В структуре эндогенного гиперкортицизма выделяют АКТГ-зависимую и АКТГ-независимую форму. К АКТГ-зависимой форме относят кортикотропиному или гиперплазию клеток аденогипофиза, секретирующих повышенное количество АКТГ; опухоли АПУД-системы, продуцирующие кортикотропный рилизинг-гормон, АКТГ, либо АКТГ-подобные активные вещества. К АКТГ-независимой форме гиперкортицизма относят аденому, карциному а также диффузную микро- или макроузелковую гиперплазию коркового вещества надпочечников [1].

Длительная гиперкортизолемия сопровождается множественными нарушениями регуляции углеводного, жирового, пуринового и других видов обмена веществ. Это приводит к формированию различных симптомов заболевания: диспластическое ожирение, симптоматическая артериальная гипертония (АГ), стероидная кардио- и миопатия, нарушения углеводного обмена, системный остеопороз, вторичный гипогонадизм, трофические изменения кожных покровов, вторичный иммунодефицит и т.д. [1].

По данным различных авторов, в активной стадии заболевания АГ выявлялась у 70% больных, ожирение — у 75%, дислипидемия — у 55% и нарушение углеводного обмена — у 80% (нарушение толерантности к глюкозе — 60%, сахарный диабет — 20%) [1, 2]. По данным ретроспективного анализа, эти показатели снизились в 1,5—2 раза в течение года в ремиссии заболевания, а за дальнейший срок наблюдения существенно не изменились. Исключение составляет дислипидемия. За 1—5 лет ремиссии заболевания выраженность дислипидемии значимо не изменялась, а в дальнейшем даже наблюдалось ее прогрессирование. Это свидетельствует о большой предрасположенности пациентов с гиперкортицизмом к развитию атеросклеротических процессов, даже в ремиссии заболевания [2—7]. Многочисленные наблюдения свидетельствуют, что основной причиной смертности у пациентов с активной стадией болезни Иценко—Кушинга (БИК), а также в ремиссии заболевания являются сердечно-сосудистые осложнения, ассоциированные с атеросклерозом [8—13].

Вместе с метаболическими эффектами глюкокортикоиды оказывают действие непосредственно на сосудистую стенку. По данным фармакоэпидемиологических исследований, избыток глюкокортикоидов является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, влияя на ремоделирование сосудистой стенки и ангиогенез.

По данным ряда авторов, у пациентов с активной стадией эндогенного гиперкортицизма наблюдаются утолщение сосудистой стенки (увеличение толщины комплекса интима—медиа — ТИМ) и нарушение дифференцировки ее слоев [7, 14, 15]. Считается, что эти изменения соответствуют начальной стадии атеросклероза. При исследовании общих сонных артерий атеросклеротические бляшки были зафиксированы у 32% пациентов с БИК (в 16% случаев наблюдались двусторонние изменения), в то время как в группе контроля, сопоставимой по полу и возрасту, такие изменения отсутствовали. При сравнении пациентов с БИК и лиц с абдоминальным ожирением у последних атеросклеротические бляшки выявлены в 6% случаев [7]. Обнаружена положительная корреляция между уровнем инсулина натощак и после углеводной нагрузки и толщиной комплекса интима—медиа, а также между увеличением ТИМ и соотношением объема талии и объема бедер [7].

Кроме того, было проведено исследование, в котором оценивались маркеры дисфункции эндотелия, инициирующие воспалительные процессы в сосудистой стенке (soluble intercellular adhesion molecules — sICAM-1 и soluble vascular cell adhesion molecules — sVCAM) и, следовательно, способствующие развитию атеросклероза у пациентов с БИК как в активной стадии заболевания, так и после хирургического лечения [16]. Уровень этих факторов оказался значительно повышенным у пациентов с активной стадией заболевания. Обнаружена положительная корреляция с индексом массы тела (ИМТ), однако не найдено корреляций с уровнем АКТГ, кортизола в крови и экскрецией свободного кортизола с мочой. Изменения сохранялись и при нормализации параметров гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у пациентов, достигших ремиссии заболевания после нейрохирургического лечения.

Все эти данные показывают, что повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений сохраняется в стадии ремиссии заболевания и обусловливает необходимость последующей медикаментозной их коррекции.

Известно, что образование атеросклеротических бляшек в просвете сосуда приводит к нарушению ламинарного кровотока, увеличению скорости тока крови в местах сужения и появлению турбулентных потоков. Это вызывает повреждения сосудистой стенки с повышением ее прокоагулянтной активности, что способствует усилению тромбообразования [17, 18]. Получено множество убедительных сведений о характерной для эндогенного гиперкортицизма повышенной склонности к тромбообразованию [19—21]. По данным литературы, синдром гиперкортицизма ассоциирован с 4-кратным увеличением частоты развития тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), тромбозов глубоких вен и смертностью от них по сравнению с аналогичными показателями в общей популяции [6, 9]. В одном из исследований при оценке спонтанных и послеоперационных тромбоэмболических осложнений было выявлено что у пациентов с БИК (n=53) артериальные тромбозы наблюдались в 9% случаев, тромбоз глубоких вен или ТЭЛА — в 11%, из них послеоперационная ТЭЛА — в 2,7% от всех операций [20].

Наиболее крупное исследование по оценке частоты развития тромбоэмболических осложнений у пациентов с БИК было проведено в Италии с 1972 по 2000 г. [22]. Обследовали 2 группы пациентов, которым было проведено хирургическое лечение (транссфеноидальная аденомэктомия, адреналэктомия). В 1-ю группу были включены 75 пациентов по результатам ретроспективного анализа историй болезни за период с 1972 по 1981 г. Тромбоэмболические осложнения в этой группе в послеоперационном периоде наблюдались у 20% пациентов, смертность составила 10%. Во 2-ю группу были включены 232 пациента, наблюдавшихся в период с 1982 по 2000 г. В послеоперационном периоде все они получали варфарин под контролем гемостатических параметров. Тромбоэмболические осложнения в послеоперационном периоде развивались значительно реже — только у 6%, смертность составила 0,4%.

В патогенезе тромбоза имеют значение 3 взаимосвязанных фактора (триада Вирхова): изменения в сосудистой стенке, изменения кровотока и изменения свертываемости крови. Повышенная свертываемость крови, называемая также предтромботическим состоянием, определяется как склонность к тромбозу в условиях, которые не привели бы к тромбозу у здоровых индивидуумов. Нарушение соотношения тромбогенные факторы — защитные механизмы является основной причиной образования тромбов. Дисбаланс в системе, включающей стенку сосуда, тромбоциты, коагуляционные белки крови и фибринолитическую систему, приводит к нарушению нормального гемостатического механизма и отклонению в сторону повышенной кровоточивости или предтромботического состояния [23, 24].

Каскад свертывания крови активизируется двумя путями: внешним и внутренним. Разделение этих путей достаточно условно, так как они взаимодействуют между собой. Активация внешнего пути происходит с помощью тканевого фактора, который в норме отсутствует в крови и попадает туда только при повреждении сосуда. Активация внутреннего пути начинается с активации фактора XII и происходит при контакте с отрицательно заряженными поверхностями. Внешний и внутренний пути сходятся на факторе Х, с этого момента завершение процесса активации называется общим путем. Активация крови по общему пути приводит к образованию тромбина, который, взаимодействуя с фибриногеном, приводит к образованию фибрин-мономеров. Синтез фибриногена происходит преимущественно в печени и является витамин К-независимым. Мономеры фибрина подвергаются спонтанной полимеризации с образованием растворимого, а в дальнейшем нерастворимого фибрина. Ограничение роста сгустка и растворение фибриновой пробки осуществляются с помощью фибринолитической системы. Ее активация приводит к образованию плазмина из его предшественника плазминогена. Активация плазмина также происходит по внутреннему или внешнему пути. Внешний путь обеспечивается тканевым активатором плазмина (tPA), который синтезируется в основном эндотелиальными клетками. Внутренний путь обеспечивается урокиназой, стрептокиназой и др. Плазмин способен подвергать деградации как фибрин, так и фибриноген. В результате распада фибрина (в составе тромба) образуются D-димеры и DDE-комплексы, а в результате деградации фибриногена — фрагменты гораздо меньшего размера Х, Y, D, E (D-димеры при этом не образуются). Следовательно, определение уровня D-димера позволяет судить об интенсивности образования и разрушения фибриновых сгустков. Ограничение фибринолиза осуществляется в основном за счет ингибитора тканевого активатора плазминогена (PAI-1) [23, 24].

В настоящее время большое значение в поддержании нормального гемостаза придается состоянию эндотелия. Это поддержание обеспечивается за счет синтеза большого количества биологически активных веществ, принимающих участие как в регуляции сосудистого тонуса, роста сосудов и адгезии лейкоцитов, так и в поддержании атромбогенности сосудистой стенки (в физиологических условиях) и наоборот увеличении ее тромбогенных свойств (в патологических условиях). Одним из методов оценки состояния эндотелия является определение в крови этих веществ. Например, существуют факторы, синтезирующиеся в эндотелии в норме и выделяющиеся при его стимуляции (tPA, фактор Виллебранда) и факторы, синтез которых происходит преимущественно в патологических условиях (эндотелин-1 — ЭТ-1, PAI-1, sICAM-1 и sVCAM). Соответственно повышение концентрации этих факторов свидетельствует о формировании дисфункции эндотелия [23—25].

Синдром эндогенного гиперкортицизма характеризуется разнообразными нарушениями системы гемостаза, но до настоящего момента не проводилось комплексного исследования параметров коагуляции у таких пациентов, а полученные данные о состоянии системы коагуляции и фибринолиза зачастую противоречивы. В течение последних 20 лет появляются статьи, в которых оценивается несколько параметров гемостаза у небольшого числа пациентов, при этом полученные результаты в отношении некоторых показателей отличаются друг от друга, вследствие чего не представляется возможным четко сформулировать критерии диагностики развивающихся протромботических нарушений и дать рекомендации по их коррекции.

При оценке уровня стандартной коагулограммы отмечались укорочение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и тенденция к гиперфибриногенемии [26, 27]. В большинстве исследований выявляются повышенные уровни фактора Виллебранда и фактора VIII, ЭТ-1, tPA [28—33] у пациентов с активной стадией заболевания, что свидетельствует о формировании у этих пациентов дисфункции эндотелия. При наблюдении за данными параметрами коагуляции до операции в течение 1-го месяца после хирургического лечения, независимо от развития ремиссии, наблюдалось значительное увеличение концентрации этих факторов в плазме крови. Только в течение года при ремиссии заболевания наблюдается нормализация показателей [34, 35]. Во многих исследованиях отмечают достоверное увеличение уровня РАI-1, что свидетельствует о нарушении в системе фибринолиза [27]. Отмечается положительная корреляция уровня РАI-1 с ИМТ [31]. Однако в исследовании В. Ambrosi и соавт. [26], включившем 11 пациентов с активной стадией БИК, и в исследовании L. Fatti и соавт. [31], обследовавших 17 пациентов с активной стадией и 12 в ремиссии заболевания, наблюдали увеличение уровня фактора Виллебранда, tPA, PAI-1, которое, достоверно не отличалось от уровня в группе контроля.

В ряде исследований было продемонстрировано, что PAI-1 избыточно экспрессируется жировой тканью тучных субъектов и висцеральная жировая ткань продуцирует большое количество PAI-1, чем подкожная. Эффект воздействия дексаметазона и кортизола изучался на культуре клеток жировой висцеральной ткани человека [36, 37]. При добавлении глюкокортикоидов секреция PAI-1 увеличивалась в течение 24 ч.

Как известно, хронический гиперкортицизм, развивающийся в результате длительного приема глюкокортикостероидных препаратов или БК, приводит к развитию центрального ожирения, инсулинорезистентности и других симптомов, сходных с признаками метаболического синдрома (МС). Предполагается, что кортизол может играть патофизиологическую роль в обоих случаях и снижение уровня активности кортизола может стать новым терапевтическим направлением в лечении МС [38, 39]. У лиц с абдоминальным ожирением внутриклеточный уровень кортизола повышен. Это происходит под воздействием фермента 11β-гидрокситероиддегидрогеназа 1-го типа. Он синтезируется в печени и переводит неактивный кортизон в активный кортизол, изменяя экспрессию ферментов, повышающих внутриклеточный уровень глюкокортикоидов, а также увеличивает продукцию глюкозы печенью [37, 40]. Механизм регуляции 11β-гидроксистероиддегидрогеназа 1-го типа остается неясным. Известно, что α-фактор некроза опухоли и интерлейкин-1 стимулируют его экспрессию [40—42]. В эксперименте на мышах показано, что повышение концентрации этого фермента вызывает ожирение и симптомы, сходные с симпотомами МС. Приведенные выше данные предполагают, что ингибиторы 11β-гидроксистероиддегидрогеназа 1-го типа могут играть роль в снижении содержания внутриклеточного кортизола и лечении МС.

Довольно много исследований посвящено нарушениям в системе гемостаза и риску развития тромбозов при МС [17, 18, 37, 43—48]. У пациентов с МС время лизиса эуглобулиновых сгустков больше, чем в группе без МС, что частично связано с увеличением уровня PAI-1. Это наиболее важные видимые изменения в системе гемостаза [37, 44, 46—48]. Повышение концентрации PAI-1 увеличивает риск развития тромбозов и способствует развитию атеросклероза. В крупных эпидемиологических исследованиях было показано, что повышение уровня PAI-1 может служить прогностическим фактором инфаркта миокарда [43]. Предлагается даже внести этот показатель в состав компонентов МС.

При МС повышается активность тромбоцитов вследствие снижения ингибиторной активности инсулина в состоянии инсулинорезистентности [18, 45]. В исследованиях in vitro гипертриглицеридемия, повышение концентрации свободных жирных кислот и снижение концентрации липопротеидов высокой плотности также дают прокоагулянтный эффект, точные механизмы которого остаются не выясненными. Кроме того, в физиологических концентрациях инсулин стимулирует продукцию клетками эндотелия оксида азота (NO) [18, 45]. В состоянии инсулинорезистентности нарушается баланс между продукцией NO, являющегося физиологическим вазодилататором, и продукцией ЭТ-1, являющегося физиологическим вазоконстриктором; при этом выработка NO снижается, а продукция ЭТ-1 увеличивается. Одновременно с неадекватной вазодилатацией при ожирении повышается экспрессия эндотелиальными клетками белков sICAM-1 и sVCAM, обладающих провоспалительной активностью. Большое значение придается также жировому гепатозу [17, 18, 43, 45]. Ожирение печени достоверно коррелирует со всеми компонентами МС независимо от степени ожирения. При жировом гепатозе увеличивается продукция витамин К-зависимых факторов свертывания наряду с гиперпродукцией глюкозы и липопротеидов низкой плотности.

Несмотря на схожесть клинико-лабораторных изменений, наблюдающихся при МС и при БИК, до настоящего времени не существует исследований, в которых бы сравнивались эти две группы пациентов. Такое сравнение необходимо для достоверной оценки непосредственного вклада гиперкортицизма, гиперинсулинемии, дислипидемии и абдоминального ожирения в нарушение функционирования системы гемостаза, включая фибринолиз. Очевидно, необходимо разработать более четкие критерии алгоритма диагностики этих нарушений и возможности их медикаментозной коррекции при гиперкортицизме и МС.