Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Нагаева Е.В.

НИИ детской эндокринологии Эндокринологического научного центра, Москва

Ширяева Т.Ю.

НИИ детской эндокринологии Эндокринологического научного центра, Москва

"Внутриутробное программирование" гормонально-метабо­лических процессов и синдром задержки внутриутробного развития

Авторы:

Нагаева Е.В., Ширяева Т.Ю.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2010;56(6): 32‑40

Просмотров: 1492

Загрузок: 42

Как цитировать:

Нагаева Е.В., Ширяева Т.Ю. "Внутриутробное программирование" гормонально-метабо­лических процессов и синдром задержки внутриутробного развития. Проблемы эндокринологии. 2010;56(6):32‑40.
Nagaeva EV, Shiriaeva TIu. "Intrauterine programming" of hormonal and metabolic processes and intrauterine growth retardation syndrome. Problemy Endokrinologii. 2010;56(6):32‑40. (In Russ.).

?>

К настоящему времени накоплено достаточно катамнестических данных о том, что у людей с пренатальной задержкой роста в анамнезе в зрелом возрасте возможно развитие различных гормонально-метаболических нарушений: выявлена тесная связь между синдромом задержки внутриутробного развития (ЗВУР) и повышенным артериальным давлением, нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ), метаболическим синдромом.

D. Barker [1, 2] одним из первых установил связь между размерами тела при рождении и последующим развитием метаболического синдрома в зрелом возрасте. Уникальное исследование было проведено в Англии, в рамках которого обследованы более 20 тыс. человек, рожденных с 1911 по 1930 г. в нескольких районах страны (Гертфордшир, Престон и Шеффилд), и ретроспективно оценены более 80 тыс. историй болезни лиц, входивших в эту группу [3—5]. Лица с малой массой тела (МТ) при рождении или малой массой в возрасте 1 года (которая коррелировала с МТ при рождении) были статистически значимо предрасположены к развитию метаболического синдрома. Относительный риск развития сахарного диабета 2-го типа (СД2) в обследованной популяции возрастал в 8,2 раза у лиц, имевших МТ в возрасте 1 года ниже 8,1 кг, по сравнению с теми, у кого МТ была 13,3 кг и выше. Не менее важным в той же группе обследованных было то, что относительный риск развития метаболического синдрома во взрослой жизни возрастал в 18 раз при уменьшении МТ при рождении от 4,25 до 2,4 кг. Нарушения липидного обмена, сопряженные с атерогенным риском, также чаще выявлялись у тех взрослых, которые имели низкую МТ при рождении. При обследовании однояйцевых близнецов установлено, что СД2 преобладал в парах с низкой МТ при рождении.

Экспериментальные исследования на животных показали, что недостаточное внутриутробное питание плода может программировать стойкие изменения кровяного давления, липидного обмена, секреции инсулина и других метаболических, эндокринных и иммунных параметров.

Связь синдрома ЗВУР с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Неблагоприятные условия внутриутробного развития могут оказывать значительное отдаленное влияние на развитие ИБС, что было выявлено при изучении смертности людей в Британии, рожденных в начале 1900 г. [6—8]. Связь между низкой МТ при рождении и развитием ИБС была установлена также в результате многочисленных эпидемиологических исследований в разных странах и группах населения. Тенденция к ассоциации низкой МТ при рождении с ИБС совпадает со сходными тенденциями со стороны двух основных факторов риска ИБС: повышенного АД и СД2 [9—11].

В обзоре C. Lau [12], посвященном систематизированному анализу 34 разных исследований связи между МТ плода и АД в различных популяциях, указывается, что имеется весьма сильная связь между низкой МТ при рождении и повышенным АД у подростков и взрослых (у подростков связь была менее выражена). Как и при ИБС, повышенный риск развития артериальной гипертензии впоследствии наблюдается у лиц, рожденных с низкой МТ, в отличие от родившихся недоношенными, но с нормальными относительно срока гестации размерами тела. Связь между низкой МТ при рождении и повышенным АД найдена в каждой социальной группе, независимо от влияния таких факторов, как курение, употребление алкоголя и ожирения [13].

Связь синдрома ЗВУР с метаболическими и эндокринными заболеваниями

Связь между низкой МТ при рождении и нарушением углеводного обмена продемонстрирована в ряде исследований у взрослых в Европе, США и Австралии [14, 15]. Распространенность СД2 и НТГ значительно различалась между теми, кто был рожден с низкой МТ <2,54 кг (40%) и теми, кто имел большую МТ при рождении — >4,31 кг (14%). Нарушения метаболизма глюкозы выявлялись у детей, рожденных с низкой МТ, уже в школьном возрасте. Так, у 7-летних детей с ЗВУР в ходе стандартного глюкозотолерантного теста на 30-й минуте был отмечен более высокий уровень глюкозы по сравнению с детьми контрольной группы [9, 16, 17]. Особенно высокий риск развития СД2 и НТГ зафиксирован у тех, кто имел низкую МТ при рождении и ожирение в зрелом возрасте.

Проведенные исследования показали, что у лиц, имевших при рождении нормальные массо-ростовые показатели, но нарушенные пропорции тела — малую окружность живота и укороченное по сравнению с размерами головы тело — отмечались стойкие нарушения обмена холестерина, ЛПНП и свертываемости крови, являющиеся важными факторами риска развития ИБС [1]. Диспропорция между длиной тела и окружностью головы, по-видимому, является результатом внутриутробного перераспределения оксигенированной крови от туловища к головному мозгу и проявлением адаптивного механизма.

Эпидемиологические и экспериментальные исследования на крысах [18] продемонстрировали, что недостаточное внутриутробное питание, обусловленное низкокалорийной низкобелковой диетой матери, может приводить к перманентному нарушению баланса печеночных ферментов, фосфоенолпируваткарбокиназы и глюкокиназы, которые участвуют в метаболизме глюкозы. Интересно, что аналогичная диета в постнатальном периоде не влияет на метаболизм глюкозы в печени.

Синдром ЗВУР и остеопороз

Первые эпидемиологические данные [19] о том, что остеопороз может быть «запрограммирован» на ранних этапах развития, были опубликованы в 1995 г. Дальнейшие исследования [20] показали, что подобные ассоциации выявляются независимо от известных генетических факторов, курения, употребления алкоголя, кальция и уровня физической активности. Финское когортное исследование (около 7000 человек, рожденных в 1927—1933 гг., с детальными данными от рождения до настоящего времени или смерти) показало, что наибольший риск переломов отмечался у тех, кто имел меньшие антропометрические показатели при рождении, но был среднего роста в возрасте 7 лет [21]. Предполагается, что у таких детей ускоренный рост костей сочетался с их неадекватной минерализацией. ЗВУР связывают с резистентностью к соматотропному гормону (СТГ), которая лабораторно проявляется снижением уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) на фоне нормальных концентраций СТГ. В свою очередь уровень ИФР-1 тесно коррелирует с минеральной плотностью костной ткани [22]. У родившихся с ЗВУР повышены базальные уровни кортизола, что при сочетании с резистентностью к СТГ, возможно, ведет к сниженной минерализации костей в период роста и к повышенной потере костной ткани в пожилом возрасте [23].

Сущность теории внутриутробного программирования

На основании ассоциаций, выявленных в ходе экспериментальных и клинико-эпидемиологических исследований, C. Hales и D. Barker [15] в 1992 г. выдвинули теорию «внутриутробного программирования». Суть теории заключается в следующем: воздействие неблагоприятных факторов во время беременности вызывает ответную реакцию — «адаптивный ответ», как со стороны беременной женщины, так и со стороны плода. В процессе развития «адаптивного ответа» плода на действие неблагоприятных факторов в наибольшей степени сохраняется полноценность развития жизненно важных органов (ЦНС и сердца), адекватное функционирование которых играет первостепенную роль в благоприятном протекании родов и эффективном приспособлении к условиям среды после рождения. Жизненно важные органы плода получают адекватное питание, «сэкономленное» в их пользу благодаря перераспределению нутриентов за счет тканей печени, почек, поджелудочной железы и, прежде всего, скелетных мышц. Кроме того, согласно выдвинутой теории, происходит «перепрограммирование» регуляторных систем плода, приводящее к изменению метаболизма и направленное на выживание организма в неблагоприятных условиях среды. Однако, если организм получает достаточное или избыточное питание в постнатальном периоде, такие «приспособительные» механизмы оказываются вредными, поскольку обусловливают предрасположенность к развитию сердечно-сосудистых, метаболических и эндокринных заболеваний [24].

К тому же недостаточное питание беременных ассоциируется с программированием нарушений аппетита у детей в постнатальном периоде. Поэтому дети, родившиеся с малой МТ, в результате низкокалорийного, особенно низкобелкового, питания матерей после рождения склонны к гиперфагии и быстрой прибавке МТ, что в свою очередь является триггерным механизмом, запускающим заложенные на фоне неблагоприятного внутриутробного развития предрасположенности.

Показано, что если новорожденный ребенок в течение 1-й недели жизни прибавляет в массе 100 г и более, то такая быстрая и значительная прибавка МТ ассоциирована с высоким риском развития у него метаболического синдрома [25].

Трагические события ХХ века также подтверждают теорию внутриутробного программирования. У людей, внутриутробное развитие которых проходило в голодное время Второй Мировой войны (Голландия, эмбарго на поставку продовольствия в страну), заболеваемость СД2 в зрелые годы жизни оказалась выше средней [26]. После освобождения Нидерландов в мае 1945 г. страна больше никогда не испытывала недостатка в продовольствии, чего нельзя сказать о Советском Союзе в первые послевоенные годы. Последнее, вероятно, объясняет тот факт, что дети, родившиеся сразу после прорыва блокады Ленинграда, через 50 лет не несли достоверно повышенных рисков заболеваний по сравнению с советской контрольной группой [27].

Классификация факторов, вызывающих раннее программирование болезней человека:

Материнские

Преэклампсия

Хроническая экстрагенитальная патология (сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертензия, заболевания легких, заболевания почек, сахарный диабет)

Неадекватное питание, анемия

Вредные привычки (курение, злоупотребление алкоголем, прием наркотиков)

Прием лекарственных препаратов

Острые заболевания во время беременности

Дефицит или избыток массы тела

Фетальные

Многоплодие

Плацентарные (аномалии плаценты)

Недостаточная или избыточная инвазия клеток трофобласта

Гематомы

Инфаркты

Сосудистые аномалии

Внешнесредовые

Неблагоприятные экологические условия

Профессиональные вредности

«Критические периоды» раннего программирования болезней

Неблагоприятные факторы не во всех случаях способны программировать развитие патологии в постнатальном периоде. Степень восприимчивости плода к этим факторам и последствия их воздействия на развивающийся организм объясняются высокой «пластичностью внутриутробного развития» плода и зависят от «критического периода», в течение которого может произойти программирование какой-либо патологии. Как правило, эти периоды совпадают с интервалами максимальной пролиферативной активности клеток различных органов и тканей. Поскольку периоды максимальной пролиферативной активности клеток разных органов и тканей существенно различаются, точно определить временны`е интервалы всех уязвимых периодов внутриутробного развития для определенных органов и тканей не представляется возможным.

«Критическими периодами» онтогенеза традиционно считаются: периоды формирования бластоцисты и дифференцировки клеток зародышевых листков, органогенез и тонкая дифференцировка клеток функциональных систем организма [28]. Полагают, что характер родоразрешения, а также развитие ребенка в первые несколько лет жизни существенным образом программируют реализацию предрасположенностей к развитию заболеваний, сформированных внутриутробно.

Механизмы фетального программирования и заболевания у взрослых

Экспериментальные исследования на животных ясно показали, что неблагоприятные условия пренатального периода вызывают стойкие изменения в развитии плода, которые в зрелые годы жизни обусловливают повышенный риск развития заболеваний. Цель современных исследований — идентификация специфических молекулярных механизмов, которые определяют взаимосвязь процессов, протекающих в пренатальном периоде развития организма (времени наибольших биологических изменений и вследствие этого — наибольшей уязвимости организма к неблагоприятным воздействиям), и рисков развития будущих взрослых заболеваний.

В настоящее время рассматриваются два важнейших механизма, объясняющих повреждающее действие неблагоприятных факторов на пренатальное развитие: собственно нарушение развития и нарушение адаптации [29, 30].

Нарушение развития — прямой тератогенный ответ на высокоинтенсивное или токсическое воздействие, проявляющийся в виде задержки или нарушения нормальных процессов развития. Следствием данного типа ответа является непосредственное развитие физических уродств или появление функциональных недостаточностей [31]. В отличие от первого механизма, нарушение адаптации — комплекс более тонких изменений, реорганизующий процесс нормального развития с целью перераспределения физиологических ресурсов плода для максимального увеличения шансов на выживание в неблагоприятных условиях окружающей среды [32]. Хотя изменения адаптации необходимы только в период внутриутробного развития, они продолжают действовать и после рождения, в дальнейшем обусловливая измененный ответ организма на различные неблагоприятные факторы во взрослом периоде жизни [29]. В свою очередь нарушение адаптации может быть обеспечено тремя различными механизмами: ремоделированием тканевого развития, изменениями эндокринной системы и стойкими повреждениями генной экспрессии [32].

Тканевое ремоделирование. Тканевое ремоделирование — совокупность изменений (посредством количества и типа клеток) физиологических размеров и состава тканей и органов. Во время эмбрионального и фетального периодов развития большинство тканей крайне чувствительно к неблагоприятным внешним воздействиям. Участвуя в процессе органогенеза, эмбриональные клетки подвергаются координированной миграции, пролиферации и дифференцировке. Вследствие этого неблагоприятные воздействия в данные критические периоды развития организма способны вызывать необратимые структурные и функциональные повреждения тканей (рис. 1).

Рисунок 1. Механизм тканевого регулирования.
Данные повреждения могут быть ответом на тератогенное воздействие [31] или нарушением адаптации, сохраняющей и перераспределяющей ограниченные ресурсы в субоптимальных условиях выживания [32].

Изучение клеточного ремоделирования проводится на различных животных моделях, однако в связи с относительно коротким периодом гестации и быстрым постнатальным развитием чаще всего используются крысы. Одним из наиболее изученных примеров является ремоделирование почечной ткани.

Известно, что общее количество нефронов, характерное для взрослого человека, определяется задолго до рождения, в постнатальном периоде новые нефроны не образуются [33]. Отмечено, что у потомства крыс, родившегося от матерей, получавших во время беременности низкобелковую диету (НБД-потомство), масса почек [34] и количество нефронов уменьшены [34, 35], а процесс апоптоза ускорен [36]. Снижение питания потомства крыс во внутриутробном периоде за счет перевязки маточной артерии или снижения содержания кислорода во вдыхаемом матерью воздухе также приводило к стойкому уменьшению почечной массы и количества нефронов [33].

Другим хорошо изученным примером является клеточное ремоделирование в ткани поджелудочной железы плода, где к воздействию неблагоприятных факторов оказываются крайне чувствительными островковые клетки. У НБД-потомства крыс наблюдаются выраженные повреждения морфологической структуры поджелудочной железы, включая уменьшение количества, усиление апоптоза и снижение пролиферации β-клеток, уменьшение содержания инсулина и нарушение васкуляризации в островках Лангерганса [37]. Схожие дефекты развития поджелудочной железы вызывает у потомства и низкокалорийное питание матери во время беременности [38].

Показано, что у потомства животных, получавших низкобелковое питание, отмечалось изменение структуры и функции печени. Снижалось общее количество печеночных долек при одновременном их укрупнении. При этом наблюдались повышенная способность к глюконеогенезу [39], повышенное высвобождение жирных кислот из адипоцитов, повышенные концентрации ЛПНП и фибриногена в плазме [40, 41]. Данные особенности могут быть полезными в постнатальном периоде при дефиците питательных веществ, но способствуют развитию метаболических нарушений при благоприятных условиях [42].

Мышечная ткань — основная периферическая точка приложения действия инсулина. Считается, что если с 30-й недели плод испытывает дефицит нутриентов, то в ответ его мышцы становятся резистентными к инсулину и, возможно, частичная резистентность сохраняется на всю жизнь.

Развитие нейрональных клеток мозга также испытывает негативное влияние неблагоприятных факторов. У НБД-потомства [43] и у потомства от матерей с гестационным диабетом [44] отмечены выраженные повреждения плотности и архитектуры нейрональных гипоталамических клеток. Изменения морфологии и структуры гиппокампа наблюдаются у потомства, матери которых получали во время беременности глюкокортикоиды [45]. Показано, что длительное воздействие глюкокортикоидов вызывало не только отдаленные нарушения активности глюкокортикоидиндуцируемых ферментов, но и нарушения симпатоадреналовой функции [46]. Последнее было показано в экспериментах на крысах, когда применение глюкокортикоидов во время беременности приводило к нарушениям дифференцировки автономных нейронов и увеличению количества адренергических рецепторов, являясь примером клеточной трансформации. Таким образом, полагают, что структурная реорганизация тканевого развития является общим механизмом, посредством которого неблагоприятные факторы внутриутробного периода могут приводить к стойким повреждениям функции различных тканей во взрослой жизни. Значительные тканевые изменения таких ключевых органов, как почки и поджелудочная железа, причастны к развитию артериальной гипертензии, СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний в будущем.

Изменения эндокринной системы. Эндокринная система играет важнейшую роль в регуляции большинства физиологических процессов. Фетальный рост и развитие являются одним из таких процессов, организованным комплексным взаимодействием между окружающей средой, материнской и фетальной сигналинговыми системами. Таким образом, повреждения материнско-фетальной эндокринной функции вследствие влияния неблагоприятных факторов — важнейший механизм, обусловливающий нарушение пренатального роста и развития. Повреждения эндокринной системы заключаются в изменении гормональной продукции, секреции и биологической активности, а также чувствительности тканей-мишеней. Следовательно, возможны повреждения на различных уровнях, следствием которых являются стойкие нарушения регуляции и активности материнской и фетальной эндокринных систем, а также их взаимодействия.

Нарушения чувствительности обнаружены в разных эндокринных системах, включая ренин-ангиотензиновую [47], гипоталамо-гипофизарно-адреналовую [48] и инсулиновую [49]. Показано, что у НБД-потомства ренин-ангиотензиновая активность снижена во время внутриутробного развития [50], но повышается после рождения, особенно во взрослые годы жизни [47]. Предполагается, что супрессия фетальной ренин-ангиотензиновой активности является следствием развивающейся в неблагоприятных условиях внутриутробного развития недостаточности нефрогенеза [50]. Повышение активности данной системы в постнатальном периоде обусловливает механизм развития гипертензии в зрелые годы [47].

Ограниченное поступление нутриентов к плоду может привести к стойкому нарушению нейроэндокринной регуляции, выражающемуся в повышении гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) и симпатоадреналовой гормональной активности и нарушениях ответа организма на стресс.

Чрезмерное воздействие глюкокортикостероидов на плод наблюдается при недостаточном питании матери, частом действии мощных стрессов и других неблагоприятных факторов, нарушающих течение беременности. В ответ на это развивается стресс-реакция с увеличением секреции глюкокортикостероидов в надпочечниках плода и в плаценте. Выраженность влияния избыточных концентраций глюкокортикостероидов на плод существенным образом зависит от характера активности 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (11β-ГСД) [51], конвертирующей глюкокортикостероиды в неактивные 11-кето-производные. За счет этого предотвращается избыточное действие материнских глюкокортикостероидов на плод. В условиях недостаточного питания матери происходит снижение активности (до 30%) 11β-ГСД и таким образом усиливается воздействие материнских глюкокортикостероидов на плод [51]. Выяснено, что активность 11β-ГСД обратно пропорциональна размеру плаценты [52], что соответствует ранним эпидемиологическим изысканиям D. Barker, показавшего, что наибольшим риском развития сердечно-сосудистых заболеваний обладают те новорожденные с ЗВУР, у которых были большие плаценты.

Одними из важнейших следствий воздействия избытка глюкокортикостероидов на плод являются снижение пролиферативной активности клеток его внутренних органов и более ранняя дифференцировка клеток, программирование дисфункции эндотелия кровеносных сосудов.

Данные о программировании адренокортикальной активности у человека показали, что маловесные дети имеют не только повышенный уровень кортизола в пуповинной крови, но также тенденцию к более высоким значениям кортизола в более старшем возрасте. Этот эффект подтверждают исследования у мужчин 60-летнего возраста, продемонстрировавшие обратную зависимость между МТ при рождении и уровнем кортизола в плазме крови натощак [53]. Лица, имевшие низкую МТ при рождении, отличаются более высокой частотой пульса, что свидетельствует о повышенной активности симпатической нервной системы.

Инсулиноподобные факторы роста наряду с инсулином играют ключевую роль в регуляции темпов внутриутробного роста. Поэтому не случайно пристальное внимание уделяется изучению системы СТГ-ИФР-1. Показано, что у детей, родившихся с ЗВУР, на фоне нормальных базальных и стимулированных значений СТГ наблюдаются сниженные уровни ИФР-1, что, по-видимому, свидетельствует о сниженной функциональной активности рецептора СТГ. Более того, аномалии оси СТГ-ИФР могут также участвовать в программировании взрослых заболеваний [54, 55]. При изучении полиморфизма нуклеотидов гена гормона роста и плацентарного лактогена у когорты лиц от 59 до 72 лет выявлена их взаимосвязь с некоторыми фенотипическими особенностями у мужчин: низкой массой тела в возрасте 1 года, низким ростом, высоким АД, гиперинсулинемией и гипертриглицеридемией [56].

Инсулин играет центральную роль в регуляции роста плода во время пренатального развития и поддержании гомеостаза глюкозы у взрослых. Воздействия неблагоприятных факторов во время внутриутробного развития выражаются в повреждении функции поджелудочной железы и нарушении периферической инсулиновой чувствительности.

У плода инсулин играет ключевую роль в стимуляции клеточного деления посредством стимуляции секреции ИФР-1. Резистентность к инсулину в некоторых специфических тканях, таких как скелетная мускулатура, может играть роль защитного механизма, который позволяет экономнее использовать глюкозу при ее недостаточном поступлении за счет ограничения роста плода. Адаптация может выражаться и в уменьшении мышечной массы и ее гипотрофии, так как скелетная мускулатура — основная периферическая ткань, на которую действует инсулин.

Показано, что у НБД-потомства после рождения наблюдается улучшение толерантности к глюкозе и инсулиновой чувствительности. Однако в дальнейшем происходит быстрое возраст-зависимое снижение толерантности к глюкозе, что связано с истощением β-клеток в сочетании с повышением инсулиновой резистентности [14, 37]. Схожие изменения обнаружены у потомства крыс, внутриутробное развитие которых проходило в условиях перевязки маточной артерии [49].

Вместе с тем необходимо отметить, что в молодом возрасте и при нормальном индексе МТ признаков инсулинорезистентности не отмечено ни у людей, ни у крыс. Известно, что критическим периодом нарастания мышечной массы является время с 30-й недели беременности и весь первый год постнатального развития. Если в первые годы жизни ребенок быстро увеличивает МТ, это в большей степени происходит за счет увеличения жировой ткани, чем за счет нарастания мышечной массы, что также может способствовать развитию резистентности к инсулину [1].

Резистентность к инсулину может быть обусловлена и повышенной активностью ГГНС.

Кроме того, данные МР-спектроскопии показали, что взрослые люди с низкой МТ при рождении в анамнезе имеют сниженный уровень гликолиза и продукции АТФ в скелетной мускулатуре.

Таким образом, большинство примеров нарушения эндокринной системы обусловлены изменением активности эндокринных органов и тканей-мишеней. Поскольку эндокринная система участвует в регуляции тканевого роста и развития, ее повреждения могут играть определяющую роль в регуляции тканевого развития.

Изменения экспрессии генов. Индивидуальное генетическое наследование определяет прогноз будущего роста и развития организма. Вместе с тем неблагоприятные внутриутробные условия и уровень их интенсивности значительно снижают степень осуществления этих прогнозов. Изменение экспрессии генов является одним из фундаментальных механизмов прямого влияния неблагоприятных факторов на рост и развитие в пренатальном периоде. Эти факторы могут воздействовать на экспрессию генов по крайней мере двумя путями (рис. 2).

Рисунок 2. Два возможных механизма генной экспрессии.
Первый путь — генетическая экспрессия может быть транзиторно повреждена посредством нарушения активности транскрипционных факторов, промоторов и супрессоров генов.

Второй путь — повреждающие факторы могут индуцировать более устойчивые нарушения экспрессии генов в результате эпигенетической модификации ДНК. Предполагается, что эпигенетические изменения в экспрессии генов представляют центральный молекулярный механизм, посредством которого неблагоприятные факторы способны стойко повреждать будущие физиологические функции. Нарушения экспрессии генов могут быть как причиной, так и следствием ремоделирования тканей и изменений со стороны эндокринной системы.

Эпигенетическая регуляция активности генов подразумевает изменение характера их экспрессии без модификации последовательности ДНК и без изменения структуры самих генов [57].

Эпигенетические изменения экспрессии генов охватывают процессы ДНК-метилирования и гистон-ацетилирования. Метилирование ДНК включает ковалентное добавление метильных групп к гистонным остаткам ДНК. Характерным является то, что промотор гиперметилирования ассоциирован с молчащим геном, тогда как гипометилирование — с активной экспрессией гена [58]. В свою очередь ацетилирование гистона представляет собой добавление ацетил-группы к лизиновым остаткам гистона [59]. Изменения в ацетилировании гистона изменяют конформацию хроматина, которая в свою очередь нарушает экспрессию гена. Обычно ацетилирование гистона ассоциировано с транскрипционно активным генным локусом, характеризующимся обширной конформацией хроматина [59]. Эпигенетическое моделирование генной экспрессии во время гаметогенеза и раннего эмбриогенеза, являющихся критическими периодами развития, особенно чувствительно к повреждающему влиянию неблагоприятных факторов [60].

Изменения генной экспрессии как в фетальной, так и во взрослой тканях потомства, внутриутробное развитие которого проходило в неблагоприятных условиях, были обнаружены во многих исследованиях. Однако лишь недавно ученые начали исследовать эпигенетическую основу этих изменений. В исследованиях с использованием модели перевязки маточной артерии обнаружено, что фетоплацентарная недостаточность может стойко нарушать метилирование структуры ДНК [61], ацетилирование гистона и структуру хроматина [62] в тканях взрослого потомства. Фетоплацентарная недостаточность ассоциирована со специфическим гипометилированием гена р53 в почке плода, что впоследствии связано с увеличением экспрессии р53 мРНК и усилением ренального апоптоза [61]. В ЦНС плода фетоплацентарная недостаточность также ассоциирована с глобальным гипометилированием и снижением ацетилирования гистона [62].

Таким образом, в многочисленных эпидемиологических исследованиях описана сильная взаимосвязь между маркерами ЗВУР (сниженные МТ, окружность головы, окружность живота, диспропорции тела) и повышенным риском развития метаболических заболеваний в последующие взрослые годы. Предполагается, что эта взаимосвязь является следствием развивающейся адаптации плода в ответ на неблагоприятные факторы пренатального периода. Экспериментальные исследования на животных показали, что данные факторы могут индуцировать стойкие физиологические изменения, которые определяют серьезные риски развития метаболических и кардиоваскулярных аномалий во взрослой жизни. Размеры плода при рождении — не более чем косвенное отражение тех процессов, которые действительно управляют механизмами фетального программирования, а МТ при рождении является лишь неадекватным интегральным показателем внутриутробного роста.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail