Тяжелая гипогликемия является основным препятствием для достижения оптимального уровня метаболического контроля при проведении интенсифицированной инсулинотерапии для многих детей и подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа (СД1). Высокий уровень страха и тревоги, вызванные гипогликемией, связаны с плохим метаболическим контролем [1]. Гипогликемия также может приводить к ряду нежелательных явлений. В частности, тяжелая гипогликемия у детей связана со снижением вербальной функции и уровня коэффициента интеллекта [2]. Гипогликемия связана с развитием сердечно-сосудистых осложнений. В клинических исследованиях во время ночной гипогликемии зарегистрированы различные отклонения на ЭКГ: удлинение интервала QT, нарушения сердечного ритма, такие как синусовая брадикардия (ЧСС менее 40 уд/мин), вентрикулярные и суправентрикулярные эктопические ритмы, изменения зубца Р [3—5]. Поэтому у больных СД1 с ночной гипогликемией связывают развитие синдрома внезапной смерти, так называемого «dead in bed syndrome» [6], к которому приводит аритмия на фоне удлинения интервала QT. Кроме того, тяжелая гипогликемия ведет к развитию судорог, коме и даже смерти.

Риск гипогликемии у детей и подростков с СД1 выше, чем у взрослых. В исследовании DCCT подростки имели более высокий уровень HbA1c и больший риск тяжелой гипогликемии по сравнению со взрослыми в группе интенсифицированной терапии [7], а очень маленькие дети с СД1 были в группе высокого риска по развитию бессимптомной ночной гипогликемии [8]. По данным длительного мониторирования гликемии (Continuous Glucose Monitoring — CGM), частота эпизодов ночной гипогликемии у детей и подростков составляет 68% при гликемии ниже 3,9 ммоль/л, 52% — ниже 3,3 ммоль/л, 48% — ниже 2,9 ммоль/л [9]. При этом глюкометром регистрируется только 23% гипогликемий, остальные протекают скрыто. У детей младшего возраста гипогликемия, в том числе бессимптомная, встречается чаще. Так, по данным R. Amin и соавт. [10], частота ночной гипогликемии (менее 3,3 ммоль/л) у детей до 12 лет составляет 78%, при этом 91% из них протекает скрыто. Таким образом, гипогликемия у детей и подростков с СД составляет достаточно серьезную проблему, и разработка методов профилактики гипогликемии является важной задачей.

Основной целью развития компьютеризированных технических средств в области СД является разработка искусственной поджелудочной железы или замкнутой системы (closed-loop), т.е. системы, автоматически измеряющей гликемию и регулирующей введение инсулина на основании этих данных. Еще в 70-х годах XX века стали доступны ее первые прототипы [11]. Несмотря на это, применение систем с полностью замкнутым контуром даже в настоящее время ограничивается клиническими исследованиями [12]. Однако технологии не стоят на месте и постоянно развиваются, предоставляя врачам и пациентам новые возможности. Первые коммерчески доступные инсулиновые помпы появились еще в 80-е годы прошлого века и сейчас являются широко распространенным методом инсулинотерапии [13]. В 90-х годах XX века появились системы CGM, и первые результаты по CGM методом микродиализа были опубликованы в 1992 г. [14]. CGM с использованием иглы (катетера) и ретроспективным анализом гликемии появились уже в конце 90-х годов прошлого века [15].

Для разработки системы полностью замкнутой цепи необходимы оба компонента: система введения инсулина и система мониторирования гликемии. Эти системы развиваются параллельно, и логичным результатом их развития является появление инсулиновой помпы с мониторированием гликемии в реальном времени и функцией автоматической остановки подачи инсулина в ответ на гипогликемию («Low Glucose Suspend» — LGS) — Paradigm VEO (Medtronic Mini-Med, Inc., Northridge, CA). Применение CGM в реальном времени позволяет снизить частоту эпизодов гипогликемии посредством установки сигналов тревоги при достижении пороговых значений гликемии. Однако эпизоды гипогликемии часто бывают в ночное время, и пациенты не всегда реагируют на сигналы, кроме того, многие из них вообще не активируют сигналы тревоги. Функция LGS заключается в автоматической остановке подачи инсулина на 120 мин. Это происходит в случае снижения гликемии ниже заданного гипогликемического порога (устанавливаемого пациентом или врачом), если пациент не реагирует на сигнал тревоги и не отключает LGS для восстановления подачи инсулина. После того, как функция активирована, если пациент не реагирует возобновлением подачи инсулина, подача инсулина будет прекращена на 120 мин, после чего автоматически возобновится на 4 ч, даже если гликемия будет ниже установленного порога. Однако, если за этот 4-часовой интервал значения гликемии упадут ниже порогового уровня, после 4 ч последует следующий 120-минутный цикл остановки подачи инсулина (рис. 1).

Результаты исследования STAR 3 [17] показали преимущества комбинирования помповой инсулинотерапии и CGM в реальном времени (так называемый режим sensor-augmented pump — SAP). Дети и подростки на помповой терапии, регулярно использующие сенсор, имели значительно лучшие показатели HbA1c, и большинство из них достигли целевого уровня гликированного гемоглобина. Использование помпы Medtronic Paradigm VEO с функцией LGS значительно расширяет эти возможности.

По результатам проведенных к настоящему времени клинических исследований, использование LGS связано со снижением как частоты, так и продолжительности эпизодов гипогликемии у пациентов, находящихся в группе риска, и хорошо ими принимается. В исследовании P. Choudhary и соавт. [18] использование LGS приводило к снижению времени ночной гипогликемии менее 2,2 ммоль/л (медиана: 46,2 мин против 1,8 мин в день, p=0,02 [LGS-выключено и LGS-включено соответственно]). При этом активация LGS не приводила к гипергликемии. Средний уровень гликемии по сенсору составил 3,9 ммоль/л после активации LGS и 8,2 ммоль/л через 2 ч после возобновления подачи базального инсулина. В работе T. Danne и соавт. [19] количество гипогликемических эпизодов достоверно снижалось при использовании функции LGS (при гликемии менее 3,9 ммоль/л: 1,27±0,75 против 0,95±0,49, p=0,01; при гликемии менее 2,2 ммоль/л: 0,28±0,18 против 0,13±0,14, p=0,005 [LGS-выключено и LGS-включено соответственно]), также как и время, проведенное в гипогликемии (среднее минуты в день, 101±68 против 58±33, p=0,002 [LGS-выключено и LGS-включено соответственно]) без достоверного изменения среднего уровня гликемии (8,1±1,3 ммоль/л против 8,2±1,1 ммоль/л [LGS-выключено и LGS-включено соответственно]). Самое крупное исследование, проведенное к настоящему времени и посвященное оценке эффективности и безопасности использования функции автоматической остановки подачи инсулина, включало 935 пациентов с СД1 [20]. За время исследования была собрана информация за 49 867 пациенто-дней. У большинства пациентов порог активации LGS был установлен на значения гликемии от 2,8 до 3,3 ммоль/л. При этом было зарегистрировано 27 216 событий LGS, и 60% из них были зафиксированы в вечернее и ночное время. Медиана длительности остановки подачи инсулина составила 9,87 мин, 45% эпизодов были длительностью менее 5 мин, и 11% были длительностью более 115 мин (полная активация функции LGS). При использовании LGS не наблюдалось эпизодов тяжелой гипогликемии или кетоацидоза. Активация LGS не приводила к последующей гипергликемии, так при длительности LGS более 115 мин средний уровень гликемии при активации LGS составил 3,3±0,7 ммоль/л, затем вырос до 5,7±2,9 ммоль/л к концу эпизода LGS (возобновление подачи инсулина) и составил 8,3±3,8 ммоль/л через 240 мин после активации LGS (рис. 2).

Любая система, которая может снизить частоту и продолжительность гипогликемии, а также, что важно, уменьшить страх и тревогу, связанную с гипогликемией, имеет важное значение. Совершенно очевидно, что эффективность такой системы в значительной мере зависит от точности данных, получаемых с CGM и пациенту необходимо проверять показания сенсора традиционным измерением на глюкометре прежде, чем принять какое-либо решение. Поэтому для широкого внедрения необходимо проведение клинических исследований эффективности и безопасности использования таких систем. Результаты приведенных исследований показывают, что алгоритм LGS эффективно и безопасно снижает риск гипогликемии, при этом не приводя к увеличению частоты эпизодов гипергликемии и развитию кетоацидоза. Таким образом, функция автоматического прекращения подачи инсулина при гипогликемии является важным этапом на пути к замыканию системы полностью автоматизированного введения инсулина.