Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Ярек-Мартынова И.Р.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздравсоцразвития, Москва

Значение и преимущества своевременного назначения инсулина пациентам с сахарным диабетом 2-го типа

Авторы:

Ярек-Мартынова И.Р.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2012;58(3): 56‑60

Просмотров: 577

Загрузок: 9

Как цитировать:

Ярек-Мартынова И.Р. Значение и преимущества своевременного назначения инсулина пациентам с сахарным диабетом 2-го типа. Проблемы эндокринологии. 2012;58(3):56‑60.
Iarek-Martynova IR. The importance and advantages of the timely prescription of insulin to the patients with type 2 diabetes mellitus. Problemy Endokrinologii. 2012;58(3):56‑60. (In Russ.).

?>

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) является прогрессирующим заболеванием, которое характеризуется постепенным ухудшением функции β-клеток и уменьшением их количества [1]. Регуляция гомеостаза глюкозы зависит от механизма обратной связи в системе печень — периферические ткани — β-клетки поджелудочной железы. В норме β-клетки быстро адаптируются к снижению чувствительности к инсулину на уровне печени или периферических тканей, повышая секрецию инсулина и предотвращая развитие гипергликемии натощак. При СД2 гипергликемия натощак развивается в случаях недостаточной выработки и секреции инсулина, необходимого для преодоления инсулинорезистентности [2].

У пациентов с СД2 поддержание гликемического контроля имеет большое значение для снижения сопутствующего риска поздних осложнений заболевания. Кроме постпрандиальной гликемии (ППГ), уровень глюкозы плазмы натощак (ГПН) также является важным фактором, влияющим на уровни гипергликемии и HbA. Уровень гликемии перед завтраком является наиболее стабильным показателем, не зависящим от последующих приемов пищи или физической активности. В нормальных физиологических условиях уровень ГПН определяется продукцией глюкозы клетками печени и контролируется выработкой инсулина [3]. У пациентов с СД2, когда секреция инсулина снижена относительно имеющегося уровня гликемии, необходима соответствующая терапия, которая должна интенсифицироваться по мере прогрессирования заболевания.

Данные исследования UKPDS [4] показали, что поддержание целевого уровня ГПН может снизить уровень HbA и риск развития поздних осложнений диабета, таких как ретинопатия и нефропатия. Недавний метаанализ [5] показал, что ГПН является основным компонентом общей гликемии у пациентов с СД2, не компенсируемых на терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП). Добавление базального инсулина к терапии ПССП снижает уровень HbA и вклад базальной гликемии, повышая роль постпрандиальной гликемии независимо от уровня HbA [5] (рис. 1).

Рисунок 1. Вклад ГПН и ППГ в общий уровень гипергликемии у пациентов с СД2.

У многих больных невозможно достичь целевых значений НbА1с, применяя только ПССП. Согласно рекомендациям ADA/EASD, а также российским стандартам специализированной медицинской помощи больным СД, для снижения риска микрососудистых и макрососудистых осложнений целевой уровень HbA не должен превышать 7% [6, 7].

Однако для ряда пациентов (впервые выявленный СД, молодой возраст, отсутствие макрососудистых осложнений) уровень HbA может быть установлен ниже рекомендуемых значений. Ранний гликемический контроль имеет особое значение для этих пациентов, так как предотвращает развитие осложнений СД [8]. Напротив, у пациентов с небольшой ожидаемой продолжительностью жизни, длительной декомпенсацией и выраженными сердечно-сосудистыми осложнениями с целью снижения риска гипогликемий может применяться менее строгий гликемический контроль.

Начало инсулинотерапии является важным этапом в терапии СД2. Своевременное начало инсулинотерапии обеспечивает лучший гликемический контроль, снижает отрицательные последствия хронической глюкозотоксичности и липотоксичности, уменьшает нагрузку на секреторную функцию β-клеток, увеличивает продолжительность эндогенной секреции инсулина. Вопрос о сроках начала инсулинотерапии при СД2 остается крайне сложным. Его следует решать индивидуально, анализируя показания, противопоказания и цели терапии. Достижение и поддержка стойкой компенсации заболевания является главным условием профилактики и своевременного лечения хронических осложнений СД. У пациентов с длительным течением заболевания часто развивается вторичная резистентность к ПССП, которая является следствием снижения массы β-клеток и/или увеличении инсулинорезистентности. В дебюте СД2 инсулин требуется 2—3% больных, а через 10—15 лет от начала заболевания у половины пациентов предшествующее лечение ПССП становится неэффективным и появляются показания к инсулинотерапии.

Ежегодно инсулинотерапию назначают 5—10% больным СД2 [9, 10]. В то же время около 30—40% пациентов для постоянного контроля гликемии нуждаются в долгосрочной инсулинотерапии, однако ее часто не назначают в связи с определенными опасениями как со стороны пациентов, так и врачей. Раннее назначение инсулина при наличии показаний очень важно с точки зрения снижения частоты микрососудистых осложнений СД, включая ретинопатию, нейропатию и нефропатию.

Показаниями для назначения инсулина при СД2 являются: временное повышение потребности в инсулине, резкое снижение инсулиновой секреции, случаи резистентности гипергликемии к другим формам терапии. Инсулинотерапия при СД2 может быть временной и пожизненной. Временная инсулинотерапия показана при необходимости хирургического вмешательства, острых инфекциях, инсульте, инфаркте миокарда, беременности и лактации. Пожизненную инсулинотерапию назначают при вторичной резистентности к ПССП. Побочными эффектами инсулинотерапии при СД2 является: прибавка массы тела, частое чувство голода, задержка жидкости и натрия, риск гипогликемий.

Существуют разные режимы инсулинотерапии: инсулин пролонгированного действия перед сном в сочетании с диетотерапией или дневным приемом таблетированных препаратов; двукратное введение инсулина короткого и пролонгированного действия перед завтраком и ужином; комбинированная терапия таблетированными препаратами и инсулином; интенсивная инсулинотерапия в базис-болюсном режиме.

Исследования с участием пациентов с СД2 показали преимущества раннего назначения инсулина гларгин. Так, в исследовании INSIGHT было показано, что у больных СД2, не получавших ранее сахарснижающие средства или принимавших 1—2 ПССП в субмаксимальных дозах, назначение инсулина гларгин и самостоятельное изменение его дозы с использованием простого алгоритма безопасно и позволяет чаще добиться физиологического контроля гликемии, чем стандартный подход, предполагающий увеличение дозы ПССП или присоединения новых таблетированных препаратов [11].

Преимущества раннего применения инсулина гларгин по сравнению с модификацией образа жизни были продемонстрированы также в 9-месячном международном исследовании TULIP [12], в котором приняли участие 211 пациентов с неконтролируемым СД2 (средний уровень HbA 7,6%) и ИМТ 24—35 кг/м2, получавшие максимальные дозы метформина и препаратов сульфонилмочевины в течение 2 лет и более. В группе инсулина гларгин значительно большее количество больных достигли целевого уровня HbA (<7%), чем в группе модификации образа жизни (66 и 38% соответственно; p<0,0001). В исследовании LAPTOP проведено сравнение раннего назначения инсулина гларгин и комбинированных инсулинов (70/30) у больных СД2 и неэффективности терапии ПССП (ГПН >6,7 ммоль/л, HbA 7,5—10,5%) [13]. Анализ данных, полученных через 24 нед, показал большую эффективность инсулина гларгин в достижении уровня HbA ≤7,0% и ГПН ≤5,6 ммоль/л при меньшем количестве эпизодов гипогликемии (рис. 2).

Рисунок 2. Количество гипогликемий при терапии инсулином гларгин и комбинированном инсулине.

Многие публикации свидетельствуют об улучшении показателей углеводного обмена и снижении частоты ночных гипогликемий при однократном применении инсулина гларгин перед сном у больных с СД2 в сравнении с инсулином НПХ [14—16]. Во всех исследованиях продемонстрировано значимое снижение утренней гликемии натощак. В отношении уровня HbA в одних исследованиях получен эффект, сопоставимый с таковым при применении НПХ, а в других — отмечено достоверное снижение этого уровня при применении гларгина. Кроме того, при переводе на инсулин гларгин отмечалось значимое снижение клинически значимых в первую очередь ночных гипогликемий. В исследовании Н. Yki-Jarvinen и соавт. [17], в которое были включены 426 больных СД2 с неэффективностью терапии ПССП, лечение инсулином гларгин в течение 1 года приводило к сопоставимому с терапией HПХ снижению уровня HbA и улучшало показатели гликемии в вечернее время (р<0,01). В группе терапии инсулином гларгин реже встречались эпизоды гипогликемии, особенно в ночное время.

В исследовании The Treat-to-Target [15] не только сравнивали эффекты терапии инсулином гларгин и HПХ, но и был выработан алгоритм несложного и безопасного применения инсулина у больных СД2. Целью лечения 764 пациентов с неэффективностью терапии ПССП (HbA 8,6±0,9%) являлось достижение гликемии натощак ≤5,6 ммоль/л и уровня HbA <7%. После 24 нед терапии средний уровень ГПН в группе гларгина составил 6,5 ммоль/л, а в группе HПХ — 6,7 ммоль/л; целевых значений HbA в группе терапии инсулином гларгин достигли 58% пациентов, а в группе терапии HПХ — 57,3% (эти различия оказались несущественными). Однако эффективность терапии, определенная как достижение целевых значений HbA без эпизодов ночной гипогликемии, была достигнута у большего числа больных в группе терапии инсулином гларгин (33,2% против 26,7%; р<0,05). Достижение целевых значений ГПН без гипогликемий также наблюдалось у большего числа больных группы гларгина (22,1% больных достигли ГПН <5,6 ммоль/л и 33,2%; p<6,7 ммоль/л, тогда как в группе HПХ — 15,9 и 25,7% соответственно; p<0,03).

Неоспоримым преимуществом инсулина гларгин перед инсулином НПХ является лучший суточный профиль действия, позволяющий достигать улучшения уровней глюкозы натощак и HbA с меньшим риском гипогликемий, в том числе в ночное время. Такие результаты были получены в исследовании ATLANTUS [18], в котором приняли участие около 5000 больных СД2. Исследование, проведенное на базе более тысячи исследовательских центров 59 стран, подтвердило уникальный 24-часовой профиль действия гларгина, позволяющий проводить интенсивную титрацию дозы при низком риске развития тяжелых гипогликемий. Исследование включало много различных групп пациентов с длительностью СД2 более 12 лет, и во всех этих группах терапия гларгином продемонстрировала существенные преимущества по сравнению с ранее проводимой терапией.

С января 2008 г. по июль 2009 г. проводилась наблюдательная программа LAURUS (Lantus Utilisation in Russia) по применению инсулина гларгин у пациентов с СД2 в повседневной клинической практике в Российской Федерации. Программа продемонстрировала улучшение контроля гликемии при переводе пациентов с СД2 с инсулина НПХ на инсулин гларгин (снижение показателей HbA и ГПН) при меньшем числе и меньшей выраженности гипогликемических эпизодов. В группе инсулина гларгин значительно большее число больных достигло целевых значений HbA (<7%) после 3 мес плановой терапии (рис. 3).

Рисунок 3. Доля пациентов с СД2, достигших целевых значений HbA.
Наряду с улучшением показателей утренней гликемии и HbA, доза инсулина гларгин значимо не менялась на протяжении периода наблюдения [19]. Это показывает, что улучшение углеводного обмена связано с меньшей вариабельностью гликемии в течение суток при применении инсулина гларгин в сравнении с инсулином НПХ. В повседневной практике (в отличие от клинических исследований) врачами и пациентами недостаточно используется возможность титрации дозы инсулина гларгин, который при своевременном назначении и интенсификации терапии позволяет достигать целевых значений углеводного обмена с минимальным риском гипогликемий.

В ряде контролируемых исследований, а также по данным долгосрочных регистров, показано, что длительная терапия инсулином гларгин у больных СД2 не сопровождается отрицательным влиянием на массу тела [20, 21]. В работе S. Schreiber и соавт. [22] наблюдалась тенденция к уменьшению ИМТ больных: исходно 29,0±4,7 кг/м2; через 3 мес — 28,7±4,5 кг/м2; через 9 мес — 28,5±4,8 кг/м2 [22]. Продление наблюдения до 32 мес показало, что при продолжении лечения ИМТ не менялся.

К настоящему времени накопилось много данных, предполагающих влияние нормогликемии, достигнутой на фоне инсулинотерапии, на снижение сердечно-сосудистого риска (ССР). В то же время результатов клинических исследований, подтверждающих эту гипотезу, у больных с нарушенной гликемией натощак (НГТ), нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) или СД2 небольшой продолжительности практически нет. Завершенное недавно исследование ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention) было направлено на изучение влияния раннего назначения инсулинотерапии инсулином гларгин на сердечно-сосудистые события у больных с повышенным уровнем ГПН, НТГ или СД2 небольшой продолжительности. В исследование было включено 12 537 пациентов (81,9% имели СД2, 6,3% — впервые выявленный СД, 11,5% — НГТ или НТГ; средняя ГПН составила 7,3 ммоль/л) с повышенным риском кардиоваскулярных событий (не менее одного фактора риска к началу исследования: микроальбуминурия, гипертрофия миокарда левого желудочка, инфаркт миокарда в анамнезе). Целью исследования являлось получение данных об эффекте инсулина гларгин относительно уменьшения ССР. Первичными конечными точками являлись: нелетальный инфаркт миокарда, инсульт или смерть от сердечно-сосудистых причин, дополнительными — случаи реваскуляризации любой локализации (коронарной, каротидной, периферических артерий) и госпитализации, связанные с сердечной недостаточностью при безопасном достижении нормогликемии натощак (≤ 5,3 ммоль/л) как у больных с диабетом, так и у лиц с предиабетом. Вторичными конечными точками являлось определение возможности уменьшения общей смертности, частоты диабетических микрососудистых осложнений (ретинопатия, нефропатия), а также замедления темпа прогрессирования НГТ и НТГ в СД2. Также принимались во внимание случаи возникновения онкологических заболеваний, динамика веса [23]. Пациенты в зависимости от лечения были рандомизированы на две группы: одна группа получала инсулин гларгин, другая — стандартную терапию (определяемую исследователем). Средняя продолжительность периода лечения составила 6,2 года. Результаты исследования показали, что частота сердечно-сосудистых событий достоверно не отличалась между группами: 2,94 и 2,85 на 100 человеко-лет соответственно, для основных первичных конечных точек (риск развития события, 1,02; 95% доверительный интервал [ДИ]= 0,94—1,11; р=0,63) и 5,52 и 5,28 на 100 человеко-лет соответственно, для дополнительных первичных конечных точек (риск развития события, 1,04; 95% ДИ=0,97—1,11; р=0,27).

Спустя 3 мес после завершения терапии новые случаи СД были выявлены у 30% больных в группе терапии гларгином и 35% — в группе стандартного лечения среди 1456 пациентов без СД в начале исследования (отношение шансов, 0,80; 95% ДИ=0,64—1,00; р=0,05).

Количество тяжелых гипогликемий было незначительным, в группе терапии гларгином 1,00 против 0,31 в группе стандартного лечения на 100 человеко-лет, р<0,001. Случаи нетяжелых гипогликемий, подтвержденных измерением глюкозы плазмы крови при самоконтроле (≤3,0 ммоль/л), также преобладали в группе терапии гларгином: 9,83 и 2,68 на 100 человеко-лет соответственно (р<0,001).

Среднее увеличение веса в группе терапии гларгином составило 1,6 кг (-2,0—5,5), в то время как в группе стандартной терапии вес снизился в среднем на 0,5 кг ( -4,3—3,2).

За время исследования не выявлено достоверной разницы между двумя группами в отношении онкологических заболеваний (отношение рисков, 1,00; 95% ДИ=0,88—1,13; р=0,97); общей смертности (отношение рисков, 0,98; 95% ДИ=0,90—1,08; р=0,70), а также микрососудистых осложнений (отношение рисков, 0,97; 95% ДИ=0,90—1,05; р=0,43).

Таким образом, в исследовании ORIGIN показано отсутствие влияния раннего назначении инсулина в терапии СД2 на увеличение или снижение риска возникновения сердечно-сосудистых событий и онкологических заболеваний в сравнении со стандартными схемами лечения. Также показано снижение прогрессирования НГТ и НТГ в СД2 у больных, получавших гларгин.

Также убедительно показана возможность достижения почти нормальных уровней ГПН и HbA и поддержания этих параметров в течение 6 лет при применении однократной инъекции инсулина продленного действия как в монотерапии, так и в комбинации с ПССП, при самоконтроле ГПН и ее использовании для коррекции дозы инсулина [24].

В заключение необходимо подчеркнуть, что начало инсулинотерапии является важным этапом в терапии больных СД2. Согласно рекомендациям ADA [25], инсулинотерапию следует применять в начале заболевания, если это обусловлено клинической ситуацией, или присоединяя к терапии ПССП, когда не достигнуты целевые значения HbA, несмотря на применение одного или более таблетированных препаратов. Как врач, так и пациент должны внимательно анализировать возможные психологические препятствия, связанные с назначением инсулина и тесно сотрудничать для выработки оптимальной схемы терапии, которая позволит достичь индивидуально определенных целей лечения.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail