее 10% от исходного, у 15 (26,8%) — в виде отсутствия прироста диаметра плечевой артерии и у 11 (19,6%) — в виде патологической вазоконстрикции.

На фоне лечения олмесартаном у больных отмечено значимое снижение офисного САД и ДАД, причем целевой уровень САД достигнут у 94,6% больных, а ДАД — у 93% (р<0,05). Через 40 нед терапии выявлено снижение среднесуточных САД и ДАД при уменьшении их вариабельности в течение суток (р<0,05). Утренний подъем САД уменьшился на 49%, ДАД — на 51,4% при снижении скорости утреннего подъема САД на 69% и ДАД на 62,9% (p<0,03).

Улучшение показателей АД сопровождалось изменением суточного профиля АД. Нормальная величина суточного индекса отмечена у 29 (51,8%) пациентов, уменьшилось число «нон-дипперов» до 27 (48,2%) пациентов, не было зафиксировано ни одного случая с преимущественно ночным повышением АД.

Пробы с реактивной гиперемией свидетельствовали об улучшении сосудодвигательной функции, индуцированной напряжением сдвига, с приростом ЭЗВД с 3,7±1,1 до 7,2±1,1%. Уменьшилось количество больных с нарушением ВФ эндотелия до 46,4%; количество лиц с патологической вазоконстрикцией/отсутствием вазодилатации при выполнении пробы с реактивной гиперемией уменьшилось до 21,4%.

Отмечена положительная динамика показателей, характеризующих процесс ремоделирования ЛЖ с увеличением ФВ на 5,4% и ΔS — на 6,2% (p<0,05). Отмечено снижение IVRT на 25% и DT — на 13,9% с приростом соотношения Е/А на 23% и Е’/А’ — на 14%.

Терапия олмесартаном не изменяла уровень глюкозы крови натощак (исходно и через 30 нед, 7,6±0,7 и 7,3±0,6 ммоль/л; р>0,05); постпрандиальный уровень гликемии также снизился незначительно (8,83±0,5 и 8,5±0,61 ммоль/л; р<0,05) при отсутствии динамики гликированного гемоглобина (7,7±0,4 и 7,2±0,35%; р>0,05). Исходно у 94,6% больных СД2 регистрировалась дислипидемия. На фоне курсовой терапии олмесартаном через 30 нед отмечалась слабо положительная динамика показателей липидного обмена со снижением общего ХС на 21%, ТГ на 17%, ХС ЛПНП на 19%, увеличением ХС ЛПВП на 22% (р<0,05).

Макрососудистые осложнения, обусловленные метаболическими сдвигами, приводя к прогрессированию атеросклероза и сердечно-сосудистым катастрофам, представляют серьезную медико-социальную проблему [7]. Известно, что гиперинсулинемия у больных СД2 активирует ряд механизмов, способствующих повышению тонического напряжения сосудистой стенки. При инсулинорезистентности активируется симпатическая нервная система, что сопровождается повышением контрактильности гладкомышечных клеток сосудов. При этом повышена чувствительность к ангиотензину II и норадреналину, оказывающим сосудосуживающее действие. Эти механизмы объясняют выявленные в данном исследовании у больных СД2 нарушения вазомоторной функции эндотелия, особенности суточного профиля АД в виде недостаточного снижения показателей АД в ночные часы, повышение степени и скорости утреннего подъема АД.

При СД2 обнаружен специфический механизм активизации тканевой ренин-ангиотензиновой системы (РАС): в условиях инсулинорезистентности не происходит подавление инсулином глюкозо-стимулируемой экспрессии гена ангиотензиногена, что приводит к усилению секреции ангиотензиногена и формированию ангиотензиновых пептидов [8]. Повышение уровня тканевого миокардиального ангиотензина II через воздействие на АТ1-рецепторы приводит к пролиферации фибробластов, усилению продукции коллагена, нарастанию жесткости ЛЖ и уменьшению его способности к расслаблению, что способствует формированию диастолической дисфункции ЛЖ [9]. Поэтому при оценке процесса ремоделирования ЛЖ должны учитываться не только его структурно-геометрические показатели, но и степень нарушения диастолической функции. Исключить ремоделирование ЛЖ в судьбе больного СД2 невозможно, однако определенные усилия в терапии АГ должны быть направлены, в том числе и на замедение развития гипертрофии ЛЖ и диастолической дисфункции.

Улучшение ДФ ЛЖ мы связываем со сложными механизмами регуляции циркадной вариабельности АД, снижением АД и уменьшением постнагрузки. Активность локальных ренин-ангиотензиновых систем и альтернативных путей превращения ангиотензина-II вносит решающий вклад в поддержание высокого уровня АД и поражение органов-мишеней у больных с АГ. Специфическая блокада AT1-рецепторов обеспечивает не только желаемый антигипертензивный эффект, но и органопротективный за счет стимуляции AT2-рецепторов, что способствует вазодилатации и ослаблению пролиферативного действия ангиотензина II в отношении клеток сосудов и сердца, обеспечивает снижение пред- и постнагрузки, уменьшается диастолический стресс миокарда ЛЖ, увеличивается податливость миокарда [10].

Назначая АРА, мы рассчитывали не только на гипотензивный эффект, который достигается при блокаде плазменной РАС, но и на органопротекторные свойства препарата, проявляющиеся при его длительном применении. Особенности действия антагонистов АТ1–рецепторов у лиц с нарушениями углеводного обмена позволяют считать эти препараты средством выбора. Длительное применение антагониста АТ1-рецепторов олмесартана не ухудшает показателей углеводного обмена и положительно влияет на липидный профиль.

При СД2 основные патогенетические механизмы формирования диастолической дисфункции ЛЖ и нарушения вазомоторной функции сосудистого эндотелия связаны с развитием центральной гиперсимпатикотонии и активизацией тканевой РАС под воздействием инсулинорезистентности, компенсаторной гиперинсулинемии и гипергликемии. При профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных СД главная задача — снижение центральной гиперсимпатикотонии и уменьшение активации тканевой РАС. Курсовая терапия олмесартаном (кардосал) за 30 нед обеспечивает положительную динамику структурно-геометрических параметров ЛЖ, показателей диастолической функции (не угнетая сократительную способность миокарда) и вазомоторной функции эндотелия артерий, снижая тем самым ишемии миокарда.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.П. Татарченко, Н.В. Позднякова

Сбор и обработка материала — А.Г. Мордовина, Н.В. Позднякова

Статистическая обработка данных — А.Г. Мордовина, Н.В. Позднякова

Написание текста — Н.В. Позднякова, А.Г. Мордовина

Редактирование — И.П. Татарченко

Конфликт интересов и финансовая заинтересованность авторов отсутствуют.