Данные эпидемиологических исследований последних лет позволяют считать, что пациенты с эндогенным гиперкортицизмом имеют более высокий риск развития сердечно-сосудистых катастроф по сравнению с популяционными данными [14—16, 21—23, 26, 32, 34, 46, 48, 49]. Основной причиной, запускающей цепь различных метаболических нарушений, является гиперкортизолемия, приводящая к нарушениям жирового и углеводного обменов и изменениям в системе свертывания крови [1, 4, 25]. Нарушения в системе гемостаза и фибринолиза способствуют формированию прокоагулянтного состояния, т.е. созданию условий для формирования тромбов и развития ишемии [2, 10]. Также большое внимание уделяется эндотелиозу [3, 5—9, 19, 38, 41, 50]. Под этим термином понимают патологическое повреждение эндотелия, в результате которого снижается синтез антиагрегантов и активаторов фибринолиза и повышается продукция тромбогенных факторов [3, 6—9, 11]. Наиболее значимыми показателями повреждения эндотелия являются высокие уровни в крови эндотелина-1, фактора Виллебранда и тромбомодулина, которые синтезируются только в эндотелии. При повреждении эндотелия и развитии эндотелиальной дисфункции значительно снижается тромборезистентность сосудистой стенки, что нередко приводит к тромбированию сосудов микроциркуляции и ишемии тканей. Известно, что факторы риска сердечно-сосудистых осложнений сохраняются в течение длительного времени после наступления ремиссии заболевания и, следовательно, требуют продолжительного наблюдения за пациентами, состоянием системы свертывания крови, фибринолиза и коррекции их нарушений [1, 4, 10, 14, 18, 20, 23, 33, 37, 45, 46].

Несмотря на многочисленность исследований по оценке состояния системы гемостаза при эндогенном гиперкортицизме, в этой проблеме остаются нерешенные вопросы [12, 13, 15, 21, 24, 29, 35, 39, 40].

Цель настоящей работы — изучить изменения в системе гемостаза и фибринолиза у пациентов с болезнью Иценко—Кушинга (БИК) и определить факторы, влияющие на развитие этих изменений; исследовать влияние гемодинамических, биохимических и гормональных нарушений на эндотелий сосудов с возможным развитием эндотелиоза и активацией свертывающей системы крови.

В соответствии с поставленными задачами были сформированы три группы пациентов: 1-я группа — пациенты с БИК в активной стадии заболевания, 2-я группа — в стадии ремиссии и 3-я группа (контроль) — здоровые лица. Всем пациентам группы ремиссии в ФГУ ЭНЦ проводилась трансфеноидальная аденомэктомия для лечения БИК (нейрохирург д.м.н. А.Ю. Григорьев). Для оценки липидного и углеводного обмена определяются уровни общего холестерина (ОХ), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ), глюкозы в сыворотке крови (биохимический анализатор Spectrum II, «Abbott», США), а также иммунореактивного измерения (ИРИ) с вычислением индекса HOMA. Параметры рутинной коагулограммы: протромбинового индекса (ПТИ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), тромбинового времени (ТВ), фибриногена определяли на аппарате STA Compact Diagnostica stago, Франция. Для оценки состояния фибринолиза, эндотелиальной функции исследовали ингибитор тканевого активатора плазминогена (PAI-1), тканевый активатор плазминогена (tPA), тромбомодулин, эндотелин, D-димер, фактор Виллебранда, фактор VIII на аппарате STA Compact Diagnostica stago, Франция. Все исследования проводились в лаборатории клинической биохимии ЭНЦ РАМН (зав. — А.В. Ильин). Определение ИРИ натощак (радиоиммунологические наборы Cis-bio International, Франция) и экскреции свободной фракции кортизола суточной мочой (автоматизированная система Vitros Eci, «Jonson&Jonson», Великобритания) проводилось в лаборатории гормонального анализа ФГУ ЭНЦ (зав. — проф. Н.П. Гончаров). Диагноз БИК устанавливался на основании определения в крови уровня и ритма секреции кортизола и АКТГ, экскреции свободного кортизола с мочой, отрицательных результатов малой дексаметазоновой пробы (снижение кортизола более, чем 50 нмоль/л) и положительной большой дексаметазоновой пробы (снижение уровня кортизола крови от исходного на 60% и более). Кроме того, осуществлялась топическая диагностика микро- или макроаденомы гипофиза по результатам МРТ (отделение лучевой диагностики, зав. — д.м.н. А.В. Воронцов).

Анализ полученных результатов проводили с использованием программы Statistica («StatSoft», США, версия 6,0); оценку распределения количественных признаков проводили с использованием критерия Шапиро—Уилка. Так как основная масса признаков имела распределение, отличное от нормального, данные описывали медианой с интерквартильным размахом: медиана (25 процентиль; 75 процентиль). Для оценки статистической значимости различий количественных признаков в исследуемых группах использовали критерий Крускалла—Уоллиса. Для сравнения двух независимых групп по непрерывным признакам использовали критерий Манна—Уитни, а двух зависимых групп — критерий Вилкоксона. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Группы пациентов не различались по полу и возрасту. Средняя длительность заболевания от момента постановки диагноза у пациентов с активной стадией эндогенного гиперкортицизма (ЭГ) составила 24 мес; средний уровень свободного кортизола в моче — 1662 (1030; 2622) нмоль/л. Средняя продолжительность ремиссии БИК после проведения трансназальной, транссфеноидальной аденомэктомии — 11 мес; средний уровень свободного кортизола в моче — 150 (61; 235) нмоль/л. Пациенты с активной стадией БИК имели достоверно более высокие показатели индекса массы тела (ИМТ), систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления, а также таких биохимических параметров, как глюкоза, ОХ, ТГ и ЛПНП (табл. 1).

При сравнении показателей рутинной коагулограммы были найдены статистически значимые отличия по трем из четырех параметров: уровням АЧТВ, ПТИ и фибриногену (табл. 2).

Пациенты с активной стадией ЭГ имели более низкое АЧТВ и более высокий ПТИ, чем пациенты групп ремиссии и контроля и, следовательно, более высокую склонность к гиперкоагуляции. Достоверных различий этих показателей между группами ремиссии и контроля получено не было (см. табл. 2). У пациентов с БИК был выявлен более высокий уровень фибриногена, чем у здоровых лиц. Наиболее высокий его уровень наблюдался у пациентов в ремиссии заболевания. Повышение уровня фибриногена ассоциировано с риском развития атеросклероза; предлагается его использование в качестве предиктора сердечно-сосудистых осложнений [2, 10, 31, 43, 44]. Следовательно, увеличение этого показателя у пациентов с БИК может свидетельствовать об имеющемся и даже прогрессирующем в ремиссии заболевания риске атеросклероза и сердечно-сосудистых катастроф.

Для более детальной оценки состояния системы гемостаза мы определяли концентрацию специфических факторов свертывания, фибринолиза и маркеров эндотелиальной дисфункции (табл. 3).

Судя по данным литературы [2, 10, 21, 24, 27, 39, 40, 42], наиболее частым изменением у пациентов с ЭГ является повышение уровня PAI-1 (основного ингибитора системы фибринолиза). Повышение этого показателя выше нормы (7—44 нг/мл) было выявлено и в настоящем исследовании (см. табл. 3). У пациентов с БИК в активной стадии заболевания повышение уровня PAI-1 отмечено в 76,8%, а в ремиссии заболевания — в 63,8% случаев. Статистически значимых различий между этими двумя группами выявлено не было, но отмечено достоверное увеличение уровня PAI-1 в этих двух группах по сравнению с контролем. Обнаружены положительные корреляции показателя PAI-1 с ИМТ (r=0,33; p=0,008), ИРИ натощак (r=0,29; р=0,028 ) и уровнем ТГ (r=0,29; p=0,017), но не с уровнем кортизола, характеризующим степень тяжести гиперкортицизма.

Таким образом, нарушение метаболических параметров, имеющееся у большинства пациентов с активной стадией ЭГ и длительно сохраняющееся в ремиссии заболевания, приводит к стойкому повышению уровня PAI-1 и, следовательно, к нарушению фибринолиза и повышенному риску тромбоэмболических осложнений [27—29, 31, 36, 43, 47]. Следующий изученный нами показатель, характеризующий систему фибринолиза — tPA. Это основной физиологический активатор фибринолиза в просвете сосудов [2, 10]. Мы отметили более высокий уровень tPA в обеих группах пациентов с БИК по сравнению с контролем (см. табл. 3).

Тромбомодулин обеспечивает антикоагулянтные свойства эндотелия путем связывания тромбина [2, 10]. Более высокое значение этого показателя было отмечено в группе пациентов с ремиссией БИК. Между группами с активной стадией заболевания и контролем достоверных различий этого показателя не выявлено.

Эндотелин-1 является одним из наиболее сильных вазоконстрикторов. Считается, что повышение его концентрации в крови свидетельствует о резкой дисфункции эндотелия и может быть причиной возникновения и усугубления тяжести сердечно-сосудистых заболеваний [2, 6, 8, 10, 30]. Мы не отметили значимых различий этого показателя при сравнении трех исследуемых групп (см. табл. 3).

Фактор Виллебранда является одним из наиболее известных маркеров эндотелиальной дисфункции. Кроме того, этот фактор стимулирует начало тромбообразования и поэтому определяется при диагностике тромбофилии [2, 6, 10, 17, 47]. В настоящей работе возрастания уровня фактора Виллебранда в крови референсных значений выявлено не было, однако наблюдались значимые различия при сравнении трех исследуемых групп. У пациентов с активной стадией и ремиссией БИК уровень фактора Виллебранда был выше, чем в контроле, но обе эти группы по данному показателю не различались (см. табл. 3). Полученные данные свидетельствуют о формировании эндотелиоза у пациентов в активной стадии заболевания и сохранении его у пациентов в ремиссии.

В последние годы в ряде работ [21, 29, 31, 39, 40] отмечено повышение уровня D-димеров при ЭГ. Так как D-димеры являются продуктами разрушения фибринового тромба, повышение их концентрации в крови позволяет делать вывод о повышенном тромбообразовании [2, 10]. В настоящей работе повышение уровня D-димера выявлялось у 18,7% пациентов в активной стадии заболевания и у 33,3% у пациентов в ремиссии БИК (см. табл. 3). Уровень D-димера в обеих группах пациентов с БИК не различался, но был достоверно выше, чем в контроле. Выявлены положительные корреляционные связи уровня D-димера с уровнями ОХ (r=0,34; р=0,01), ЛПНП (r=0,40; р=0,004) и САД (r=0,28; р=0,047), но не с содержанием кортизола в крови или свободного кортизола в моче.

1. У пациентов с активной стадией эндогенного гиперкортицизма выявляется гиперкоагуляционный синдром, характеризующийся повышением свертывания крови в АЧТВ-тесте в 24,4% случаев, замедлением фибринолиза, повышением концентрации фибриногена в 11,5% случаев, повышение уровня D-димера в 19,3% случаев; также имеет место эндотелиоз, являющийся дополнительным фактором тромбогенного риска (повышение уровня PAI-1 в 66,7% и фактора Виллебранда в 11,5% случаев).

2. Выявленные гемодинамические и биохимические сдвиги у пациентов в активной стадиии БИК имеют тенденцию к нормализации в ремиссии заболевания. Однако при ремиссии БИК отмечен более высокий уровень фибриногена, тромбомодулина, эндотелина-1 и D-димера, чем в активной фазе БИК и в контроле. Эти изменения свидетельствуют не только о сохранении, но и о прогрессировании эндотелиоза, повышении склонности к тромбообразованию и увеличении риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с БИК по сравнению со здоровыми лицами.

3. Обнаружены достоверные положительные корреляционные связи между уровнями кортизола крови и уровнями ОХ и ЛПНП. Не выявлено зависимости между степенью выраженности гиперкортицизма и изученными показателями системы гемостаза и фибринолиза (параметры рутинной коагулограммы, уровни PAI-1, tPA, тромбомодулина, эндотелина-1, фактора Виллебранда, фактора VIII, D-димера). Полученные результаты свидетельствуют о ведущей роли метаболических нарушений, индуцируемых гиперкортицизмом в изменении коагуляционных параметров.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Ю.В. Ходакова, Л.Я.Рожинская, С.Д. Арапова.

Сбор и обработка материала: Ю.В. Ходакова, А.В. Ильин, Л.Д. Чиркова.

Статистическая обработка данных: Ю.В. Ходакова.

Написание текста: Ю.В. Ходакова.

Редактирование: Ю.В. Ходакова Л.Я. Рожинская, Г.А. Суханова.