Сахарный диабет (СД) — одно из самых распространенных заболеваний, которым в мире страдают более 300 млн человек. Несмотря на большой прогресс, достигнутый в последние годы в изучении СД, этиология и патофизиология этого заболевания по-прежнему изучены недостаточно. Как при СД 1-го типа (СД1), для которого характерны инсулиновая недостаточность и выраженная гипергликемия, так и при СД 2-го типа (СД2), который развивается вследствие резистентности тканей к инсулину и характеризуется гиперинсулинемией, в наибольшей степени поражаются сердечно-сосудистая, выделительная и нервная системы. Однако в настоящее время все больше внимания уделяется нарушениям, возникающим в эндокринной системе, которые во многих случаях являются пусковым механизмом, приводящим к многочисленным осложнениям СД. Важнейшим компонентом эндокринной системы является гипоталамо-гипофизарно-гонадная система (ГГГС), основная функция которой — контроль репродуктивной системы и других жизненно важных систем организма человека и животных. ГГГС включает 3 основных звена: 1) нейроны гипофизотропной зоны медиальной области гипоталамуса, которые секретируют сравнительно небольшой пептид — рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (ЛГРФ); 2) гонадотрофы аденогипофиза, которые секретируют два гликопротеиновых гормона — лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ); 3) половые железы, в которых осуществляются синтез и секреция стероидных гормонов, а также процессы сперматогенеза (у мужчин) и фолликулогенеза (у женщин). Настоящий обзор посвящен анализу данных о функциональном состоянии ГГГС у человека при СД1 и СД2, а также у животных с экспериментальными формами СД.

Еще в 1991 г. у крыс со стрептозотоциновым (СТЗ) СД1 было обнаружено отчетливо выраженное снижение уровня гипоталамического ЛГРФ [1]. В дальнейшем было установлено, что одной из главных причин снижения уровня ЛГРФ при СД1 является дефицит инсулина, характерный для этой формы заболевания. Введение инсулина овцам со СТЗ СД1 усиливало секрецию ЛГРФ гипоталамусом, что приводило к повышению уровня ЛГ и стероидных гормонов у животных с СД [2]. Обработка культуры нейронов гипоталамуса инсулином вызывала значительное усиление секреции ЛГРФ этими клетками [3]. Показано, что вызываемая инсулином стимуляция секреторной активности гипоталамических нейронов не связана ни с увеличением их числа (поскольку у крыс с СД1 не было выявлено заметных изменений в числе секретирующих ЛГРФ нейронов), ни с повышением чувствительности этих нейронов к биогенным аминам, в частности к агонистам адренергических рецепторов [4]. Эти данные указывают на то, что инсулин непосредственно влияет на эндокринные функции гипоталамических нейронов, такие как синтез и секреция ЛГРФ.

Установлено также, что инсулиновая недостаточность при СД1 вызывает снижение чувствительности гонадотрофов гипофиза к регуляторному влиянию ЛГРФ, что приводит к снижению секреции гонадотропинов. В основе данного явления, как полагают, лежит нарушение функциональной активности рецептора ЛГРФ и ослабление его сопряжения с гетеротримерными белками G_q, через которые осуществляется стимуляция активности фосфолипазы С, контролируется внутриклеточный уровень кальция и в конечном счете регулируется секреторная активность гонадотрофов. У крыс со СТЗ СД1 была в значительной степени ослаблена стимуляция секреции гонадотропинов, вызываемая ЛГРФ [5]. Отчетливо выраженное снижение стимулирующего влияния ЛГРФ на уровень ЛГ и ФСГ наблюдалось как у мужчин с СД1 [6], так и у женщин с этой формой заболевания [7]. В экспериментах in vitro на культуре гонадотрофов было показано, что инсулин повышает секрецию обоих гонадотропинов в ответ на обработку ЛГРФ [8].

Получены данные о том, что не только недостаток, но и избыток инсулина может приводить к нарушениям функционирования гипоталамических нейронов, высвобождающих ЛГРФ, и снижению чувствительности гонадотрофов к этому фактору [9]. Это происходит в условиях гиперинсулинемии, характерной для больных СД2 и пациентов с метаболическим синдромом, который обычно предшествует СД2. Показано также, что введение больших доз инсулина, вызывающих гипогликемию, приводит к снижению у мужчин уровня андрогенов, следствием чего является развитие признаков гипогонадизма. Нарушения секреции ЛГРФ гипоталамическими нейронами и ЛГ гонадотрофами были обнаружены у животных с гипогликемией, вызванной введением инсулина [10, 11]. Снижение уровня ЛГ и тестостерона наблюдается даже в условиях краткосрочной гипогликемии (6 ч), вызванной введением значительных доз гормона [9]. Предполагается, что основной причиной снижения уровня ЛГ в этом случае являются нарушения функционирования гипоталамических нейронов, секретирующих ЛГРФ. Эти нейроны находятся в той области мозга, где сконцентрированы нейроны, чувствительные к глюкозе, активность которых резко меняется в условиях гипогликемии [12]. Возможно, и высокие концентрации глюкозы, характерные для СД1, также способны негативно влиять на активность чувствительных к глюкозе гипоталамических нейронов, что может самым непосредственным образом сказываться на секреции ЛГРФ.

Следует однако отметить, что в некоторых работах не было выявлено заметных изменений в секреции ЛГРФ гипоталамусом и чувствительности к нему гипофиза у мужчин с ожирением и инсулинорезистентностью, которые рассматриваются как состояние, предшествующее СД2 [13]. Подобного рода расхождения в результатах могут быть связаны с тем, что распространенность и выраженность гиперинсулинемии среди больных СД2 сильно варьируют и определяются продолжительностью СД и/или преддиабетического состояния, возрастом пациентов и подходами, применяемыми для их лечения.

Другим механизмом, ответственным за снижение уровня ЛГРФ, ЛГ и тестостерона в условиях гипогликемии, является изменение активности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. Этот механизм функционирует на уровне гипоталамуса, в основе чего лежат тесные контакты между локализованными в преоптической области гипоталамическими нейронами, продуцирующими ЛГРФ и кортиколиберин, рилизинг-фактор АКТГ, уровень которого при гипогликемии повышается. Кортиколиберин в условиях in vitro и in vivo ингибирует секрецию ЛГРФ гипоталамическими нейронами, а его антагонисты, напротив стимулируют секрецию ЛГРФ и повышают уровень ЛГ [11]. Таким образом, активация гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы в условиях стресса, вызванного снижением уровня глюкозы, ведет к ингибированию активности ГГГС.

В условиях СТЗ СД отмечается значительное снижение уровня ЛГ и ФСГ в плазме крови как самцов [14, 15], так и самок крыс [16, 17]. Причиной этого, как отмечалось выше, являются снижение секреции ЛГРФ и чувствительности гонадотрофов к этому фактору. Обнаружено также, что у самок крыс со СТЗ СД снижена чувствительность яичников к регуляторному действию гонадотропинов, что ведет к снижению синтеза эстрогенов фолликулярными клетками и прогестерона лютеальными клетками [18]. Все эти изменения приводят к нарушению или даже полному блокированию овуляции, повышению частоты возникновения врожденных дефектов и высокой перинатальной смертности у крыс и мышей со СТЗ СД.

Инсулин является одним из важнейших факторов, контролирующих секрецию ЛГ и ФСГ гонадотрофами. Его введение приводит к полному восстановлению как уровня гонадотропинов у животных с СД, так и их репродуктивных функций [14]. У трансгенных мышей, лишенных функционально активного инсулинового рецептора, заметно снижены уровень ЛГ и количество клеток Лейдига, являющихся мишенями его действия [19]. В пользу влияния инсулина на секрецию гонадотропинов гипофизом свидетельствуют данные о тесной взаимосвязи между экспрессией и активностью рецепторов инсулина в мозге и функциональным состоянием репродуктивной системы [19].

Наряду с инсулином восстановление уровня гонадотропинов и функций репродуктивной системы наблюдается при использовании противодиабетических препаратов, в частности тунгстата натрия, понижающих уровень глюкозы в плазме крови [20]. Введение самкам крыс со СТЗ СД тунгстата натрия в дозе 2 мг/мл в день в течение 12 нед не только нормализует уровень глюкозы, но также приводит к повышению уровня ЛГ и ФСГ до их уровня у здоровых животных, восстанавливает либидо и фертильность [17]. Наряду с этим тунгстат восстанавливает экспрессию генов, кодирующих рецепторы ФСГ и стероидных гормонов, нарушенную в яичниках крыс с СД.

Однако данные по содержанию гонадотропинов у экспериментальных животных со СТЗ СД отличаются от таковых, полученных при исследовании больных СД. Основная причина этого состоит в том, что больные СД1 и СД2 на протяжении длительного времени получают лечение инсулином и противодиабетическими препаратами. В случае СД1 введение инсулина в дозах, существенно превышающих физиологические, приводит к возникновению острой гиперинсулинемии и гипогликемических состояний и способствует развитию инсулиновой резистентности тканей, подобно тому, как это происходит при СД2. Многие больные СД, имеющие нарушения репродуктивной системы, получают заместительную терапию ЛГРФ и его аналогами, гонадотропинами и стероидными гормонами, а также препаратами, влияющими на активность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. Наконец, исследуемые группы больных СД различаются по возрасту, наличию сопутствующих заболеваний, продолжительности и степени выраженности СД. В ряде случаев одновременно проводятся исследования у пациентов с клинически выраженными формами СД и ранними формами преддиабетических состояний.

Данные о содержании гонадотропинов у мужчин, страдающих СД, противоречивы. У мужчин с СД2, для которых характерны снижение андрогенов и нарушение репродуктивных функций, уровень гонадотропинов может быть снижен [21], близок к норме или даже повышен [22]. При СД1 чаще наблюдается повышение уровня гонадотропинов при нормальном или сниженном уровне андрогенов [23]. Отсутствие положительной корреляции между уровнем гонадотропинов и уровнем андрогенов типично для различным форм гипогонадизма, который с высокой частотой диагностируется у мужчин с СД1 и СД2 [24—26].

У женщин с различными формами СД снижены уровень гонадотропинов и нарушено их соотношение. В результате развивается синдром, который характеризуется повышенным содержанием андрогенов в организме. Так, у женщин с СД2, находящихся в постменопаузе, выявлено снижение уровня ЛГ и ФСГ на фоне повышенного уровня эстрогенов [27]. При этом наиболее выраженное снижение уровня гонадотропинов наблюдалось у женщин с тяжелыми формами СД, при котором требуется лечение инсулином. У женщин с СД2, находящихся в пременопаузе, также обнаружены снижение уровня ЛГ и ослабление ответа ЛГ на введение ЛГРФ, хотя при этом уровень ФСГ менялся незначительно [28]. У женщин с преддиабетическим состоянием, которое характеризовалось выраженной инсулинорезистентностью, не только снижен уровень обоих гонадотропинов, но и сильно повышено отношение ЛГ/ФСГ по сравнению с таковым у здоровых женщин [29]. Изменение соотношения гонадотропинов в пользу ЛГ приводит к резкому снижению содержания глобулина, связывающий половые стероиды (ГСПС) и повышению содержания андрогенов.

У девочек с СД1 также выявлено увеличение отношения ЛГ/ФСГ при снижении уровня обоих гонадотропинов, что приводит к повышению уровня андрогенов и снижению уровня ГСПС [30]. Следует однако отметить, что у девочек с СД1, находящихся на разных стадиях полового созревания, содержание гонадотропинов, стероидных гормонов и ГСПС сильно отличалось от такового в контрольной группе как количественно, так и качественно. Так, у 11-летних девочек с СД1 уровни ЛГ и ФСГ были отчетливо снижены, а соотношение гормонов составляло 0,3 по сравнению с 0,2 в контрольной группе. У 12-летних девочек был снижен только уровень ЛГ (отношение ЛГ/ФСГ 0,4 против 0,6 в контроле), у 13-летних девочек уровни гонадотропинов превышали таковые в контроле, а у 14-летних девочек вновь наблюдалось значительное снижение уровней гонадотропинов и повышение отношения ЛГ/ФСГ до 0,9 против 0,7 в контроле [30]. При этом индекс свободных андрогенов у 11-летних девочек с СД1 был существенно ниже, чем в контроле, а у 14-летних девочек с СД1, напротив, в 1,5 раза превышал его значения в контрольной группе. Для ГСПС тенденция была противоположной — содержание этого белка с увеличением возраста отчетливо снижалось. При исследовании стимулирующего влияния ЛГРФ на уровень ФСГ показано, что у 11- и 14-летних с СД1 этот эффект резко снижается по сравнению с таковым в контроле, а у девочек в возрасте 12—13 лет, напротив, усиливается. Вызываемое ЛГРФ повышение уровня ЛГ различалось только у 14-летних девочек. Оно было более выражено при СД, чем в контроле, что приводило к значительному увеличению отношения ЛГ/ФСГ и, как следствие, к повышению уровня андрогенов и снижению содержания ГСПС. Эти данные наглядно демонстрируют, что для понимания механизмов, лежащих в основе нарушений в репродуктивной системе при СД1, и поиска путей их коррекции необходимо отслеживать гормональные сдвиги и изменения соотношения гормонов на протяжении всего периода полового созревания.

Как известно, у мужчин с увеличением возраста уровень гонадотропинов повышается, при этом ослабление чувствительности к ним ткани яичек ведет к снижению содержания общего, свободного и связанного тестостерона и нарушению репродуктивных функций [31]. Вероятно, сходная ситуация может наблюдаться и в случае СД, в частности СД1, который часто сопровождается повышением уровня гонадотропинов и снижением уровня стероидных гормонов [32].

Мы предполагаем, что одним из молекулярных механизмов, лежащих в основе ослабления чувствительности яичек к гонадотропинам, является снижение эффективности передачи генерируемого этими гормонами сигнала через аденилатциклазную сигнальную систему (АЦСС). Нами показано, что в яичках крыс с СД1 и неонатальной моделью СД2 снижены стимулирующие эффекты хорионического гонадотропина человека, структурного и функционального аналога ЛГ, на активность аденилатциклазы и сопряженных с ней гетеротримерных белков Gs [33, 34]. Ослабление передачи генерируемого гонадотропином сигнала при СД1 более выражено, чем при СД2, что положительно коррелирует со степенью нарушений в репродуктивной системе при этих формах экспериментального СД. Снижение чувствительности АЦ системы к гонадотропинам выявлено также в яичниках самок крыс с СД1 [34]. Наряду с этим нами обнаружено снижение чувствительности АЦСС в яичках и яичниках крыс с СД1 к регуляторному действию питуитарного аденилатциклазу активирующего полипептида и соматостатина, которые являются важнейшими регуляторами репродуктивной системы. Это может указывать на то, что инсулиновая недостаточность и гипергликемия, характерные для СД1, снижают ответ АЦСС в репродуктивных тканях крыс с СД на гормоны — регуляторы этой системы; в конечном счете это приводит к нарушению функции всей ГГГС.

В пользу снижения функции рецепторов гонадотропинов свидетельствует обнаружение дефектов в гликозилировании рецептора ЛГ при СД [35]. Предполагается, что первопричиной этого является инсулиновая недостаточность, поскольку лечение животных с СД инсулином полностью восстанавливает функции рецепторов. Однако не исключено, что определенную роль в развитии резистентности рецепторов гонадотропинов к гормонам могут играть и значительные колебания уровня глюкозы, характерные для различных форм СД и возникающие при его лечении дозами инсулина, существенно превышающими физиологические.

Имеются многочисленные данные о том, что у самцов крыс со СТЗ СД снижен уровень тестостерона [14, 15]. В наибольшей степени снижение уровня гормона наблюдалось у крыс СД, которые получали пищу, обогащенную холестерином. Уровень тестостерона в плазме и яичках этих крыс составлял 8 и 21% от такового у контрольных животных, в то время как у крыс СД, находившихся на стандартном рационе, он составлял 15 и 32% от контроля [15]. Следует также отметить, что при сочетании гиперхолестеринемии и гипергликемии содержание ЛГ снижалось на 43%, в то время как у крыс с СД без гиперхолестеринемии — только на 28%. Это свидетельствует о том, что богатая холестерином диета усугубляет андрогенную недостаточность у крыс со СТЗ СД. Введение крысам инсулина и хорионического гонадотропина приводило к частичному восстановлению уровня андрогенов, причем сочетанное применение этих препаратов было более эффективным, чем только одного из них.

У мужчин, страдающих СД1, уровень общего тестостерона обычно близок к норме или немного снижен [22, 23]. Значительное снижение уровня общего тестостерона выявлено только у пациентов c нейропатией и нарушениями эрекции, которые сочетались с выраженными признаками гипогонадизма [24], а также у подростков [36]. В отличие от экспериментальных животных со СТЗ СД, мужчины с СД1 постоянно получают лечение инсулином, что приводит к хронической гиперинсулинемии. По мнению ряда авторов [22, 23, 37], это является основной причиной различий в уровне андрогенов у людей и экспериментальных животных с СД1. В этой связи следует отметить, что даже краткосрочная гиперинсулинемия (4—6 ч), вызванная введением больших доз гормона, отчетливо влияет на уровень общего тестостерона как у здоровых мужчин, так и у мужчин с СД1 [38].

В то же время содержание свободного тестостерона у мужчин с СД1 снижено по сравнению с таковым у здоровых мужчина в среднем на 10% [23]. Это связано с тем, что у больных СД1 заметно повышен уровень ГСПС, который в норме связывает около 45% общего тестостерона и, таким образом, определяет его доступность для тестикулярных клеток. У мужчин с СД1 также значительно повышен уровень общего эстрона. При этом концентрация свободного эстрона, даже с учетом повышенного уровня ГСПС, который связывает эстрон с меньшей эффективностью, чем тестостерон, существенно выше таковой у здоровых мужчин [23]. Повышение уровня эстрогенов вносит существенный вклад в развитие гипогонадизма при СД1.

У мужчин с СД2 наблюдается значительное снижение содержания общего тестостерона в плазме крови по сравнению с таковым у здоровых мужчин того же возраста оно составляет от 14 до 33% [22, 39—41]. Снижение уровня общего тестостерона в наибольшей степени выражено у пациентов с тяжелыми формами заболевания. В отличие от больных СД1 у больных СД2 наблюдается некоторое снижение уровня ГСПС [40—42], которое наиболее заметно у больных СД2 с высокой степенью резистентности к инсулину [39]. Однако относительное снижение содержания ГСПС при СД2 не столь выражено, как в случае тестостерона. Снижение уровня ГСПС обнаружено не только у мужчин с СД2, но и у мужчин, страдающих ожирением. Предполагается, что первопричиной снижения продукции ГСПС может быть отрицательное влияние инсулина на синтез этого белка в печени. В пользу этого свидетельствует то, что инсулин ингибирует синтез и секрецию ГСПС в клеточной культуре гепатоцитов HepG2 [43], в то время как снижение уровня инсулина у здоровых мужчин диазоксидом, напротив, повышает уровень ГСПС [44]. Несмотря на сниженный уровень ГСПС, связывающего тестостерон, содержание свободного тестостерона у больных СД2 также снижено, хотя и не в такой степени, как содержание общего тестостерона [39] и более выражено у молодых мужчин [22]. Таким образом, несмотря на различия в содержании общего тестостерона и ГСПС при СД1 и СД2, в обоих случаях наблюдается снижение уровня свободного тестостерона, что ведет к выраженной клинической картине андрогенной недостаточности.

Уровень общего и свободного тестостерона у женщин с СД1 и СД2 значительно повышен, что ведет к развитию у них гиперандрогении [42, 45]. Механизмы, лежащие в основе такого повышения уровня андрогенов, до конца не ясны. Поскольку выработка андрогенов в надпочечниках женщин с СД2 либо не изменена, либо в незначительной степени повышена по сравнению с таковым у здоровых женщин, то повышение уровня андрогенов, вероятно, связано с их гиперпродукцией в яичниках. У женщин с СД2, находящихся в пре- и постменопаузе, уровень биологически доступного тестостерона положительно коррелирует с уровнем глюкозы и инсулина [42, 46]. Предполагается, что гиперинсулинемия и гипергликемия стимулируют активность ферментов, ответственных за стероидогенез в яичниках. Этим можно объяснить высокий уровень эстрогенов у женщин с СД2, а также у женщин с СД1, получающих лечение инсулином [42, 46].

Поскольку нарушения репродуктивных функций являются одними из наиболее распространенных осложнений СД, при постановке диагноза заболеваний репродуктивной системы и выборе оптимальных путей их лечения необходимо учитывать высокую вероятность сочетания таких заболеваний с СД [24—26, 45, 47]. Представленные в обзоре данные свидетельствуют о том, что уровни инсулина и глюкозы являются важнейшими факторами, влияющими на активность всех звеньев ГГГС — от секретирующих ЛГРФ гипоталамических нейронов до гонад, где осуществляются стероидогенез и созревание половых клеток. На функционирование тканей репродуктивной системы негативно влияют как гипоинсулинемия, характерная для не леченного инсулином СД1, так и гиперинсулинемия, которая не только характерна для СД2, но и развивается при длительном лечении больных СД1 высокими дозами гормона [9, 13, 38, 48, 49]. Имеются данные о том, что значительное повышение уровня глюкозы или его понижение также могут приводить к ослаблению репродуктивных функций, вызывая изменения в содержании гормонов и меняя чувствительность к ним тканей-мишеней [9, 32]. Улучшение контроля содержания инсулина и глюкозы является одним из важнейших подходов для коррекции и восстановления репродуктивных функций у больных СД, в первую очередь СД1 [9, 23, 49].