Шварц В.Я.

Реабилитационная клиника Бад Колберг, Германия

Новый принцип лечения сахарного диабета 2-го типа путем стимуляции глюкозурии

Авторы:

Шварц В.Я.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2012;58(4): 54‑57

Просмотров: 1841

Загрузок: 23


Как цитировать:

Шварц В.Я. Новый принцип лечения сахарного диабета 2-го типа путем стимуляции глюкозурии. Проблемы эндокринологии. 2012;58(4):54‑57.
Shvarts VIa. A new principle of the treatment of type 2 diabetes mellitus by stimulation of glucosuria. Problems of Endocrinology. 2012;58(4):54‑57. (In Russ.)

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ре­зуль­та­ты би­ма­ну­аль­ной вит­ре­оре­ти­наль­ной хи­рур­гии в ле­че­нии ос­лож­не­ний ди­абе­ти­чес­кой ре­ти­но­па­тии. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(2-2):21-27
Вли­яние ин­ги­би­то­ров SGLT2 на эрит­ро­по­эз и об­мен же­ле­за у боль­ных са­хар­ным ди­абе­том и хро­ни­чес­кой сер­деч­ной не­дос­та­точ­нос­тью. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(5):103-110
Час­то­та на­ру­ше­ний уг­ле­вод­но­го об­ме­на при пе­рег­руз­ке же­ле­зом раз­лич­ной эти­оло­гии. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(5):111-117
Ле­таль­ный слу­чай ри­но­це­реб­раль­но­го му­кор­ми­ко­за на фо­не са­хар­но­го ди­абе­та 2-го ти­па. Ар­хив па­то­ло­гии. 2024;(3):52-58
Ре­зуль­та­ты пет­ле­вой эн­дар­те­рэк­то­мии из по­вер­хностной бед­рен­ной ар­те­рии у па­ци­ен­тов с са­хар­ным ди­абе­том. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2024;(3):285-293
Оцен­ка эф­фек­тив­нос­ти ре­вас­ку­ля­ри­за­ции у па­ци­ен­тов с син­дро­мом ди­абе­ти­чес­кой сто­пы ме­то­дом па­ра­ин­фрак­рас­ной ок­си­мет­рии. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(6):20-27
Осо­бен­нос­ти мик­ро­би­оты по­лос­ти рта у па­ци­ен­тов с са­хар­ным ди­абе­том 2-го ти­па на фо­не ден­таль­ной им­план­та­ции. Рос­сий­ская сто­ма­то­ло­гия. 2024;(2):21-26
Проб­ле­ма са­хар­но­го ди­абе­та в аку­шерстве. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):25-29
Кож­ные из­ме­не­ния как воз­мож­ные кли­ни­чес­кие мар­ке­ры са­хар­но­го ди­абе­та и ме­та­бо­ли­чес­ко­го син­дро­ма. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(7):101-107
Эф­фек­тив­ность пре­па­ра­тов ре­ком­би­нан­тно­го ин­тер­фе­ро­на аль­фа-2b в про­фи­лак­ти­ке кан­ди­доз­ной ин­фек­ции у па­ци­ен­тов групп рис­ка. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2024;(4):405-414

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) относится к наиболее распространенным заболеваниям. Прогрессирующее течение осложнения СД2, в первую очередь микро- и макроангиопатии (нефропатии, ретинопатии, нейропатии, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания), высокая стоимость лечения СД2 и его осложнений (в Германии примерно 10% средств, расходуемых на медицину, выделяется для профилактики и лечения сахарного диабета) обусловливают социальную и медицинскую значимость этого заболевания и оправдывают поиск новых эффективных методов его лечения. В настоящем обзоре приведены данные клинических и экспериментальных исследований использования принципа угнетения почечной реабсорбции глюкозы в лечении СД2.

Идея возможности лечения СД путем стимуляции глюкозурии была высказана уже давно в результате опытов с флорицином, вызывавшим у животных выделение глюкозы с мочой и снижавшим за счет этого ее концентрацию в крови.

У здоровых людей суточная фильтрация глюкозы в клубочках почек составляет около 180 г. Эта глюкоза практически полностью реабсорбируется в проксимальном канальце нефрона [1]. Моча, поступающая в петлю Генле, свободна от глюкозы. Повышение концентрации глюкозы в плазме ведет в линейной зависимости к росту ее фильтрации в клубочках. При возрастании скорости поступления глюкозы в проксимальный каналец выше 260—350 мг/мин/1,73 м2 (например, у пациентов с СД) избыток глюкозы превышает резорбтивный потенциал и она выделяется с мочой [2]. У здорового взрослого человека это соответствует концентрации глюкозы в крови около 10—11 ммоль/л (180—200 мг/дл) [3]. Фильтруемая глюкоза на 90% реабсорбируется в начальной части проксимального канальца (S1-сегмент), а остальные 10% — в конечной его части (S2- и S3-сегментах).

Ведущее значение в этом процессе имеет натрий-глюкозный котранспортер (SGLT — Sodium dependent GLucose Transport), кодируемый геном SLC5A [4]. Семейство генов SLC5A найдено в самых различных тканях и весьма детально исследовано. К сегодняшнему дню выделены, клонированы и расшифрованы молекулярные структуры двух натрий-глюкозных котранспортеров глюкозы — SLGT1 и SGLT2. SLGT1 — транспортер с высокой аффиностью, но малой способностью транспортировать глюкозу через клеточную мембрану, присутствует преимущественно в клетках тонкой кишки, меньше — в клетках почек и сердца. Мутации SGLT1 приводят к нарушению всасывания глюкозы и галактозы. SGLT2 — транспортер с низкой аффиностью, но высокой способностью транспортировать глюкозу. SGLT2 экспрессируется почти исключительно в эпителиальных клетках начального отдела проксимального канальца нефрона (S1-сегмент) [4, 5]. Усвоение глюкозы эпителиальными клетками почечных канальцев требует одновременного усвоения натрия. Поглощение натрия осуществляется с помощью аденозинтрифосфатазного насоса через базолатеральную мембрану клетки. Абсорбция клетками глюкозы и натрия происходит в соотношении 1:1. Выделение глюкозы в кровь из клеток почечных канальцев осуществляется с помощью глюкозотранспортеров семейства GLUT.

Угнетение функции транспортеров глюкозы в почках (SGLT, GLUT) влечет за собой глюкозурию. Первой найденной субстанцией, тормозящей активность транспортеров глюкозы в почках, был флорицин, который является конкурентным ингибитором этих транспортеров, причем его способность связываться с ними в 1000—3000 раз больше, чем у глюкозы. Флорицин был впервые выделен французскими химиками из коры яблони. Обладая эффектами хинина, он нашел применение в лечении больных с лихорадкой и инфекционными заболеваниями. Флорицин в XIX веке широко использовался при малярии. П. Меринг в 1886 г. впервые установил, что флорицин обладает глюкозурическим эффектом. В 1975 г. Р. ДеФронзо показал, что флорицин повышает у собак на 60% выделение глюкозы, не меняя при этом гломерулярную фильтрацию и почечный кровоток. Последующие опыты продемонстрировали снижение уровня гликемии под действием флорицина у грызунов, кошек и собак. Антидиабетические свойства флорицина были исследованы в 80-х годах XX века. У панкреатэктомированных крыс флорицин вызывал глюкозурию, что сопровождалось нормализацией концентрации глюкозы в плазме [6]. Важно, что у животных с диабетом флорицин, вызывая глюкозурию и снижая концентрацию глюкозы в крови, не приводил к гипогликемии. Снижение гипергликемии, и соответственно глюкозотоксичности, сопровождалось повышением чувствительности тканей к инсулину. Совокупность этих эффектов делает флорицин привлекательным для лечения СД2. Однако как средство лечения СД флорицин не пригоден, так как обладает многими неблагоприятными эффектами. Он гидролизуется в кишечнике до флоретина, что приводит к снижению его биодоступности при приеме внутрь. Флорицин потенциально токсичен и угнетает транспортные свойства как SGLT2, так и SGLT1.

В последнее десятилетие синтезирован ряд молекул, селективно тормозящих SGLT2. Эти ингибиторы были исследованы в эксперименте на животных и испытаны на добровольцах в лечении СД2. Их механизм действия сводится к угнетению реабсорбции глюкозы в почках с последующим уменьшением гипергликемии [7]. SGLT2-ингибиторы представляет собой новую группу препаратов для лечения СД2; они действуют независимо от инсулина и гликемического статуса пациентов. Уже начальные данные позволяли предположить, что SGLT2-ингибиторы могут быть особенно эффективными при использовании в комбинации с традиционными антидиабетическими препаратами.

Результаты экспериментальных исследований показали, что SGLT2-ингибиторы приводят к уменьшению гиперинсулинемии, снижению резистентности к инсулину и уровня HbA, а также к нормализации синтеза глюкозы и ее утилизации в печени [8]. Применение SGLT2-ингибитора в течение 4—6 нед восстанавливало нарушенную секрецию инсулина β-клетками [9] и предупреждало развитие осложнений диабета у мышей и крыс. В 2003 г. начались клинические исследования эффективности SGLT2-ингибиторов у больных СД [10].

Многочисленные фармацевтические фирмы исследуют различные синтетические производные флорицина. Клинические испытания проходят серглифлоцин и ремоглифлоцин (фирма «GlaxoSmithKline»), канаглифлоцин (фирма «Johnson & Johnson»), дапаглифлоцин (фирма «Bristol-Myers Squibb» и «AstraZeneca»), эмпаглифлоцин (фирма «Boeringer Ingelheim»). Наибольшее число клинических исследований проведено с дапаглифлоцином.

Исследованы эффекты разового (прием внутрь в дозе от 2,5 до 500 мг) и 14-дневного (прием внутрь в дозе от 2,5 до 100 мг) применения дапаглифлоцина у здоровых лиц и больных СД2. После приема внутрь максимальная концентрация препарата в крови достигается через 1—2 ч. Период полураспада составляет 16—17 ч. Дапаглифлоцин прочно связан с белком и в крайне незначительных количествах выделяется с мочой. Он метаболизируется в основном глюкуронозилтрансферазой с образованием неактивных метаболитов: глюкуронидата и глюкуронида, выделяющихся с мочой. Кумуляция препарата минимальна и не отличается у здоровых лиц и больных СД2. Фармакокинетический профиль практически идентичен при разовом и 14-дневном применении.

Почечная экскреция глюкозы стимулировалась дапаглифлоцином как у здоровых добровольцев, так и у больных СД2, была дозозависимой и достигала плато при применении 20 мг/сут. Дальнейшее повышение дозы не увеличивало глюкозурии. Количество глюкозы, выделявшейся в сутки при разовом применении дапаглифлоцина, колебалось в пределах 20—55 г у здоровых людей и 37—70 г у больных СД2. После 14-дневного применения препарата глюкозурия в обеих группах несколько повышалась, достигая 85 г/сут. У здоровых людей 14-дневное применение дапаглифлоцина не влияло на углеводный обмен. Однако у больных СД2 14-дневное применение дапаглифлоцина достоверно и дозозависимо снижало базальный уровень гликемии и улучшало толерантность к глюкозе.

Результаты применения дапаглифлоцина у 3000 больных СД2 (в сравнении с получавшими плацебо 1400 пациентами) представлены (2011 г.) в комиссию лекарственных препаратов США для получения разрешения на его терапевтическое применение. Исследования [11—14] демонстрируют весьма стабильное влияние препарата на параметры метаболизма, мало зависящие от особенностей течения и проявлений СД2. При применении дапаглифлоцина в дозе 10 мг/сут уровень HbA в среднем снижался на 0,7—0,8%, гликемия как натощак, так и после еды, снижалась примерно на 2—3 ммоль/л, выделение глюкозы с мочой повышалось до 150—200 ммоль/л. Влияние дапаглифлоцина на гликемию сопоставимо с действием препаратов сульфанилмочевины: спустя 2 года применения SGLT2-ингибитора или глимепирида уровень HbA снижался в равной степени.

В подгруппе больных, принимавших дапаглифлоцин и метформин, 2-летнее лечение приводило к достоверному уменьшению систолического артериального давления на 5 мм рт.ст., диастолического — на 4 мм рт.ст. В контрольной группе больных, получавших глипицид в комбинации с метформином, артериальное давление не менялось [12]. Гипотоническое действие дапаглифлоцина связывают с уменьшением объема циркулирующей крови, обусловленным глюкозурией. Учитывая высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при СД2, снижение артериального давления, — несомненно, важный аргумент в пользу применения SGLT2-ингибиторов.

Большoе значение имеет снижение веса. При применении глипицида масса тела повышалась на 1,4 кг, а при применении дапаглифлоцина снижалась на 3,2 кг. При одновременном применении дапаглифлоцина с глимепиридом или инсулином несмотря на существенное снижение уровня HbA масса тела больных не только не повышалась, но даже снижалась в среднем на 2 кг. Исследования SGLT2-ингибиторов показали особую эффективность этих соединений при лечении СД2, сочетающимся с ожирением. Суточная потеря глюкозы составляла в опытной группе примерно 80—90 г (300—400 ккал). Стимулируя выделение с мочой глюкозы, обладающей высоким осмотическим эффектом, дапаглифлоцин оказывает слабое диуретическое действие, что, возможно, играет определенную роль в снижении артериального давления.

Примечательно, что дапаглифлоцин в равной степени снижает уровень HbA как у лиц, длительно страдающих СД2 (10—20 лет), так и у больных с недавно (менее 1 года) диагностированным заболеванием [14]. Количество выделявшейся с мочой глюкозы (90 г/сут) и снижение массы тела (на 4—5 кг) в группе больных с длительным течением СД2 были даже больше, чем у лиц с недавно установленным диагнозом. Среди 3000 больных, получавших дапаглифлоцин в течение 2 лет, ни в одном случае не наблюдалась тяжелая гипогликемия [11—14]. В группе больных, принимавших дапаглифлоцин и метформин, гипогликемия наблюдалась у 3,5%, принимавших глипицид и метформин — у 40,8%. Дапаглифлоцин снижает только повышенный уровень гликемии и не влияет на нормальную концентрацию глюкозы в крови. Так как действие SGLT2-ингибиторов не связано с функциональным состоянием β-клеток, то неудивительно, что эффект их применения одинаков на всех стадиях СД2.

Наиболее существенной проблемой при применении SGLT2-ингибиторов является высокая частота инфекций мочевых путей и генитальной сферы, особенно у женщин. Это объясняется выделением глюкозы и, как следствие, созданием благоприятной питательной среды для микроорганизмов. В частности, при применении дапаглифлоцина генитальная инфекция наблюдалась у 12,3% больных, из них у 5,3% мужчин и 21,1% женщин, в контрольной группе — лишь у 0,4% мужчин и 5,4% женщин. Инфекционное поражение мочевых путей выявлялось у 10,8% больных (8% мужчин, 14,4% женщин) и у 6,4% лиц контрольной группы (4% мужчин и 9,2% женщин). У всех испытуемых указанные инфекции протекали в легкой форме, проходили при лечении антибиотиками и ни в одном случае не требовали отмены дапаглифлоцина.

Других побочных эффектов дапаглифлоцина не наблюдалось [15]. Отдаленное влияние дапаглифлоцина на функцию почек пока неизвестно, равно как и последствия его применения в сочетании с различными антигипертензивными препаратами, влияющими на состояние почек. Учитывая частоту сочетания СД2 с артериальной гипертонией, а также диуретическое и гипотензивное действие дапаглифлоцина, этот вопрос несомненно имеет практическое значение.

Экспериментальные и клинические исследования не выявили клинически значимых изменений скорости клубочковой фильтрации, при однократном применении дапаглифлоцина несколько возрастало выделение натрия с мочой [15, 16]. При ежедневном приеме этого препарата экскреция натрия возвращалась к нормальному уровню. Не обнаружено также сдвигов других показателей электролитного обмена и кислотно-щелочного равновесия [16]. Приведенные данные указывают на появление нового метода лечения СД, основанного на уменьшении гипергликемии путем стимуляции выделения глюкозы почками. Этот эффект достигается угнетением натрий-глюкозного котранспортера (SGLT2) в проксимальном канальце. В результате за сутки теряется до 80—90 г глюкозы, что снижает уровень гликемии. Потеря 300—400 ккал у пациентов, как правило, имеющих избыточную массу тела, весьма привлекательное дополнительное свойство этой новой группы препаратов. Весьма существенно, что SGLT2-ингибиторы снижают повышенный уровень глюкозы в крови без риска гипогликемии. Слабое снижение артериальной гипертонии и диуретическое действие также играют положительную роль в комплексе лечебных мероприятий у большинства больных СД2. Исследования свидетельствуют о благоприятном спектре действия SGLT2-ингибиторов при хорошей переносимости и отсутствии тяжелых побочных эффектов. Безопасность этой группы средств обусловлена тем, что они обладают весьма избирательным механизмом действия: ингибируют специфический транспортер глюкозы, представленный практически только в эпителиальных клетках проксимальных канальцев нефрона. Повышенное содержание глюкозы в моче имеет следствием учащение инфекций урогенитальной сферы. Рецидивирующее воспаление мочевыводящих путей и особенно генитальных органов у женщин может ограничивать применение SGLT2-ингибиторов при СД2.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.