Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) — заболевание, развивающееся в результате первичного поражения околощитовидных желез (ОЩЖ) и гиперсекреции паратиреоидного гормона (ПТГ).
ПГПТ — наиболее частая причина гиперкальциемии, вторичного остеопороза и патологических переломов. В последние 10 лет показано, что распространенность ПГПТ и количество осложнений, возникающих на его фоне, значительно выше, чем считали ранее. По результатам последних исследований, риск внезапной смерти при ПГПТ значительно превышает популяционный. Так, в исследовании G. Hedback, A. Oden [1] выявлено, что у пациентов, перенесших хирургическое лечение ПГПТ, снижение скорости клубочковой фильтрации на 1 мл/мин повышает риск смерти на 1,2%, увеличение возраста на момент операции на 1 год — на 7%, увеличение объема удаленной опухоли на одну логарифмическую единицу — на 20%, мужской пол — на 58%, наличие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета повышает риск смерти на 74 и 98% соответственно. Это обусловливает высокую актуальность ранней диагностики заболевания на начальных этапах до развития выраженных нарушений, что возможно только при реальной оценке масштабов проблемы и проведении адекватных эпидемиологических мероприятий. Однако эпидемиологическая ситуация с ПГПТ долгое время не была ясна даже в странах с высоким уровнем развития здравоохранения. В России вопросы распространенности ПГПТ никогда не изучались.
Предлагаемый обзор литературы позволит составить представление о результатах немногочисленных работ по исследованию распространенности и заболеваемости ПГПТ и даст возможность планировать аналогичные работы в нашей стране.
Наиболее часто к развитию ПГПТ приводит одиночная аденома ОЩЖ (в 75—85% случаев), реже — их гиперплазия (около 10—15%), одновременное развитие двух аденом (до 4%) и паратиреоидная карцинома (менее 1%) [2, 3].
ПГПТ чаще развивается у лиц в возрасте старше 50 лет, при этом заболеваемость повышается до 2% и более. Средний возраст на момент установления диагноза составляет 54—59 лет. Женщины страдают ПГПТ в 2—3 раза чаще, чем мужчины, причем наибольшие различия отмечают в группе пациентов старше 50 лет, тогда как среди молодых людей они практически отсутствуют [2, 4—6].
Изучение ПГПТ началось немногим более 100 лет назад. Впервые ОЩЖ были описаны у животных (в 1852 г.), при вскрытии индийского носорога, умершего в Лондонском зоопарке. Первое описание этих желез у человека относится к 1880 г., однако их функция оставалась неизученной. В 1896 г. Vassale и Generali продемонстрировали, что паратиреоидэктомия индуцирует тетанию у собак, а в 1906 г. MacCallum и Voegtlin обнаружили, что подобную тетанию можно излечить внутривенным введением кальция. ПТГ был частично получен из бычьих ОЩЖ в 1923 г., а в 1925 г. J. Collip с успехом использовал это вещество для лечения пациента с тетанией. Однако до 1959 г. не удавалось получить полностью очищенный гормон, а также описать его свойства. Его первичная структура была впервые описана Аурбахом (1970, 1972) [7].
Радиоиммунологический анализ для определения содержания в крови паратиреоидного гормона был впервые применен в 60-х годах XX века, и его методика подвергается усовершенствованию по настоящее время. Первое поколение методов радиоиммунологического анализа имело ряд недостатков, так как при этом использовали мультивалентные антитела, связывающиеся не только с ПТГ, но и с С-концевыми фрагментами молекулы ПТГ. Последние вырабатываются при хронической гиперкальциемии любой этиологии, следовательно, указанные методы не позволяли провести дифференциальную диагностику между ПГПТ и другими состояниями, характеризующимися повышением уровня кальция крови. Методы второго и третьего поколения лишены этого недостатка.
Гиперпаратиреоидная остеодистрофия — специфическое поражение костей вследствие патологического действия повышенного уровня ПТГ — была впервые описана G. Engel в 1864 г., а в дальнейшем — F. Recklinghausen в 1891 г. В 1904 г. M. Askanazy описал пациента с паратиреоидной остеодистрофией и опухолью ОЩЖ, предположив, таким образом, связь между нарушениями в скелете и ОЩЖ. О первом случае успешного лечения заболевания костей путем удаления опухоли ОЩЖ доложил в 1925 г. венский хирург F. Mandl [7].
До середины 70-х годов XX века ПГПТ рассматривали как редкое нарушение фосфорно-кальциевого обмена, сопровождающееся специфическими симптомами. Обязательным для данного заболевания считали поражение органов-мишеней — почек (с развитием нефролитиаза) и костей (с возникновением гиперпаратиреоидной остеодистрофии). В исследованиях, посвященных эпидемиологии первичного гиперпаратиреоза, отмечали его низкую распространенность. Крупнейшее на тот период исследование было проведено в клинике Мейо, Рочестер (США). В исследование включали всех жителей города с подтвержденным диагнозом ПГПТ. Заболеваемость в среднем в 1965—1974 гг. составляла 7,8±1,2 на 100 000 жителей. В 60% случаев заболевание манифестировало патологией почек, в 25% — костными нарушениями, в 2% случаев наблюдалась бессимптомная форма. Критериями постановки диагноза были гистологически подтвержденная гиперплазия или аденома ОЩЖ, гиперкальциемия (уровень кальция > 2,52 ммоль/л при референсных значениях 2,22—2,52 ммоль/л) [8].
Существенные изменения в представлениях об эпидемиологии произошли после введения в 1974 г. определения уровня кальция крови в стандартное биохимическое исследование в странах Западной Европы и Северной Америки [8]. Было обнаружено, что истинная распространенность ПГПТ в популяции значительно превосходит предполагавшуюся ранее за счет мягких (мало- и бессимптомных) форм, имеющих стертую симптоматику и не сопровождающихся высокой гиперкальциемией. В результате эффекта наверстывания («catch-up» эффект) в 1974 г. наблюдался пик заболеваемости ПГПТ в США, которая составила 129 на 100 000 жителей в год. При этом доля мягких и бессимптомных форм возросла с 18 до 52% [8, 9]. В последующем число впервые выявленных случаев ПГПТ значительно снизилось: в период с 1974 по 1982 г. определяли 82,5 случаев на 100 000 жителей, с 1983 по 1992 г. — 29,1 случев на 100 000 жителей. К 2001 г. выявляли в среднем 15,7 случаев на 100 000 жителей, что, по всей вероятности, и отражает истинную эпидемиологическую ситуацию [8, 9].
Увеличение доли мягких форм объясняется их преобладанием в структуре заболеваемости ПГПТ. Однако в отсутствие скрининговых исследований по определению кальция большая часть подобных случаев остается недиагностированной, поскольку зачастую единственным симптомом заболевания служит гиперкальциемия. Так, в исследовании, проведенном в клинике Мейо, с момента введения скрининговых исследований по определению кальция 92% пациентов с ПГПТ начали обследовать вследствие обнаружения у них повышенного уровня кальция, а не клинических признаков заболевания [8].
В настоящее время нет сомнений в широкой распространенности ПГПТ — он занимает 3-е место среди патологии эндокринной системы после сахарного диабета [10] и заболеваний щитовидной железы [11]. Но отсутствие крупных многоцентровых международных исследований, основанных на единых критериях диагностики, приводят к широким колебаниям эпидемиологических данных в разных странах. В настоящее время распространенность в разных странах составляет от 0,5 до 34 на 1000 жителей [5, 12, 13].
Например, в США распространенность составляет от 1 до 4 на 1000 жителей [8], в Европе 3—4 на 1000 жителей [14], а по результатам исследований в Дании распространенность — от 4 до 10 случаев на 1000 жителей [13]. В Европе в среднем соотношение женщин и мужчин составляет 5:1 [14], в Швеции около 3% женщин в постменопаузе, а в Германии 2% всего населения старше 55 лет имеют диагноз ПГПТ. В Норвегии распространенность ПГПТ в популяции лиц моложе 76 лет составляет 0,17% у мужчин и 0,45% у женщин [15]. Заболеваемость в Дании среди женщин в постменопаузе составляет 30 на 1000 [13]. В США регистрируемая заболеваемость ПГПТ составляет 33 на 100 000 жителей в год [8].
В последние годы проведено несколько крупных, заслуживающих внимания, исследований, посвященных эпидемиологии ПГПТ в различных странах [5, 16].
Так, в Швейцарии с 2000 по 2004 г. ретроспективно исследовали распространенность ПГПТ среди госпитализированных пациентов [17]. Данные о всех случаях госпитализации по поводу этого заболевания как в частные, так и в государственные клиники были получены из Швейцарского национального бюро статистики. За указанный период выявлены 3052 случая ПГПТ, из них в 1381 произведено хирургическое вмешательство. При этом частота госпитализации составила в среднем 8,3 случая на 100 000 жителей. В связи с возрастными различиями распространенности ПГПТ показатель госпитализации оценивался среди пациентов различных возрастных групп. Как было показано в ранее проведенном в Дании исследовании [13], средний возраст пациентов за период 1980—1999 гг. увеличился, что свидетельствует об изменении возрастной структуры данного заболевания. У детей и подростков (от 0 до 19 лет) этот показатель составил 0,5 на 100 000, среди пациентов от 20 до 49 лет — 2,1 на 100 000, лиц старше 50 лет — 21,6 на 100 000. Наибольший показатель госпитализации был отмечен среди пациентов старше 80 лет: у женщин он составил 50,4 на 100 000, у мужчин — 23,8 на 100 000. Значимые различия по частоте госпитализации среди женщин и мужчин были отмечены у пациентов в возрасте старше 50 лет (31,6 случаев на 100 000 для женщин и 9,7 на 100 000 у мужчин). Для пациентов моложе 50 лет соотношение женщины/мужчины было небольшим (1,9 и 1,2 на 100 000 соответственно).
Распространенность ПГПТ среди всех пациентов, госпитализированных в связи с различными заболеваниями в клиники Швейцарии в указанные годы, составила 61,2 на 100 000 у женщин и 22,7 на 100 000 у мужчин. В среднем этот показатель составил 43,8 на 100 000 человек. Среди пациентов старше 50 лет распространенность у женщин значительно превышала таковую у мужчин (108,6 и 32,3 на 100 000 человек соответственно). У 45,2% всех включенных в исследование пациентам было проведено хирургическое лечение заболевания. Результаты этого исследования представляют большой интерес для понимания масштабов проблемы. Однако, учитывая его ретроспективность, нельзя исключить возможность системной ошибки в результате оценки различных баз данных, в которых учитывались все случаи болезни, закодированные как E 21.0 по МКБ. Недостатком также является отсутствие данных о частоте обнаружения мягких и нормокальциемических форм заболевания [16].
Десятилетнее проспективное исследование эпидемиологии ПГПТ было проведено в Великобритании [5]. В отличие от описанного выше швейцарского исследования, в котором изучали все случаи госпитализации пациентов по поводу ПГПТ и соотносили их с общим числом госпитализированных по разным причинам пациентов, в указанное исследование были включены все жители одного округа Шотландии старше 20 лет. У всех пациентов при выявлении гиперкальциемии (однократное повышение уровня кальция в сыворотке крови более 2,55 ммоль/л) исследовали уровень ПТГ в крови, кальция и креатинина в моче. При этом формировали группу обследуемых, у которых предполагали ПГПТ. Критериями включения в эту группы были увеличение уровня кальция больше 2,55 ммоль/л в 2 измерениях при ПТГ >3 пмоль/л (референсные значения 2—6,9 пмоль/л) или при увеличении уровня кальция >2,55 ммоль/л в одном измерении и увеличении ПТГ >6,9 пмоль/л. Затем всех пациентов, у которых предполагали ПГПТ, обследовали более тщательно для того, чтобы подтвердить или опровергнуть диагноз. Окончательно доказанным диагноз считали при наличии одного или нескольких из следующих критериев: гистологически подтвержденной аденомы или гиперплазии ОЩЖ, положительного результата сцинтиграфии с технецием-99, наличии подтверждающих диагноз медицинских документов или сведений о хирургическом вмешательстве по поводу ПГПТ. Кроме того, диагноз считали подтвержденным при соотношении клиренс кальция/клиренс креатинина в моче >0,03 в сочетании с гиперкальциемией или при экскреции кальция с мочой более 7 ммоль/сут. Исследование содержания кальция в моче использовали также для исключения семейной гипокальциурической гиперкальциемии. Результаты этого исследования представляются большой интерес, так как демонстрируют распространенность ПГПТ, анализированную на генеральной совокупности. К сожалению, оно не содержит сведений о распространенности мягких и, тем более нормокальциемических вариантов заболевания. В нем также отсутствуют данные о числе пациентов, принимавших антиостеопоротическую терапию, способную искажать показатели фосфорно-кальциевого обмена. В результате исследования за 10 лет были выявлены 2709 пациентов с ПГПТ, из них 1918 (70,8%) женщин и 791 (29,2%) мужчин. Средний возраст мужчин составлял 64 года, женщин — 68 лет. Более 90% пациентов были старше 40 лет, риск развития заболевания повышался с увеличением возраста. Соотношение женщины/мужчины возросло от 2 (для пациентов 40—49 лет) до 4 (для исследуемых старше 80 лет). В результате заболеваемость ПГПТ составляла в разные годы от 4,13 до 11,3 случая на 10 000 жителей. Распространенность в разные годы составляла от 1,82 до 6,72 случаев на 1000 жителей. При этом данных по степени тяжести и доле нормокальциемических форм в результатах этого исследования также не содержится.
Таким образом, результаты указанных исследований подтверждают основные особенности эпидемиологии ПГПТ, одной из которых является высокая распространенность среди женщин старших возрастных групп [5, 17].
Первым этапом для постановки диагноза при исследовании эпидемиологии ПГПТ служит определение гиперкальциемии, так как ПГПТ является ее самой частой причиной [16]. При обнаружении гиперкальциемии требуются дополнительные исследования (определение уровня ПТГ, выделения кальция с мочой и инструментальные методы исследования для топической диагностики). Дифференциальный диагноз проводят с целым рядом заболеваний, также характеризующихся наличием гиперкальциемии. В частности, она развивается в 20—30% случаев всех злокачественных новообразований.
Выделяют несколько механизмов увеличения уровня кальция крови при онкологических заболеваниях. Гиперкальциемия может быть обусловлена активизацией процессов костной резорбции, особенно при множественной миеломе и раке молочной железы. Разрушение костной ткани происходит в результате метастатического поражения костей, а также под воздействием секреции опухолевыми клетками факторов, стимулирующих образование или повышающих активность остеокластов. Плоскоклеточные карциномы (пищевода, легких и т.д.), нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы и некоторые другие злокачественные новообразования способны выделять белок, родственный паратгормону, приводящий к гиперкальциемии не только путем активации резорбции костной ткани, но и увеличения реабсорбции кальция в канальцах почек. Эктопическая продукция 1,25-дигидроксивитамина D лимфомами некоторых типов и овариальными дисгерминомами также приводит к увеличению уровня кальция в крови. Известны около 10 случаев секреции ПТГ клетками злокачественных опухолей [18].
Гиперкальциемия характерна для семейной гипокальциурической гиперкальцемии, тиреотоксикоза, феохромоцитомы, надпочечниковой недостаточности, синдрома Бернетта (или молочно-щелочного синдрома), интоксикации витамином D [19].
Важным и малоизученным остается вопрос о распространении мягких (малосимптомных и бессимптомных) форм ПГПТ, которые в большинстве своем приводят к развитию легкого остеопенического синдрома без переломов и ярких клинических признаков. Уже более 30 лет известно, что их распространенность в популяции превышает частоту выявления форм с клиническими проявлениями [20], но до настоящего времени не существует полноценных эпидемиологических исследований, позволяющих составить истинную картину. Работы, описывающие эпидемиологию этих форм ПГПТ, крайне немногочисленны, а их данные гораздо более противоречивы. Согласно результатам одного из исследований [4], распространенность мягких форм ПГПТ среди всех диагностируемых случаев в странах Западной Европы и Северной Америки в 1965 г. составляла 5%, но после введения в клиническую практику определения кальция в крови составила 25% (в 1975 г.). В последующем доля мягких форм увеличивалась, составив к 1990 г. 80%. Однако стоит иметь в виду, что диагностика ПГПТ была затруднена в связи с использованием методов радиоиммунологического анализа первого поколения, и лишь в 1987 г. стали доступны методы второго поколения, позволяющие более точно проводить дифференциальную диагностику ПГПТ с другими состояниями, характеризующимися гиперкальциемией.
При установленном диагнозе ПГПТ необходимо учитывать возможность наличия у пациента синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го и 2-го типа (МЭН-1 и МЭН-2), который наблюдается в 5% случаев [21, 22]. При МЭН-1 паратирома развивается практически во всех случаях, к 50 годам распространенность ПГПТ среди пациентов с синдромом МЭН достигает практически 100% [23], при МЭН-2 ПГПТ возникает в 10—20% случаев [24].
Синдром МЭН — редкая патология, только 2—4% случаев ПГПТ являются частью МЭН 1-го типа [23—25]. ПГПТ при этом синдроме служит первым клиническим признаком заболевания и развивается в отличие от остальных случаев ПГПТ, преимущественно в раннем возрасте (20—25 лет) [23, 26].
Пока не определены причины мягких форм ПГПТ — являются ли они началом или самостоятельной формой заболевания. До настоящего времени не обнаружено ни одного надежного предиктора прогрессирования заболевания [2]. Ряд исследований свидетельствует о возможности длительного (пожизненного) доброкачественного течения мягкой формы ПГПТ у большинства пациентов, но несмотря на это вопрос подбора адекватного лечения для них постоянно пересматривается в сторону ограничения группы, для которой безопасна консервативная тактика. Вопрос тактики ведения пациентов с мягкими формами ПГПТ требует детальной оценки высокого риска внезапной смерти, который по результатам отдельных работ у пациентов с манифестными формами выше популяционного, даже после радикальной паратиреоидэктомии [1]. Причиной этого могут быть как уже известные нарушения функции почек, высокий риск развития низкотравматичных переломов, так и развитие других заболеваний в результате возможных метаболических нарушений, нарушения сердечно-сосудистой системы и других систем, не оцениваемых при использовании стандартного алгоритма диагностики ПГПТ. Отдельные исследования [10], проводимые по данному вопросу, включали лишь пациентов с клинически выраженным ПГПТ.
Риск прогрессирования ПГПТ может быть связан с полиморфизмом определенных генов. Например, наличие A990G полиморфного варианта гена кальцийчувствительного рецептора в 13 раз повышает риск развития гиперкальциурии у пациентов с мочекаменной болезнью и в 4 раза — риск развития нефролитиаза.
В России до недавнего времени исследованию ПГПТ не уделяли серьезного внимания. Его широкая распространенность стала привлекать внимание только в последние годы, что явилось следствием улучшения информированности эндокринологов и хирургов, а также благодаря активной работе по лечению и профилактике остеопороза, повышению доступности исследования уровня кальция и ПТГ. До 2000 г. практически не диагностировали бессимптомные и малосимптомные формы ПГПТ, а клинически проявляющиеся формы, часто на этапе тяжелых осложнений, диагностировали в 85—90% случаев. По предварительным данным ЭНЦ, где создана база данных пациентов с ПГПТ, доля мягких форм, при которых не требуется госпитализация пациента и которые можно вести консервативно, достигает 20—30% и сопоставима с долей крайне тяжелых случаев, требующих значительно больших экономических и медицинских затрат. Это свидетельствует о необходимости проведения в России крупных и продолжительных эпидемиологических исследований, позволяющих определить объемы необходимой и наиболее рациональной высокоспециализированной медицинской помощи и диагностировать заболевание на начальных этапах, до развития осложнений.