Сахарный диабет 2-го типа (СД2) ассоциируется с тремя из пяти лидирующих причин смертности от рака в США [1] — карциномой толстой кишки, поджелудочной железы и молочной железы (у женщин в постменопаузе), риск развития которых у больных СД2 возрастает примерно на 30, 50 и 20% соответственно [2—5]. Сахарный диабет 1-го типа (СД1) также ассоциируется с повышенным риском рака (~20%), хотя и других локализаций. Основные типы рака, развивающиеся у больных СД2, связаны также с ожирением и инсулинорезистентностью (ИР), что свидетельствует о важной роли не только гипергликемии, но и других факторов, в частности приема различных сахароснижающих препаратов (ССП) [6].
Относительно небольшой интерес, ранее уделявшийся этой проблеме, связан с тем, что основной причиной смертности у больных СД остается патология сердечно-сосудистой системы. В ряде исследований [7, 8] показано, что ССП неравнозначны в отношении риска онкопатологии. Для большинства клеток инсулин является одним из факторов роста. При ожирении и ИР в условиях компенсаторной гиперинсулинемии увеличивается выработка ИФР-1, снижается апоптоз клеток, ускоряется ангиогенез и уменьшается барьерная функция тканей [9].
Инсулиноподобный фактор роста (ИФР-1). Инсулин и ИФР-1 обладают высокой гомологией, а рецептор ИФР-1, как и рецептор инсулина, обладает тирозинкиназной активностью и состоит из двух внеклеточных α-доменов и двух внутриклеточных β-доменов [5]. При стимуляции рецептора ИФР-1 инициируется каскад реакций фосфорилирования белков, участвующих в различных внутриклеточных процессах, в том числе и в активации транскрипции генов. К таким белкам относятся протеинкиназы В, кодируемые генами Akt1,2,3. Протеинкиназа Akt1 ингибирует процессы апоптоза, участвует в регуляции клеточного цикла, индуцирует синтез белка, мышечную гипертрофию и ангиогенез. Повышенная экспрессия Akt1 ассоциирована с развитием опухолей, что позволило считать его онкогеном. Продукт гена Akt2 участвует в метаболизме глюкозы, и отвечает за рост клеток мозга. Ростовые эффекты чаще осуществляются с помощью митоген-активируемых протеинкиназ (МАПК), которые регулируют многие клеточные процессы: экспрессию генов, апоптоз, деление и дифференцировку. ИФР-1, как и инсулин, инициирует деление клеток, но в значительно меньших концентрациях. Таким образом, инсулиновые рецепторы могут передавать сигналы к усилению митоза (деления) клеток, что в свою очередь стимулирует рецепторы ИФР-1, передающие метаболические сигналы. Эффект зависит от органа-мишени, количества рецепторов в данной ткани, и их сродства к лигандам.
При злокачественном перерождении клетка приобретает новые свойства и рецепторы, характерные для ранних стадий эмбриогенеза. К ним относится инсулиновый рецептор А, взаимодействующий как с инсулином, так и с ИФР-2, что обусловливает резистентность клеток к апоптозу.
Гипергликемия. Изучение вирусных онкогенов показало, что более 50% из них кодируют тирозиновые протеинкиназы. Последние фосфорилируют некоторые ферменты гликолиза и ускоряют усвоение глюкозы в трансформированных клетках. При увеличении гликемии пролиферация клеток усиливается. Таким образом, бесконтрольное потребление легкоусвояемых углеводов, высокая гликемия и нарушение толерантности к глюкозе увеличивают риск развития раковых образований [10].
Ожирение. Более 80% пациентов с СД2 имеют избыточную массу тела. При увеличении индекса массы тела растет и риск малигнизации [11], зависящий от характера распределения жировых отложений. Так, при абдоминальном ожирении вероятность развития рака намного выше, чем при гендерном типе ожирения. Особое внимание следует уделять женщинам с ожирением в период менопаузы, у которых возрастают уровни эстрона и эстрадиола за счет ускорения процесса ароматизации в периферических тканях и снижения концентрации секс-стероидсвязывающего глобулина. В последующем может наблюдаться рост опухолей молочной железы за счет усиления клеточной пролиферации на фоне нерегулярного менструального цикла [12, 13]. Существенное влияние оказывает также увеличение свободных фракций эстрадиола и тестостерона в условиях гиперинсулинемии. Состояние ИР может поддерживаться или модифицироваться пептидами, секретируемыми жировой тканью, а также рядом других внешних и внутренних факторов [14].
Свободные жирные кислоты. В условиях гипергликемии усиливается утилизация свободных жирных кислот (СЖК), что на фоне снижения митохондриальной функции и нарушения рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR) и рядом цитокинов (в частности, ФНО-α), способствует прогрессированию гиперинсулинемии и усилению пробластомогенных процессов. Повышение уровня СЖК усиливает ИР за счет торможения окисления глюкозы (цикл Рэндла) [15] и приводит к развитию неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [16, 17]. У 80% пациентов НАЖБП ассоциируется с повышенным риском возникновения гепатокарциномы [18].
Оксидативный стресс. При гипергликемии, избытке СЖК и гиперинсулинемии усиливается свободнорадикальное окисление за счет гликирования белков и активации сорбитолового пути с последующим ростом интенсивности образования свободных радикалов [19].
В здоровой клетке этому препятствует антиоксидантная система. С возрастом образование свободных радикалов происходит намного быстрее и сопровождается нарушением синтеза белков, подавлением гликолиза и снижением активности ферментов апоптоза. Нарушения функций клеток на фоне оксидативного стресса обусловлены связыванием конечных продуктов гликирования с соответствующими рецепторами клеточной мембраны и последующей активацией факторов транскрипции.
Сахарснижающие препараты и риск рака. Бигуаниды. Препараты этой группы увеличивают утилизацию глюкозы периферическими тканями, активируя пострецепторные механизмы действия инсулина и транспортеры глюкозы; ИР уменьшается, а секреция инсулина не возрастает. Второй важный механизм действия бигуанидов — замедление глюконеогенеза и снижение печеночной продукции глюкозы вследствие ингибирования окисления липидов [15]. В настоящее время используется только диметилбигуанид — метформин.
В ряде исследований, где метформин при СД применялся в виде монотерапии, обнаружено снижение риска как сердечно-сосудистых, так и онкологических заболеваний. S. Bowker и соавт. [20] обследовали 10 309 пациентов с СД2, которым назначали метформин, производные сульфонилмочевины (СМ) или инсулин. Смертность от рака составила у 4,9% лиц, получавших СМ, 3,5%, получавших метформин, и 5,8% — у получавших инсулинотерапию. Представленные данные демонстрируют значительное увеличение риска онкологических заболеваний у пациентов на инсулинотерапии по сравнению с получавшими метформин. У пациентов, получавших препараты СМ, риск возникновения опухолей также был выше, чем среди больных, получавших метформин [1,3 (95% ДИ: 1,1—1,6; p=0,012)].
C. Currie и соавт. [8] оценивали риск злокачественных образований у больных СД2 в зависимости от вида проводимой терапии. В исследование были включены 62 809 пациентов старше 40 лет, которые были разделены на четыре группы: монотерапия метформином, монотерапия СМ, комбинированная терапия метформином и СМ и инсулинотерапия. Длительность наблюдения составила 9 лет. Пациенты, получающие инсулин, были разделены на подгруппы: монотерапия инсулином гларгин, инсулином НПХ, двухфазным инсулином и его аналогами. Оценивалась частота манифестации или прогрессирования любых злокачественных образований. Специальное внимание уделяли раку молочной железы, толстого кишечника, поджелудочной и предстательной желез. При анализе полученных данных оказалось, что в группе пациентов, получающих метформин, отмечалось некоторое снижение риска рака толстого кишечника и поджелудочной железы (но не рака предстательной и молочных желез). Даже добавление метформина к любой сахароснижающей терапии снижало риск малигнизации. Следует упомянуть, что назначение метформина при синдроме поликистозных яичников с ИР, который является фактором риска рака тела матки, также снижает риск атипической гиперплазии эндометрия [21].
Назначение бигуанидов наряду с гиполипидемическими препаратами и диетой более чем 300 оперированным больным раком молочной железы и толстого кишечника повышало кумулятивную выживаемость в течение 3—7 лет и несколько уменьшало частоту первично-множественных опухолей и метахромных опухолей второй молочной железы [14].
Противоопухолевый эффект метформина, скорее всего, связан с активацией цАМФ-протеинкиназы (АМПК), контролирующей обмен глюкозы и липидов [22]. Активация этого фермента является адаптивным процессом, сохраняющим энергетические запасы в клетке (см. рисунок).
Многие метаболические эффекты метформина осуществляются с участием АМПК, в том числе ингибирование mTOR с последующим восстановлением чувствительности клеток к инсулину и снижением гиперинсулинемии.
Киназы mTOR, относящиеся к семейству фосфатидилинозитолкиназ (PIKK), играют ключевую роль в клеточном росте и энергетическом метаболизме клеток. Чувствительный к рапамицину mTORC1 регулирует несколько путей, определяющих размер клетки. Рапамицин-нечувствительный mTORC2 регулирует функцию и форму актинового скелета. Оба комплекса интегрируют различные сигналы регуляции клеточного роста: ростовые факторы (инсулин/ИФР), энергетический статус, аминокислоты и стресс. Кроме того, mTOR регулирует многие аспекты клеточного метаболизма, в том числе биосинтез аминокислот, гомеостаз глюкозы, а также жировой обмен [9]. Рапамицин (ингибитор mTOR) и его производные используются в лечении некоторых онкологических заболеваний. При раке предстательной железы метформин останавливает клеточный цикл на фазе G0/G1 и снижает уровень циклина D1.
Активность АМПК регулирует белок LKB1, известный как супрессор опухолевого роста. Выпадение его функции способствует формированию гамартом и некоторых типов рака легких и толстого кишечника. Для большинства таких опухолей характерна высокая и нерегулируемая активность белка mTOR.
Механизм LKB1/АМПК обеспечивает ассоциацию СД и рака. Метформин активирует АМПК и воздействует на LKB1-зависимый онкогенез [23, 25]. Кроме того, метформин влияет на многие гемореологические показатели: деформацию и агрегацию эритроцитов, вязкость крови, активность ингибитора активатора плазминогена 1-го типа. Все это улучшает микроциркуляцию в различных тканях, увеличивая тем самым противоопухолевую резистентность.
Приведенные данные делают целесообразным поиск фармакологических препаратов, обладающих противоопухолевыми свойствами метформина.
Производные сульфонилмочевины. В клинической практике наиболее широко используются производные СМ, действие которых основано на способности стимулировать секрецию инсулина β-клетками островков Лангерганса. В упомянутой работе группы C. Currie [8] при исследовании регистра больных СД в Великобритании были получены данные об относительно высоком риске онкопатологии среди пациентов, находящихся на монотерапии СМ [1,36 (95% ДИ: 1,19—1,54)]. Добавление метформина к СМ или к инсулинотерапии снижало этот риск. По сравнению с метформином инсулинотерапия повышала риск колоректального рака, но не влияла на риск рака молочной или предстательной железы. Риски рака при лечении СМ и инсулином были примерно одинаковы. При использовании аналогов инсулина риск был таким же, что и при применении человеческого инсулина.
Следует отметить ряд недостатков этого исследования. Влияние терапии оценивалось за относительно короткий период (9 лет), тогда как канцерогенез может занимать не один десяток лет. Средний возраст пациентов составил 62 года, но известно, что вероятность развития рака находится в прямой зависимости от возраста пациента. Например, рак предстательной железы при аутопсии у мужчин старше 70 лет выявляется в 50% случаев, а у мужчин в возрасте 90 лет его частота достигает 90% [24]. Таким образом, оценку риска развития рака следует, вероятно, проводить в разных возрастных группах.
Тиазолидиндионы (глитазоны). Препараты тиазолидиндионового ряда, подобно бигуанидам, не стимулируют секрецию инсулина, но повышают чувствительность периферических тканей к нему. В настоящее время применяются два препарата этой группы: пиоглитазон и росиглитазон. Тиазолидиндионы (ТЗД) принадлежат к группе селективных агонистов ядерных рецепторов PPARγ.
Добавление ТЗД к клеточным линиям опухолей человека позволило обнаружить противоопухолевые свойства этих препаратов. К ним относятся угнетение пролиферации раковых клеток за счет ингибирования ангиогенеза и роста полимеризации тубулина. ТЗД стимулируют апоптоз злокачественных клеток. ТЗД, как и метформин, активируют потенциальный супрессор опухолевой ткани — АМПК [26]. По меньшей мере один из ТЗД угнетает активность ароматазы в жировой ткани и тем самым ограничивает продукцию эстрогенов.
В исследовании NCCS (Nested case control studies) [26], проводившемся с 1994 по 2005 г., обнаружена тенденция к снижению риска малигнизации (рак предстательной железы, кишечника и легкого) у пациентов (4958 человек), получающих ТЗД. Аналогичные результаты получены P. Home и соавт. [27]. Злокачественные образования в группе контроля выявлены у 6,6%, а в группе розиглитазона — у 5,7% пациентов, хотя эта разница не достигала уровня статистической значимости (см. таблицу).
Система инкретинов [глюкагоно-подобный пептид-1 (ГПП-1)] Инсулинотропное действие ГПП-1 обусловлено его взаимодействием со специфическим рецептором на мембране β-клетки. ГПП-1 регулирует экспрессию гена проинсулина и активность внутриклеточных транспортеров глюкозы — глюкокиназы и GLUT2, а также активирует PDX-1 — ключевой фактор роста панкреатических островков и регулятор транскрипции гена проинсулина. В исследованиях на животных и клеточных культурах показано, что ГПП-1 стимулирует пролиферацию и дифференцировку β-клеток, повышает их неогенез из клеток протоков поджелудочной железы, а также ингибирует апоптоз β-клеток [28].
При изучении влияния ГПП-1 на клетки поджелудочной железы у крыс отмечались признаки хронического панкреатита (изменение обычной гроздьевидной структуры клеток, изменение толщины и фиброзирование клеточной мембраны, отечность и гиперемия). Эти изменения сопровождались повышением уровня амилазы в крови. Приведенные данные могут указывать на риск развития в дальнейшем аденокарциномы поджелудочной железы. В литературе [29] упоминается, что риск развития аденокарциномы у пациентов с СД сохраняется в течение более 10 лет.
При сравнении 720 больных с анамнезом рака поджелудочной железы и 720 больных контрольной группы [28] установлено, что в контрольной группе СД встречался у 8% обследованных, тогда как в основной группе — у 20%. Метаанализ, опубликованный в 1995 г., показал, что аденокарцинома чаще встречалась при большой продолжительности СД [30].
Чрезвычайно актуальным является вопрос о безопасности использования человеческого инсулина и его аналогов, поскольку согласно данным, полученным in vitro и в ходе многоцентровых исследований, препараты инсулина могут увеличивать риск злокачественных новообразований.
Инсулинотерапия и рак. Аналоги инсулина. Спектр используемых препаратов инсулина становится все шире и включает аналоги гормона. Доступность препаратов с разной фармакокинетикой позволяет точнее имитировать физиологический ритм секреции инсулина и добиваться лучшего контроля гликемии с меньшим риском гипогликемий [31].
Модификация молекулы инсулина нарушает образование гексамеров и обеспечивает быстрое поступление препарата в кровь или смещает изоэлектрическую точку инсулина в сторону нейтральных значений (рН с 5,4 до 7,0), а образуемые модифицированными молекулами гексамеры медленнее диссоциируют после подкожного введения. Аналог инсулина беспикового действия, гларгин, в настоящее время используется для покрытия базальной потребности в инсулине.
В 2009 г. L. Hemkens и соавт. [32] при сравнении разных типов инсулина у больных СД2 получили результаты, свидетельствующие об увеличении риска малигнизации при применении инсулина гларгин. В исследовании участвовало большое число пациентов (средний возраст 67 лет). Больные, получавшие инсулинотерапию (39%) были разделены на четыре группы: 95 804 (75,4%) пациента получали только человеческий инсулин, 4 103 (3,2%) — инсулин аспарт, 3 269 (2,6%) — инсулин лизпро и 23 855 (18,8%) — инсулин гларгин. При использовании стандартной дозы 50 Ед/сут как человеческого инсулина, так и инсулина гларгин, риск рака был практически одинаковым.
Одним из достоинств данного исследования является большой объем выборки, хотя период применения инсулина гларгин составлял только 1,31 года. Если считать стимуляцию роста клеток одним из пусковых факторов их малигнизации, то можно ожидать раннего проявления эффекта препарата [33]. В то же время следует учитывать отсутствие в работе данных по разным возрастным группам и органоспецифичности новообразований.
Иные данные были получены шведскими исследователями [5]. Авторы сосредоточили свое внимание на распространенности злокачественных новообразований различных органов при использовании инсулина гларгин в виде моно- и комбинированной терапии. В исследование был включен 114 841 пациент; больные находились на терапии инсулином гларгин с 2005 г. 1-я группа включала 5970 человек, получавших монотерапию инсулином гларгин, во 2-й группе было 20 316 пациентов, которые получали инсулин гларгин в сочетании с препаратом сравнения, и 3-я группа состояла из 88 555 больных, получавших другие инсулины. Возраст больных превышал 30 лет и у большей части из них имелся СД2. Полученные результаты показали меньший риск малигнизации в группе пациентов, получающих инсулин гларгин, по сравнению с другими группами.
Шотландское исследование [33] проводилось по тем же критериям и включало пациентов, получавших инсулин гларгин с 2002 до 2004 г. 1-ю группу (447 человек, 1,2%), получавшие только инсулин гларгин), 2-ю — (3512 пациентов, 9,7%) — инсулин гларгин в комбинации с любым другим инсулином, 3-ю — (32 395 пациентов, 89,1%) — любой инсулин, кроме инсулина гларгин. Изучалась вероятность малигнизации клеток наиболее уязвимых для СД тканей — молочной и предстательной желез, желудочно-кишечного тракта. Данных об увеличении риска малигнизации при использовании инсулина гларгин [1,55 (95% ДИ: 1,01—2,37)] по сравнению с инсулином НПХ [1,02 (95% ДИ: 0,77—1,36)] получено не было. Риск возникновения новообразований в молочной железе не превышал средние показатели в популяции, и скорее всего не был связан с биологическим эффектом инсулина гларгин. Следует учесть, что средний возраст пациентов, получавших инсулин гларгин, составлял 68 лет, а тех, кто получал другие типы инсулина, — 55 лет и 41 год, что могло повлиять на результаты исследования. Кроме того, средний ИМТ в группе инсулина гларгин превышал 30 кг/м2, тогда как в других группах он был ниже, что может иметь значение, учитывая роль ожирения как фактора риска малигнизации.
Одним из недостатков исследования следует считать небольшое число пациентов, получавших инсулин гларгин (447), и непродолжительный период наблюдения (2 года). Также следует отметить, что в исследовании не изучался эффект разных доз препаратов и не оценивалась отдельно распространенность рака толстого кишечника и поджелудочной железы — наиболее часто встречающихся форм рака при СД.
EASD (Европейская ассоциация по изучению сахарного диабета), ADA (Американская диабетическая ассоциация), AACE (Американская ассоциация клинических эндокринологов) и FDA (Американская организация по надзору за безопасностью и регистрации лекарственных средств и продуктов) не рекомендуют уменьшать дозу или полностью отказываться от терапии инсулином гларгин. В настоящее время проводится крупное рандомизированное исследование ORIGIN с участием около 12 тыс. пациентов и периодом наблюдения 6—7 лет [34]. Однако дизайн этого исследования предусматривает возможность оценки сердечно-сосудистых исходов, но не заболеваемости раком, особенно отдельных типов.
Таким образом, для оценки влияния инсулина гларгин на рост раковых клеток необходимо проведение дополнительных проспективных клинических исследований в разных странах с детальным изучением дозозависимости (если такая существует), и определением частоты возникновения онкопатологии среди лиц разных возрастных групп. Возможно, до получения окончательных выводов пациентам, входящими в группу высокого риска или уже имеющим онкопатологию, следует рекомендовать временный перевод на человеческий инсулин.
В заключение необходимо подчеркнуть, что в настоящее время нет убедительных данных о том, что СМ, человеческий инсулин или его аналоги, производные ГПП-1 или ТЗД повышают риск развития онкологических заболеваний. В то же время антионкогенный эффект метформина доказан как в эксперименте, так и в клинике.