Своевременная диагностика и лечение первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) занимают одно из ведущих мест в ряду важнейших направлений здравоохранения. Это обусловлено повышением информированности врачей о широкой распространенности ПГПТ и его роли в формировании патологии населения, а также увеличением доступности диагностических средств.

В настоящее время, по разным данным, распространенность ПГПТ составляет около 1%, а среди лиц старше 55 лет — около 2%. Ежегодная заболеваемость: 0,4—18,8 случаев на 10 000 человек. Пик заболеваемости приходится на возраст 60—70 лет. У женщин ПГПТ выявляется в 3—4 раза чаще, чем у мужчин [1—3]. К сожалению, в России до последнего времени этой проблеме не уделялось должного внимания. Только благодаря началу активной работы по выявлению новых случаев, изучению синдромальной структуры и созданию регистра пациентов с ПГПТ на базе ФГБУ ЭНЦ с 2006 г. стал проясняться масштаб проблемы в российской популяции [4—6].

До конца прошлого века ПГПТ считался заболеванием, имеющим яркую клиническую картину, проявляющуюся тяжелой костной патологией и рецидивирующим нефролитиазом, в связи с чем все пациенты подвергались хирургическому лечению [7]. Однако после того, как в ряде стран в алгоритм рутинного обследования населения было введено определение кальция крови, представление о клинической картине претерпело существенные изменения. Оказалось, что истинная частота ПГПТ в популяции значительно превосходит предполагавшуюся ранее; ее увеличение происходит за счет малосимптомных и бессимптомных форм заболевания, имеющих стертую симптоматику и не сопровождающихся высокой гиперкальциемией. В результате медицинская и экономическая целесообразность сплошного хирургического лечения была поставлена под сомнение. В 1990 г. был принят, а в 2002 и 2008 г. пересмотрен Консенсус о показаниях к хирургическому лечению, рассматривающий возможность наблюдения и консервативного ведения пациентов с мягкой формой заболевания [8]. Основываясь на критериях Консенсуса, можно прогнозировать объем высокотехнологичной помощи, но для этого необходимо иметь четкое представление о масштабах распространенности ПГПТ в нашей стране, что требует проведения скрининга кальциемии, основного маркера заболевания.

Цель настоящей работы — анализ динамики эпидемиологических характеристик ПГПТ в России, по данным его регистра, в ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ.

В анализ включены 1053 пациента с верифицированным ПГПТ, внесенных в регистр с 2006 по начало 2012 г.

Критериями диагностики ПГПТ служили повышенный уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) в сочетании с повышенным или верхненормальным уровнем кальция при условии исключения вторичного и третичного гиперпаратиреза. Манифестную форму диагностировали по критериям Консенсуса Национального института здоровья США (2008): уровень Са в крови на 0,25 ммоль/л выше нормы; скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 60 мл/мин/1,73 м²; наличие висцеральных проявлений; снижение минеральной плотности кости (МПК) более чем на 2,5 SD по Т-критерию в любом отделе скелета [8—11].

Оценивали распространенность заболевания (отношение числа первичных обращений пациентов с ПГПТ к средней численности населения Москвы на 1000 человек взрослого населения), заболеваемость (отношение числа лиц с впервые установленным диагнозом ПГПТ к средней численности населения Москвы на 1000 человек взрослого населения). Использовали данные о численности населения Москвы по результатам Всероссийской переписи населения 2010 г.

Статистический анализ проводился при помощи пакета Statistica 6,0 (StatSoft, 2001). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

В 2006 г. на основании ретроспективно оцененных 153 историй болезни пациентов, оперированных по поводу ПГПТ, в отделении хирургии в ФГУ ЭНЦ (с 1990 до начала 2005 г.) была создана база данных, постоянно пополнявшаяся за счет вновь обращавшихся в ЭНЦ пациентов. С целью улучшения выявляемости заболевания была начата программа по повышению информированности эндокринологов Москвы и Московской области в вопросах диагностики, клинических проявлений и лечения ПГПТ. К 2009 г. в базу данных был внесен 561 пациент с различными формами лабораторно подтвержденного ПГПТ. В результате проведенной работы выявление новых пациентов с ПГПТ каждый год стало увеличиваться в среднем на 160% в год.

В 2009 г. на базе отделения нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ ЭНЦ был создан Центр гиперпаратиреоза, разработаны алгоритмы диагностики и лечения этого заболевания, а также программы повышения информированности врачей различных специальностей о патологии околощитовидных желез (ОЩЖ) в Москве, Московской области и в других регионах России. К концу 2010 г. в результате расширения контактов с другими учреждениями, работы с главными эндокринологами различных регионов, в электронную базу данных были включены уже 738 пациентов с ПГПТ, наблюдавшихся в ЭНЦ, городском эндокринологическом диспансере в Москве, Первом МГМУ им. И.М. Сеченова, а также в Краснодарском крае (n=50) Тюменской области (n=28), Ульяновской, Томской и Ростовской областях (n=17), республике Карелия (n=5) и других регионах России (всего 262 пациента из 53 регионов).

На начало 2012 г. зарегистрированы 1053 пациента (рис. 1).

К сожалению, региональное распределение выявления ПГПТ по-прежнему характеризуется резкой централизацией, что является результатом недостаточного внимания региональных органов здравоохранения и врачей на местах к проблеме и их малой активностью к пополнению базы данных, а также сохраняющейся ограниченной доступностью лабораторных методов диагностики заболевания. До 2003 г. доля пациентов из Москвы составляла 49% и была сопоставима с долей лиц, направляемых из регионов — 51%. На данный момент большинство внесенных в регистр пациентов проживают в Москве (53%) и Московской области (12%), а доля пациентов из регионов не превышает 35%.

Низкая выявляемость ПГПТ в регионах является в основном результатом отсутствия своевременной диагностики (особенно наиболее распространенной формы заболевания, имеющей неспецифическую симптоматику). Срок заболевания от появления первых симптомов до постановки диагноза в различных регионах России в среднем составляет 2 года c разбросом от 0 до 39 лет, а в Москве и Московской области — 1 год с разбросом от 0 до 40 лет. Это свидетельствует о необходимости широкомасштабных образовательных программ и скрининга уровня кальция при рутинном анализе крови.

Распространенность ПГПТ в Москве к 2012 г. составила 0,05 на 1000 взрослого населения (на 2009 г. — 0,03, на 2007 г. — 0,02 случаев на 1000 взрослого населения), что по-прежнему в десятки и сотни раз ниже, чем в других странах (от 0,5 до 34 случаев на 1000 жителей) [3, 12—14] (рис. 2).

На начало 2012 г. заболеваемость ПГПТ в Москве составляет 6,4 случаев на 1 млн взрослого населения, что демонстрирует сохранение ее уровня, достигнутого на пике выявления новых случаев в 2007 г. (6,8 на 1 млн взрослого населения Москвы).

Как известно, основной группой риска развития ПГПТ являются женщины, особенно в постменопаузе. Соотношение мужчин и женщин среди выявленных в России пациентов в среднем составляет 1:9 (101 мужчина и 953 женщины). Эти данные характеризуют недостаточное внимание к здоровью мужчин нашей страны, так как, согласно результатам зарубежных исследований, основанных на скрининге кальциемии, соотношение не должно превышать 1:4. Пик заболеваемости лиц обоего пола приходится на возраст 50—60 лет; средний возраст пациентов составил 56,5±14 года (13—84 года). В последние 3 года отмечено снижение медианы длительности заболевания (от появления первых симптомов до момента постановки диагноза), которая составила 1 год (от 0 до 25 лет) в сравнении с 2 годами (от 0 до 40 лет ), за весь период наблюдения.

По клиническим проявлениям мы выделяем манифестную (костную, висцеральную, смешанную) и мягкую (бессимптомную и мягкую костную) формы ПГПТ, что отражено в классификации, предложенной еще в 2011 г. [8, 14]. Эта классификация позволяет оценить объемы необходимой хирургической помощи и консервативного лечения, а также определить масштабы группы пациентов, нуждающихся только в динамическом наблюдении.

В зарубежных работах [1, 2, 8, 9] по оценке эпидемиологии ПГПТ описывается резкое увеличение доли случаев выявления мягкого течения заболевания с 10—20 до 80% в результате введения скрининга кальциемии к началу XXI века. В нашей стране выявление мягких форм значимо меньше, однако, по полученным данным, продолжает сохраняться положительная тенденция к улучшению их диагностики. Частота случаев выявления мягкой формы ПГПТ за период с 2009 до начала 2012 г. достигла 28% (рис. 3).

У 78 (7,5%) из 1045 больных заболевание не сопровождается костными и висцеральными нарушениями (бессимптомная форма) и характеризуется только повышением уровня ПТГ, кальция и наличием новообразования в ОЩЖ [16]. Ряд исследований свидетельствует о возможности длительного (пожизненного) доброкачественного течения мягкой и бессимптомной формы ПГПТ у большей части пациентов, но вероятность прогрессирования заболевания в течение 10—15 лет, по результатам некоторых авторов [6, 11, 15], составляет от 23 до 62%. Это обусловливает необходимость более тщательного исследования всех предикторов прогрессирования заболевания и приводит к постепенному пересмотру и ужесточению показаний к консервативному ведению пациентов [8—10, 17, 18].

Таким образом, основную часть (72%) по-прежнему составляют случаи, характеризующиеся тяжелым остеопорозом и/или висцеральными нарушениями различной степени. Такие пациенты нуждаются в хирургическом лечении.

Важным вопросом диагностики и определения тактики лечения ПГПТ является выявление спорадического ПГПТ и ПГПТ в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН). В настоящем исследовании оценивалась частота и эпидемиологические особенности ПГПТ в рамках синдрома МЭН 1-го типа (МЭН-1), ассоциированного с мутацией гена супрессии опухолевого роста (Menin), располагающегося на 11-й хромосоме.

В популяции синдром МЭН — редкая патология, по данным зарубежных исследований [19, 20], только 2—5% случаев ПГПТ являются частью синдрома МЭН-1. По нашим данным, частота диагностики среди пациентов с ПГПТ синдрома МЭН-1 несколько превышает эти величины и составляет 68 (6,4%) из 1053 пациентов, что можно объяснить направленным поиском таких пациентов в отделении нейроэндокринологии ЭНЦ, на базе которого проводилось исследование. В результате более подробного обследования пациентов с ПГПТ определена группа риска с МЭН-1, предикторами которого являются молодой возраст, повышение ПТГ не более чем в 2,5 раза, множественное поражение ОЩЖ. Это позволило сузить когорту лиц, нуждающихся в подобном исследовании [21] и привело к увеличению выявляемости новых случаев МЭН-1 (рис. 5).

В 50% случаев сочетания ПГПТ с другими эндокринными опухолями, являющимися компонентами синдрома МЭН-1, подтверждено наличие мутации в гене Menin. По данным зарубежных исследований [12, 13, 15, 19, 20], в рамках данного синдрома ПГПТ в большинстве случаев сочетается с объемными образованиями гипофиза (15—60%), поджелудочной железы (до 60%) и надпочечников (1%). По нашим данным, наиболее часто (в 81% случаев) наблюдается сочетание ПГПТ с опухолями гипофиза (в 34% — с пролактиномами, в 30% — с соматотропиномами и в 17% случаев — с гормонально не активными аденомами гипофиза). В 45% случаев наблюдались объемные образования поджелудочной железы, с инсулином (38%) и гастрином (33%). Из них 16% пациентов имели признаки карциноидного синдрома.

Анализ данных регистра позволяет говорить о тенденции к улучшению диагностики ПГПТ в нашей стране. Однако отсутствие такого улучшения в регионах не дает оснований для экстраполяции полученных данных на всю страну. Планирование объемов требующейся высокотехнологичной медицинской помощи данной группе пациентов возможно только после определения истинной эпидемиологической ситуации в России. Единственным продуктивным путем для этого является скрининг кальциемии в группах риска ПГПТ. В связи с многообразием форм заболевания и широким спектром его клинических проявлений необходимо проведение постоянных образовательных программ, включение данных об алгоритмах ведения, синдромальной структуре первичного гиперпаратиреоза в программу образования врачей разных специальностей (терапевтов, эндокринологов, ревматологов, урологов, травматологов, гастроэнтерологов, онкологов, кардиологов). Также целесообразно повышение информированности пациентов с привлечением СМИ. Для реализации всех этих проектов необходима совместная работа федеральных и региональных органов здравоохранения с вовлечением максимального количества медицинских учреждений и создание полноценного общероссийского регистра пациентов с ПГПТ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Н.Г. Мокрышева, Л.Я. Рожинская, М.Б. Анциферов, В.С. Пронин, И.И. Дедов

Сбор и обработка материала — Н.Г. Мокрышева, Е.В. Перетокина, Л.Г. Ростомян, С.С. Мирная, Н.В. Маркина

Статистическая обработка данных — Е.В. Перетокина

Написание текста — Н.Г. Мокрышева, Е.В. Перетокина

Редактирование — Н.Г. Мокрышева

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.