Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Ходакова Ю.В.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Арапова С.Д.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Суханова Г.А.

Гематологический научный центр, Москва

Чиркова Л.Д.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Рожинская Л.Я.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Нарушения в системе гемостаза при эндогенном гиперкортицизме и метаболическом синдроме

Авторы:

Ходакова Ю.В., Арапова С.Д., Суханова Г.А., Чиркова Л.Д., Рожинская Л.Я.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2010;56(4): 34‑38

Просмотров : 922

Загрузок: 28

Как цитировать:

Ходакова Ю.В., Арапова С.Д., Суханова Г.А., Чиркова Л.Д., Рожинская Л.Я. Нарушения в системе гемостаза при эндогенном гиперкортицизме и метаболическом синдроме. Проблемы эндокринологии. 2010;56(4):34‑38.
Khodakova IuV, Arapova SD, Sukhanova GA, Chirkova LD, Rozhinskaia LIa. Disturbances in the hemostatic system of patients with endogenous hypercorticism and metabolic syndrome. Problemy Endokrinologii. 2010;56(4):34‑38. (In Russ.).

В структуре эндогенного гиперкортицизма выделяют АКТГ-зависимую и АКТГ-независимую форму. К АКТГ-зависимой форме относят кортикотропиному или гиперплазию клеток аденогипофиза, секретирующих повышенное количество АКТГ; опухоли АПУД-системы, продуцирующие кортикотропный рилизинг-гормон, АКТГ, либо АКТГ-подобные активные вещества. К АКТГ-независимой форме гиперкортицизма относят аденому, карциному а также диффузную микро- или макроузелковую гиперплазию коркового вещества надпочечников [1].

Длительная гиперкортизолемия сопровождается множественными нарушениями регуляции углеводного, жирового, пуринового и других видов обмена веществ. Это приводит к формированию различных симптомов заболевания: диспластическое ожирение, симптоматическая артериальная гипертония (АГ), стероидная кардио- и миопатия, нарушения углеводного обмена, системный остеопороз, вторичный гипогонадизм, трофические изменения кожных покровов, вторичный иммунодефицит и т.д. [1].

По данным различных авторов, в активной стадии заболевания АГ выявлялась у 70% больных, ожирение — у 75%, дислипидемия — у 55% и нарушение углеводного обмена — у 80% (нарушение толерантности к глюкозе — 60%, сахарный диабет — 20%) [1, 2]. По данным ретроспективного анализа, эти показатели снизились в 1,5—2 раза в течение года в ремиссии заболевания, а за дальнейший срок наблюдения существенно не изменились. Исключение составляет дислипидемия. За 1—5 лет ремиссии заболевания выраженность дислипидемии значимо не изменялась, а в дальнейшем даже наблюдалось ее прогрессирование. Это свидетельствует о большой предрасположенности пациентов с гиперкортицизмом к развитию атеросклеротических процессов, даже в ремиссии заболевания [2—7]. Многочисленные наблюдения свидетельствуют, что основной причиной смертности у пациентов с активной стадией болезни Иценко—Кушинга (БИК), а также в ремиссии заболевания являются сердечно-сосудистые осложнения, ассоциированные с атеросклерозом [8—13].

Вместе с метаболическими эффектами глюкокортикоиды оказывают действие непосредственно на сосудистую стенку. По данным фармакоэпидемиологических исследований, избыток глюкокортикоидов является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, влияя на ремоделирование сосудистой стенки и ангиогенез.

По данным ряда авторов, у пациентов с активной стадией эндогенного гиперкортицизма наблюдаются утолщение сосудистой стенки (увеличение толщины комплекса интима—медиа — ТИМ) и нарушение дифференцировки ее слоев [7, 14, 15]. Считается, что эти изменения соответствуют начальной стадии атеросклероза. При исследовании общих сонных артерий атеросклеротические бляшки были зафиксированы у 32% пациентов с БИК (в 16% случаев наблюдались двусторонние изменения), в то время как в группе контроля, сопоставимой по полу и возрасту, такие изменения отсутствовали. При сравнении пациентов с БИК и лиц с абдоминальным ожирением у последних атеросклеротические бляшки выявлены в 6% случаев [7]. Обнаружена положительная корреляция между уровнем инсулина натощак и после углеводной нагрузки и толщиной комплекса интима—медиа, а также между увеличением ТИМ и соотношением объема талии и объема бедер [7].

Кроме того, было проведено исследование, в котором оценивались маркеры дисфункции эндотелия, инициирующие воспалительные процессы в сосудистой стенке (soluble intercellular adhesion molecules — sICAM-1 и soluble vascular cell adhesion molecules — sVCAM) и, следовательно, способствующие развитию атеросклероза у пациентов с БИК как в активной стадии заболевания, так и после хирургического лечения [16]. Уровень этих факторов оказался значительно повышенным у пациентов с активной стадией заболевания. Обнаружена положительная корреляция с индексом массы тела (ИМТ), однако не найдено корреляций с уровнем АКТГ, кортизола в крови и экскрецией свободного кортизола с мочой. Изменения сохранялись и при нормализации параметров гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у пациентов, достигших ремиссии заболевания после нейрохирургического лечения.

Все эти данные показывают, что повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений сохраняется в стадии ремиссии заболевания и обусловливает необходимость последующей медикаментозной их коррекции.

Известно, что образование атеросклеротических бляшек в просвете сосуда приводит к нарушению ламинарного кровотока, увеличению скорости тока крови в местах сужения и появлению турбулентных потоков. Это вызывает повреждения сосудистой стенки с повышением ее прокоагулянтной активности, что способствует усилению тромбообразования [17, 18]. Получено множество убедительных сведений о характерной для эндогенного гиперкортицизма повышенной склонности к тромбообразованию [19—21]. По данным литературы, синдром гиперкортицизма ассоциирован с 4-кратным увеличением частоты развития тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), тромбозов глубоких вен и смертностью от них по сравнению с аналогичными показателями в общей популяции [6, 9]. В одном из исследований при оценке спонтанных и послеоперационных тромбоэмболических осложнений было выявлено что у пациентов с БИК (n=53) артериальные тромбозы наблюдались в 9% случаев, тромбоз глубоких вен или ТЭЛА — в 11%, из них послеоперационная ТЭЛА — в 2,7% от всех операций [20].

Наиболее крупное исследование по оценке частоты развития тромбоэмболических осложнений у пациентов с БИК было проведено в Италии с 1972 по 2000 г. [22]. Обследовали 2 группы пациентов, которым было проведено хирургическое лечение (транссфеноидальная аденомэктомия, адреналэктомия). В 1-ю группу были включены 75 пациентов по результатам ретроспективного анализа историй болезни за период с 1972 по 1981 г. Тромбоэмболические осложнения в этой группе в послеоперационном периоде наблюдались у 20% пациентов, смертность составила 10%. Во 2-ю группу были включены 232 пациента, наблюдавшихся в период с 1982 по 2000 г. В послеоперационном периоде все они получали варфарин под контролем гемостатических параметров. Тромбоэмболические осложнения в послеоперационном периоде развивались значительно реже — только у 6%, смертность составила 0,4%.

Механизм гемостаза

В патогенезе тромбоза имеют значение 3 взаимосвязанных фактора (триада Вирхова): изменения в сосудистой стенке, изменения кровотока и изменения свертываемости крови. Повышенная свертываемость крови, называемая также предтромботическим состоянием, определяется как склонность к тромбозу в условиях, которые не привели бы к тромбозу у здоровых индивидуумов. Нарушение соотношения тромбогенные факторы — защитные механизмы является основной причиной образования тромбов. Дисбаланс в системе, включающей стенку сосуда, тромбоциты, коагуляционные белки крови и фибринолитическую систему, приводит к нарушению нормального гемостатического механизма и отклонению в сторону повышенной кровоточивости или предтромботического состояния [23, 24].

Каскад свертывания крови активизируется двумя путями: внешним и внутренним. Разделение этих путей достаточно условно, так как они взаимодействуют между собой. Активация внешнего пути происходит с помощью тканевого фактора, который в норме отсутствует в крови и попадает туда только при повреждении сосуда. Активация внутреннего пути начинается с активации фактора XII и происходит при контакте с отрицательно заряженными поверхностями. Внешний и внутренний пути сходятся на факторе Х, с этого момента завершение процесса активации называется общим путем. Активация крови по общему пути приводит к образованию тромбина, который, взаимодействуя с фибриногеном, приводит к образованию фибрин-мономеров. Синтез фибриногена происходит преимущественно в печени и является витамин К-независимым. Мономеры фибрина подвергаются спонтанной полимеризации с образованием растворимого, а в дальнейшем нерастворимого фибрина. Ограничение роста сгустка и растворение фибриновой пробки осуществляются с помощью фибринолитической системы. Ее активация приводит к образованию плазмина из его предшественника плазминогена. Активация плазмина также происходит по внутреннему или внешнему пути. Внешний путь обеспечивается тканевым активатором плазмина (tPA), который синтезируется в основном эндотелиальными клетками. Внутренний путь обеспечивается урокиназой, стрептокиназой и др. Плазмин способен подвергать деградации как фибрин, так и фибриноген. В результате распада фибрина (в составе тромба) образуются D-димеры и DDE-комплексы, а в результате деградации фибриногена — фрагменты гораздо меньшего размера Х, Y, D, E (D-димеры при этом не образуются). Следовательно, определение уровня D-димера позволяет судить об интенсивности образования и разрушения фибриновых сгустков. Ограничение фибринолиза осуществляется в основном за счет ингибитора тканевого активатора плазминогена (PAI-1) [23, 24].

В настоящее время большое значение в поддержании нормального гемостаза придается состоянию эндотелия. Это поддержание обеспечивается за счет синтеза большого количества биологически активных веществ, принимающих участие как в регуляции сосудистого тонуса, роста сосудов и адгезии лейкоцитов, так и в поддержании атромбогенности сосудистой стенки (в физиологических условиях) и наоборот увеличении ее тромбогенных свойств (в патологических условиях). Одним из методов оценки состояния эндотелия является определение в крови этих веществ. Например, существуют факторы, синтезирующиеся в эндотелии в норме и выделяющиеся при его стимуляции (tPA, фактор Виллебранда) и факторы, синтез которых происходит преимущественно в патологических условиях (эндотелин-1 — ЭТ-1, PAI-1, sICAM-1 и sVCAM). Соответственно повышение концентрации этих факторов свидетельствует о формировании дисфункции эндотелия [23—25].

Нарушения системы гемостаза при эндогенном гиперкортицизме

Синдром эндогенного гиперкортицизма характеризуется разнообразными нарушениями системы гемостаза, но до настоящего момента не проводилось комплексного исследования параметров коагуляции у таких пациентов, а полученные данные о состоянии системы коагуляции и фибринолиза зачастую противоречивы. В течение последних 20 лет появляются статьи, в которых оценивается несколько параметров гемостаза у небольшого числа пациентов, при этом полученные результаты в отношении некоторых показателей отличаются друг от друга, вследствие чего не представляется возможным четко сформулировать критерии диагностики развивающихся протромботических нарушений и дать рекомендации по их коррекции.

При оценке уровня стандартной коагулограммы отмечались укорочение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и тенденция к гиперфибриногенемии [26, 27]. В большинстве исследований выявляются повышенные уровни фактора Виллебранда и фактора VIII, ЭТ-1, tPA [28—33] у пациентов с активной стадией заболевания, что свидетельствует о формировании у этих пациентов дисфункции эндотелия. При наблюдении за данными параметрами коагуляции до операции в течение 1-го месяца после хирургического лечения, независимо от развития ремиссии, наблюдалось значительное увеличение концентрации этих факторов в плазме крови. Только в течение года при ремиссии заболевания наблюдается нормализация показателей [34, 35]. Во многих исследованиях отмечают достоверное увеличение уровня РАI-1, что свидетельствует о нарушении в системе фибринолиза [27]. Отмечается положительная корреляция уровня РАI-1 с ИМТ [31]. Однако в исследовании В. Ambrosi и соавт. [26], включившем 11 пациентов с активной стадией БИК, и в исследовании L. Fatti и соавт. [31], обследовавших 17 пациентов с активной стадией и 12 в ремиссии заболевания, наблюдали увеличение уровня фактора Виллебранда, tPA, PAI-1, которое, достоверно не отличалось от уровня в группе контроля.

В ряде исследований было продемонстрировано, что PAI-1 избыточно экспрессируется жировой тканью тучных субъектов и висцеральная жировая ткань продуцирует большое количество PAI-1, чем подкожная. Эффект воздействия дексаметазона и кортизола изучался на культуре клеток жировой висцеральной ткани человека [36, 37]. При добавлении глюкокортикоидов секреция PAI-1 увеличивалась в течение 24 ч.

Как известно, хронический гиперкортицизм, развивающийся в результате длительного приема глюкокортикостероидных препаратов или БК, приводит к развитию центрального ожирения, инсулинорезистентности и других симптомов, сходных с признаками метаболического синдрома (МС). Предполагается, что кортизол может играть патофизиологическую роль в обоих случаях и снижение уровня активности кортизола может стать новым терапевтическим направлением в лечении МС [38, 39]. У лиц с абдоминальным ожирением внутриклеточный уровень кортизола повышен. Это происходит под воздействием фермента 11β-гидрокситероиддегидрогеназа 1-го типа. Он синтезируется в печени и переводит неактивный кортизон в активный кортизол, изменяя экспрессию ферментов, повышающих внутриклеточный уровень глюкокортикоидов, а также увеличивает продукцию глюкозы печенью [37, 40]. Механизм регуляции 11β-гидроксистероиддегидрогеназа 1-го типа остается неясным. Известно, что α-фактор некроза опухоли и интерлейкин-1 стимулируют его экспрессию [40—42]. В эксперименте на мышах показано, что повышение концентрации этого фермента вызывает ожирение и симптомы, сходные с симпотомами МС. Приведенные выше данные предполагают, что ингибиторы 11β-гидроксистероиддегидрогеназа 1-го типа могут играть роль в снижении содержания внутриклеточного кортизола и лечении МС.

Нарушения системы гемостаза при метаболическом синдроме

Довольно много исследований посвящено нарушениям в системе гемостаза и риску развития тромбозов при МС [17, 18, 37, 43—48]. У пациентов с МС время лизиса эуглобулиновых сгустков больше, чем в группе без МС, что частично связано с увеличением уровня PAI-1. Это наиболее важные видимые изменения в системе гемостаза [37, 44, 46—48]. Повышение концентрации PAI-1 увеличивает риск развития тромбозов и способствует развитию атеросклероза. В крупных эпидемиологических исследованиях было показано, что повышение уровня PAI-1 может служить прогностическим фактором инфаркта миокарда [43]. Предлагается даже внести этот показатель в состав компонентов МС.

При МС повышается активность тромбоцитов вследствие снижения ингибиторной активности инсулина в состоянии инсулинорезистентности [18, 45]. В исследованиях in vitro гипертриглицеридемия, повышение концентрации свободных жирных кислот и снижение концентрации липопротеидов высокой плотности также дают прокоагулянтный эффект, точные механизмы которого остаются не выясненными. Кроме того, в физиологических концентрациях инсулин стимулирует продукцию клетками эндотелия оксида азота (NO) [18, 45]. В состоянии инсулинорезистентности нарушается баланс между продукцией NO, являющегося физиологическим вазодилататором, и продукцией ЭТ-1, являющегося физиологическим вазоконстриктором; при этом выработка NO снижается, а продукция ЭТ-1 увеличивается. Одновременно с неадекватной вазодилатацией при ожирении повышается экспрессия эндотелиальными клетками белков sICAM-1 и sVCAM, обладающих провоспалительной активностью. Большое значение придается также жировому гепатозу [17, 18, 43, 45]. Ожирение печени достоверно коррелирует со всеми компонентами МС независимо от степени ожирения. При жировом гепатозе увеличивается продукция витамин К-зависимых факторов свертывания наряду с гиперпродукцией глюкозы и липопротеидов низкой плотности.

Заключение

Несмотря на схожесть клинико-лабораторных изменений, наблюдающихся при МС и при БИК, до настоящего времени не существует исследований, в которых бы сравнивались эти две группы пациентов. Такое сравнение необходимо для достоверной оценки непосредственного вклада гиперкортицизма, гиперинсулинемии, дислипидемии и абдоминального ожирения в нарушение функционирования системы гемостаза, включая фибринолиз. Очевидно, необходимо разработать более четкие критерии алгоритма диагностики этих нарушений и возможности их медикаментозной коррекции при гиперкортицизме и МС.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail