Цель публикации — привлечь внимание эндокринологов к редкому сочетанию дебюта сахарного диабета 1-го типа (СД1) и синдрома Хайду—Ченея (СХЧ), генетически детерминированного заболевания, главными клиническими симптомами которого являются характерные челюстно-лицевые изменения, а также локальный (акроостеолизис) и системный остеопороз [1, 2], который следует отличать от вторичного остеопороза при СД как позднего осложнения заболевания.

Больной Г., 26 лет. Находился на стационарном лечении в отделении терапевтической эндокринологии МОНИКИ с 06.07.09 по 23.07.09. Поступил с жалобами на частые гипогликемические состояния, боль в поясничном отделе позвоночника в покое, усиливающуюся при физическом напряжении и купируемую инъекциями трамадола.

Диагноз при поступлении: сахарный диабет 1-го типа средней тяжести, декомпенсация. Узловой нетоксический зоб. Идиопатический остеопороз, тяжелая форма с компрессионными переломами тел 2-го грудного и 3-го поясничного позвонка. Госпитализирован с целью компенсации СД и уточнения генеза остеопороза позвоночника.

Anamnesis morbi. Болен СД1 в течение 2 лет (с 24 лет). Заболевание проявилось полидипсией, полиурией, похуданием, повышением уровня глюкозы до 15 ммоль/л. С момента манифестации СД1 проводится режим интенсифицированной инсулинотерапии. Спустя 1 год течение СД осложнилось развитием гипергликемической кетоацидотической комы. Контроль гликемии не был регулярным. Гликемия в течение последнего года варьировала в пределах 2,5—20,0 ммоль/л. Режим инсулинотерапии до поступления в стационар: Левемир (17 Ед перед завтраком, 17 Ед в 22.00), Новорапид (15 Ед перед завтраком, обедом и ужином).

Anamnesis vitae. В младенчестве и детстве развивался нормально. Мать страдала СД1 (умерла в состоянии диабетической кетоацидотической комы). Контакт с отцом отсутствует. Младшего брата считает относительно здоровым.

Перенесенные заболевания: компрессионный перелом I грудного позвонка в 17-летнем возрасте (падение с высоты собственного роста); в последние годы — неоднократные травматические переломы нижней челюсти.

Данные обследования. Рост 172 см, масса тела 72 кг, индекс массы тела (ИМТ) — 25 кг/м². Покатые узкие плечи, короткая шея. Выраженный дисморфизм лица: гипотелоризм глаз, широкие густые брови, крупный нос с широким основанием и загнутым кончиком, полные щеки, большие уши с крупными мочками, микрогнатия. Резко укороченные и широкие концевые фаланги четырех пальцев кистей (кроме IV пальца), укорочение дистальных фаланг пальцев на ногах, а также гипермобильность межфаланговых суставов кистей (см. рис. 1, 2 на цв. вклейке).

Дыхание в легких везикулярное, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца звучные, ритм правильный. Артериальное давление — 125/85 мм рт.ст., ЧСС — 76 уд/мин. Печень на 1,5 см выступает из-под реберной дуги. Пальпация живота безболезненна. Щитовидная железа 0 степени (классификация ВОЗ), эластической консистенции, легко смещаема при пальпации, без клинических признаков функционального нарушения.

Анализ крови: Hb — 138 г/л, эр. — 4,49·10¹²/л, л. — 4,3·10⁹/л, гранулоциты — 50,9%, лимф. — 43%, мон. — 6,15%, СОЭ — 3 мм/ч. Анализ мочи — без патологии; Ca в суточной моче — 1,1 ммоль/л (2,5—8,0). Биохимический анализ крови: общий билирубин — 12 мкмоль/л (норма 0—18 мкмоль/л), холестерин — 4,2 ммоль/л (менее 5,17 ммоль/л), белок — 73 г/л (норма 63—83 г/л), глюкоза — 8,3 ммоль/л (норма 4,2—5,9 ммоль/л), железо — 23,2 ммоль/л (норма 10,6—23,3 ммоль/л), креатинин — 62 мкмоль/л (норма 4—80 мкмоль/л), АЛТ — 9 Ед (норма 0—40 Ед), АСТ —14 Ед (норма 0—40 Ед), щелочная фосфатаза — 254,2 Ед/л (норма 0—270 Ед/л). Са — 2,34 ммоль/л (норма 2,12—2,6 ммоль/л). Паратгормон — 20 нг/мл (норма 11—62 нг/мл). Кальцитонин — 2,2 пг/л (норма 2—18 пг/л). Маркер резорбции костей β-Cross-Laps — 0,41 нг/мл (норма 0,01—0,76 нг/мл), 25-ОН-Витамин D — 17,2 нг/мл (норма 15—80 нг/мл). Тиреоидные гормоны: ТТГ — 1,13 мкЕд/мл (норма 0,2—4 мкЕд/мл), свТ4 —17 пмоль/л (норма 11—23 пмоль/л). HbA_1c — 6,2% (норма 4,3—5,8%). Глюкоза крови в течение суток варьировала в пределах 10,2—20 ммоль/л.

ЭКГ: синусовая аритмия, признаки синдрома ранней реполяризации желудочков. ЭхоКГ: ФВ — 60%, умеренные изменения створок аортального клапана. УЗИ органов брюшной полости: незначительное увеличение размеров левой доли печени, неоднородность структуры поджелудочной железы. УЗИ щитовидной железы: объем — 12,7 см3, паренхима диффузно-неоднородна, в правой доле визуализируется округлое образование с четкой гипоэхогенной границей диаметром 1,03×0,86 см. Боковая рентгенография черепа: кости свода средней толщины, широкие склерозированные швы, умеренно выраженные пальцевые вдавления; турецкое седло обычной формы и размеров с четкими контурами, спинка его порозна. На рентгенограммах кистей рук в прямой проекции на фоне распространенного остеопороза идентифицированы умеренно выраженный артроз проксимальных межфаланговых суставов, фрагментирующий остеолизис ногтевых фаланг всех пальцев; деструкция средних фаланг II и III пальцев левой кисти и III пальца правой кисти, укорочение и утолщение I, IV и V пальцев правой кисти. Рентгенография левой стопы: умеренно выраженный остеопороз. Правая стопа без признаков деструктивных костных изменений. На боковых рентгенограммах грудного и поясничного отделов позвоночника выявлена порозность позвонков, признаки умеренно выраженного распространенного остеохондроза, спондилеза; незначительно выраженная двояковогнутая деформация тел грудных позвонков; двояковогнутая деформация тел позвонков L_1—5. Данные МРТ позвоночника: распространенная клиновидная деформация тел Th₁, Th₄, Th₅, Th₇, Th₉, Th₁₂, L₂, L₃ позвонков с компрессионным переломом Th₁₁, L₃. МПКТ, по данным костной денситометрии, соответствовала остеопорозу в области поясничного отдела позвоночника (total T-score — 4,3) и остеопении в области предплечья (T-score — 2,3) и шейки бедра (T-score — 1,5). Консультирован генетиком, обратившим внимание на недостаточную информативность генеалогических данных (смерть матери, отсутствие контакта с отцом). Оказалось возможным консультирование родного брата пробанда. При осмотре брата были выявлены, как и у пробанда, изменения фаланг пальцев рук и начальные признаки акроостеолизиса. От дальнейшего обследования сибс отказался. На основе клинико-генеалогических данных, фенотипических особенностей, результатов инструментального исследования у пациента был диагностирован синдром Хайду—Ченея.

Лечение. Рекомендовано ношение полужесткого корсета при физической нагрузке, прием кальция 1000 мг/сут, витамина D3 800 МЕ/сут, алендроната 70 мг (1 таблетка в неделю для постоянного приема в течение 3 лет). На фоне адекватной инсулинотерапии и использования самоконтроля (с учетом системы ХЕ) уровень гликемии в течение суток не превышал 6,8—9,5 ммоль/л.

Синдром Хайду—Ченея — редкое генетически-детерминированное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, проявляющееся акроостеолизисом дистальных фаланг с изменениями пальцев рук и стоп, а также характерными черепно-лицевыми изменениями, пропорциональным низким ростом [3—6]. Клинический симптомокомплекс СХЧ впервые описали в 1948 г. N. Hajdu и R. Kauntze [7]. В 1965 г. W. Cheney [8] сообщил о семейном варианте заболевания и установил аутосомно-доминантный тип наследования. В дальнейшем преобладали сообщения о спорадических случаях СХЧ [2, 3, 9, 10]. К настоящему времени в мировой литературе имеется более 60 наблюдений СХЧ [2, 11]. Подчеркивается важная роль рентгенологов в постановке диагноза СХЧ, которые обычно обнаруживают акроостеолизис задолго до того, как разовьется генерализованный остеопороз [1, 3, 6]. Наличие сходной рентгенологической картины у ближайших родственников является дополнительным диагностическим подспорьем. В возникновении остеопороза придается значение нарушению процессов костного ремоделирования [5].

В 2011 г. были проведены молекулярные исследования с целью поиска мутаций, отвечающих за развитие СХЧ. В независимых исследованиях у ряда пациентов и других членов их семей с диагностированным СХЧ были выявлены мутации в гетерозиготном состоянии в гене NOTCH2, что, по мнению авторов, приводит к «укорочению» гена и нарушению функции белка. Таким образом, в настоящее время наличие мутации в гене NOTCH2 рассматривают как возможную причину развития СХЧ [9, 12].

Среди генетических синдромов, при которых встречаются различные формы первичного акроостеолизиса, известен пикнодизостоз, обусловленный дефектом гена катепсина, ключично-краниальная дисплазия, прогерия, синдром Ротмунда—Томпсона, несовершенный остеогенез. Сообщается о вторичном акроостеолизисе неврогенного генеза (повреждающее воздействие винилхлорида), васкулярного генеза при облитерирующем атеросклерозе, сахарном диабете, гиперпаратиреозе, при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит) и системных заболеваниях соединительной ткани (дерматомиозит, склеродермия) [11], а также вследствие механического повреждения (отморожение).

При рождении и в раннем детском возрасте СХЧ диагностируется редко, наиболее часто — в пубертате и у взрослых [11, 13, 14].

Диагноз СХЧ основывается на выявлении: 1) мышечно-скелетных изменений: акроостеолизис средних и концевых фаланг пальцев рук и стоп, деформации пальцев, гипермобильности суставов; 2) прогрессирующего остеопороза; 3) вертебральных нарушений: увеличение высоты тел позвонков, нечеткость контуров, спондилолистез, компрессия тел позвонков с двояковогнутой деформацией; 4) черепно-лицевых костных нарушений: утолщение свода черепа, широкие краниальные швы, увеличение размеров турецкого седла, слабое развитие лицевых костей; 5) дисморфизма лицевого скелета; 6) ассоциированной врожденной патологии: пороки сердца, дефекты межжелудочковой перегородки, урогенитальные нарушения, поликистоз почек.

Частота встречаемости клинических симптомов при СХЧ оценивается следующим образом: акроостеолизис (84%), дигитальные нарушения (74%), широкие открытые швы (54%), низкорослость (51%), изменение турецкого седла (53%), широкие густые брови (50%), полные щеки (50%), короткая шея (50%) [6, 11, 13, 14]. Несмотря на преобладание низкорослости при СХЧ, в одном из наблюдений описан пациент, имеющий рост 175 см [11]. Интеллект обычно не нарушен. Клинические симптомы СХЧ могут развиваться в любой последовательности. Специфические для СХЧ биохимические, гематологические, гормональные нарушения не установлены.

Патогенетического лечения СХЧ не существует. Сообщается о применении бисфосфонатов в лечении акроостеолизиса, остеопороза при СХЧ, но эффективность симптоматической терапии (учитывая немногочисленные наблюдения) оценить не представляется возможным [4, 5].

У больного Г. были диагностированы характерные для СХЧ фенотипические изменения лицевого скелета в сочетании с акроостеолизисом и остеопорозом пальцев кистей рук, стоп, подтвержденными данными клинико-рентгенологического исследования. Другие генетические синдромы, при которых встречаются первичные акроостеолизис и остеопороз, и возможный их вторичный генез были исключены генетиком. Длительность СД1 в данном наблюдении соответствовала дебюту заболевания, что исключало вероятность развития у пациента сосудистых осложнений, а следовательно, вторичный генез акроостеолизиса и остеопороза. Наличие начальных проявлений акроостеолизиса у родного брата пробанда указывало на семейный характер СХЧ.

Повторная госпитализация в отделение терапевтической эндокринологии (12.10.10—28.10.10) была предпринята с целью динамического обследования, оценки эффективности лечения СД1 и ранее рекомендованной симптоматической терапии СХЧ. Гликемия варьировала в пределах 5,6—12,3 ммоль/л. Концентрация 25ОН-витамина D составила 24,5 нг/мл (норма 15,0—80,0 нг/мл), Са крови — 2,47 ммоль/л (норма 2,12—2,60 ммоль/л), фосфор — 0,97 ммоль/л (норма 0,87—1,45 ммоль/л), Са суточной мочи — 1,4 ммоль/сут (норма 2,5—8,0 ммоль/сут). Уровень паратгормона — 45,9 пг/мл (норма 7—53 пг/мл), кальцитонина — 3,4 нг/л (норма 3—13 пг/мл), остеокальцина 7,2 нг/мл (норма 3,1—13,7 нг/мл) и маркера резорбции костей β-Cross-Laps — 0,26 нг/мл (норма 0,01—0,6 нг/мл) соответствовали норме. Новых переломов зарегистрировано не было. Отмечено уменьшение степени выраженности остеолизиса фаланг кистей рук. По данным двухэнергетической рентгеновской абсорбционной денситометрии, Т-критерий составил –3,7 в сравнении с –4,3 от 07.2009 г., Т-критерий в области шейки бедра –1,3 и –1,5 соответственно. Результаты обследования свидетельствовали об отсутствии в течение минувшего года тенденции к прогрессированию акроостеолизиса, остеопороза. Рекомендовано продолжить прием бисфосфонатов, препаратов кальция и витамина D (суточную дозу увеличить до 1500 МЕ/сут). Предполагается плановая госпитализация через 1 год с целью углубленного обследования и контроля СД1.