Результаты применения атезолизумаба у предлеченных пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких в реальной клинической практике

Появление ингибиторов контрольных точек иммунитета в арсенале онкологов улучшило непосредственные и отдаленные результаты лечения пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ). При этом исторически сложилось так, что данный класс препаратов при НМРЛ в первую очередь применяли у пациентов, которые ранее уже получили платиносодержащую химиотерапию в первой линии лечения. Данный подход последовательного применения иммунотерапии во второй линии лечения показал свою эффективность для ниволумаба [1—3] и пембролизумаба [4]. Результаты применения препарата атезолизумаб, который является моноклональным антителом из класса иммуноглобулинов G1 (IgG1) с видоизмененным Fc-фрагментом, которое непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1, появились несколько позже, но также уверенно показали его эффективность [5—7].

Эффективность и безопасность иммунотерапии атезолизумабом у пациентов с метастатическим НМРЛ, ранее получавших лечение, были изучены сначала в исследовании 2-й фазы (POPLAR), а затем в подтверждающем исследовании 3-й фазы (OAK). Первичные результаты исследований POPLAR 2-й фазы и OAK 3-й фазы показали значительное улучшение показателей выживаемости по сравнению с доцетакселом [5, 6].

В 2021 г. были опубликованы окончательные результаты объединенного анализа исследований POPLAR и OAK: 4-летняя общая выживаемость (ОВ) в группах атезолизумаба и доцетаксела составила в исследовании POPLAR 14,8 и 8,1%, ОР=0,76 (95%ДИ: 0,58—1,00); p=0,0455, а в исследовании OAK 15,5 и 8,7%, ОР=0,78 (95%ДИ: 0,68—0,89); p<0,0001 соответственно. При подгрупповом анализе статистически достоверное преимущество по показателю ОВ в группе атезолизумаба отмечалось независимо от уровня экспрессии PD-L1 и гистотипа опухоли. Нежелательные явления 3—4-й степени отмечались у 27 и 16% в группе атезолизумабом в исследованиях POPLAR и OAK соответственно [8].

Полученные данные стимулируют к получению дополнительной информации о воспроизводимости полученных результатов рандомизированных исследований в условиях реальной клинической практики среди нашей популяции пациентов. Расширение показаний к иммунотерапии за пределы включения в рандомизированные клинические исследования с включением ослабленных пациентов дает надежду и этой группе больных. Насколько обоснованы наши ожидания?

Цель исследования — оценка эффективности и безопасности применения атезолизумаба у ранее получавших лечение пациентов с метастатическим НМРЛ в реальной клинической практике.

В данное ретроспективное одногрупповое исследование включались пациенты с метастатическим НМРЛ, получавшие атезолизумаб во второй и последующей линии лечения в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина в 2019—2023 гг. Молекулярно-генетические и иммуногистохимические исследования выполнялись у данных пациентов в рамках рутинной практики. Тактика лечения каждого обсуждалась на мультидисциплинарном консилиуме. Все пациенты подписали разрешение на использование медицинской информации для проведения научного исследования.

Первичными конечными точками исследования были выбраны выживаемость без прогрессирования — ВБП (время от даты начала иммунотерапии до прогрессирования (рентгенологического или клинического (по решению лечащего врача), окончательного анализа или смерти)) и ОВ (время от даты начала иммунотерапии до окончательного анализа или смерти пациента). Вторичными конечными точками были: оценка клинических и демографических характеристик пациентов в условиях реальной клинической практики, безопасность при применении атезолизумаба в реальной клинической практике. Распределение пациентов, демографические данные анализировали с использованием описательной статистики для всех включенных участников. Анализ выживаемости был проведен с помощью метода Каплана—Мейера. Пропорциональная модель Кокса использовалась для оценки отношения рисков и соответствующих доверительных интервалов при проведении одно- и многофакторного анализа. Применялся двусторонний уровень значимости 0,05. Статистический анализ в исследовании не был запланирован для тестирования какой-либо конкретной статистической гипотезы и выполнен в качестве поискового. В качестве инструмента для статистического анализа использовался пакет программ IBM SPSS Statistics 27.

Всего в исследование было включено 62 пациента с метастатическим НМРЛ и информацией о предыдущем лечении с этапом платиносодержащей химиотерапии. Медиана времени наблюдения у пациентов составила 53,55 мес (диапазон от 29,9 до 82,9 мес) (дата среза данных 28.01.26). Основные клинические и демографические характеристики пациентов отражены в табл. 1.

Таблица 1.Демографические и клинические характеристики пациентов с метастатическим НМРЛ, получавших атезолизумаб во второй и последующей линиях лечения

Примечание. КИ — клиническое исследование; ИТ — иммунотерапия; звездочка — оценка общего состояния по шкале ECOG 2—3, значимая сопутствующая патология, активная инфекция, хроническая инфекция, необходимость в кортикостероидах.

В исследуемой популяции получавших иммунотерапию атезолизумабом во второй и последующей линии лечения преобладали мужчины (65%), курившие в анамнезе (61%), при этом у 9 (33%) были выявлены активирующие мутации. Средний возраст всех пациентов, включенных в исследование, составил 63,48 года; у 4 возраст на момент начала иммунотерапии был старше 75 лет. У 15 (24%) пациентов оценка общего состояния на момент начала лечения составила по шкале ECOG 2, при этом 22 (35%) пациента не соответствовали базовым критериям включения в клинические исследования (оценка общего состояния по шкале ECOG 2-3, значимая сопутствующая патология, активная инфекция, хроническая инфекция, необходимость в кортикостероидах). У большинства пациентов (65%) был неплоскоклеточный вариант НМРЛ. 74% пациентов начали иммунотерапию во второй линии лечения. У большинства (65%) не определялся уровень экспрессии PD-L1; при этом необходимо отметить, что подавляющее большинство пациентов с известной экспрессией (17 из 22) имели показатель TPS (Tumor Proportion Score) менее 1% и лишь у 2 пациентов уровень экспрессии был PD-L1 50—89%. При анализе критически важных зон метастазирования поражение ЦНС отмечалось у 18%, печени — у 15% и костей — у 34% пациентов.

При анализе непосредственных результатов по критериям оценки ответа солидных опухолей (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), версия 1.1 [9] объективный ответ был достигнут у 18% (1 пациент — полный ответ, 10 — частичный), стабилизация отмечена у 36 (58%), прогрессирование — у 15 пациентов.

На рис. 1 представлены результаты оценки ВБП при применении атезолизумаба в реальной клинической практике.

Рис. 1.Выживаемость без прогрессирования у пациентов с метастатическим НМРЛ, получавших иммунотерапию атезолизумабом во второй и последующей линии лечения.

Медиана ВБП и 5-летние показатели ВБП у наблюдаемых пациентов составили 6,9 мес (95%ДИ: 1,69—12,1) и 5,3% соответственно.

На рис. 2 представлены результаты оценки ОВ при применении иммунотерапии атезолизумабом у пациентов во второй или последующей линиях лечения при метастатическом НМРЛ в реальной клинической практике.

Рис. 2.Общая выживаемость пациентов с метастатическим НМРЛ, получавших иммунотерапию атезолизумабом во второй и последующей линии лечения.

Медиана ОВ у пациентов, получавших атезолизумаб в последующих линиях лечения после платиносодержащей химиотерапии составила 16,4 месяца (95%ДИ: 10,99—21,8), а показатели 5-летней ОВ — 21,2%.

Для оценки влияния таких клинических факторов, как пол, гистологический тип опухоли, курение, экспрессия PD-L1, поражение критически важных органов, соответствие критериям включения в клинические исследования на общую выживаемость пациентов с метастатическим НМРЛ, получающих иммунотерапию атезолизумабом во второй и последующей линии лечения, был проведен одно- и многофакторный анализ (табл. 2).

Таблица 2.Одно- и многофакторный анализ общей выживаемости у пациентов с метастатическим НМРЛ, получавших иммунотерапию во второй и последующей линии лечения

Примечание. ОР — отношение рисков; ДИ/CI — доверительный интервал; звездочка — оценка общего состояния по шкале ECOG 2—3, значимая сопутствующая патология, активная инфекция, хроническая инфекция, необходимость в кортикостероидах; жирный шрифт — статистически значимые результаты.

При однофакторном анализе статистически достоверно негативно влияли на ОВ пациентов такие показатели, как наличие метастазов в ЦНС — ОР=2,8 (95%ДИ: 1,39—5,65; p=0,003). Другие показатели не достигли статистической значимости: метастатическое поражение печени — ОР= 1,99 (95% ДИ: 0,92—4,33; p=0,08), поражение костей — ОР=1,57 (95% ДИ: 0,86—2,86; p=0,13), несоответствие критериям включения в клинические исследования — ОР=1,79 (95% ДИ: 0,98—3,27; p=0,056), мужской пол — ОР=0,85 (95% ДИ: 0,47—1,53; p=0,59), курение — ОР=0,77 (95% ДИ: 0,43—1,37; p=0,38). Гистотип опухоли (плоскоклеточный против аденокарциномы) не повлиял на ОВ — ОР=1,09 (95% ДИ: 0,59—2,01; p=0,77). Неизвестный уровень экспрессии PD-L1 против известного не повлиял на ОВ — ОР=1,17 (95% ДИ: 0,64—2,13; p=0,59). При этом негативный или неизвестный уровень экспрессии PD-L1 также значимо не повлиял на ОВ — ОР=1,04 (95% ДИ: 0,55—1,97; p=0,89).

Для многофакторного анализа с учетом числа пациентов в изучаемой популяции были выбраны 4 наиболее значимых при однофакторном анализе переменных: метастатическое поражение ЦНС, печени, костей, несоответствие базовым критериям включения в клинические исследования. Статистически достоверно негативно влияли на общую выживаемость при многофакторном анализе такие характеристики, как наличие метастазов в ЦНС — ОР=2,41 (95% ДИ: 1,17—4,97; p=0,016) и несоответствие критериям включения в клинические исследования — ОР=2,11 (95% ДИ: 1,11—4,01; p=0,021).

Дополнительно был проведен анализ отдаленных результатов среди 53 пациентов без известных активирующих мутаций. На рис. 3 представлены результаты оценки ВБП при применении атезолизумаба у этих пациентов в реальной клинической практике.

Рис. 3.Выживаемость без прогрессирования у пациентов с метастатическим НМРЛ без активирующих мутаций, получавших иммунотерапию атезолизумабом во второй и последующей линии лечения.

Медиана ВБП и 5-летние показатели ВБП у пациентов составили 10,0 мес (95%ДИ: 5,92—14,07) и 6,2% соответственно.

На рис. 4 представлены результаты оценки ОВ при применении иммунотерапии атезолизумабом у пациентов во второй и последующей линии лечения при метастатическом НМРЛ без активирующих мутаций в реальной клинической практике.

Рис. 4.Общая выживаемость пациентов с метастатическим НМРЛ без активирующих мутаций, получавших иммунотерапию атезолизумабом во второй и последующей линии лечения.

Медиана ОВ у данной группы пациентов, получавших атезолизумаб в последующих линиях лечения составила 18,5 мес (95%ДИ: 12,34—24,65), а показатели 5-летней ОВ — 26,3%.

Клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные явления (иоНЯ) любой степени тяжести развились у 22,5 % пациентов, но лишь у 6,4% из них отмечено развитие нежелательных явлений 3—4-й степени, потребовавших отмены иммунотерапии у 4 из них (табл. 3). Наиболее часто выявлялись: нефриты (n=6), пульмониты (n=2), кожная токсичность (n=2), инфузионные реакции (n=2) и эндокринопатии (n=3). Развитие нежелательных явлений наблюдалось как после одного введения препарата, так и после 12 мес терапии. Медиана времени до развития любого иоНЯ в нашем исследовании составила 9,5 (минимум—максимум: 1,0—52,0) мес.

Таблица 3.Иммуноопосредованные нежелательные явления у пациентов, получавших атезолизумаб во второй и последующей линии лечения

У 57 из 62 пациентов на момент закрытия сбора информации отмечалось прогрессирование заболевания. Варианты дальнейшего лечения этих пациентов представлены в табл. 4. У 14 (24,6%) пациентов не было какой-либо дальнейшей терапии.

Таблица 4.Лечение после прогрессирования заболевания

Наиболее частым вариантом последующей терапии было проведение монохимиотерапии одним из ранее не использовавшихся препаратов — 45,6%. У 12,3% пациентов в следующей линии лечения выбиралась реиндукция платиносодержащей химиотерапии. У 2 пациентов с активирующей мутацией в гене EGFR в последующем был сделан выбор в пользу попытки таргетной терапии препаратами 1—2-го поколения. У 8 (14%) пациентов продолжена иммунотерапия.

Объединенный анализ 2021 г. исследований POPLAR и OAK показал значимое преимущество атезолизумаба по отдаленным результатам над монохимиотерапией доцетакселом во второй линии лечения: медиана ОВ и 4-летние показатели ОВ в этих исследованиях составили 12,6 и 13,3 мес и 14,8 и 15,5% соответственно. В исследовании POPLAR атезолизумаб получили 144 пациента, а в OAK — 613. В нашем исследовании 62 пациента получили атезолизумаб во второй и последующих линиях, при этом медиана ОВ и показатели 5-летней ОВ оказались выше, чем результаты в рассматриваемых ранее рандомизированных исследованиях, — 16,4 мес и 21,2%, а среди пациентов без активирующих мутаций (n=53) результаты медианы ОВ и 5-летней ОВ были еще выше — 18,5 мес и 26,3% соответственно.

Необходимо отметить, что в регистрационных исследованиях POPLAR и OAK атезолизумаб продемонстрировал преимущества над доцетакселом независимо от уровня экспрессии PD-L1 и гистотипа. В нашем исследовании мы также не увидели достоверной разницы в ОВ у пациентов с известным или неизвестным статусом PD-L1 — ОР=1,17; p=0,59. При этом значимая часть пациентов (27%) имели уровень экспрессии менее 1%, у них мы также не увидели разницы по сравнению с неизвестным статусом PD-L1 — ОР=1,04; p=0,89. Отношение риска смерти по гистотипу среди наших пациентов тоже статистически не различалось — ОР =1,09; p=0,77. Однако, к сожалению, мы не можем сравнить данные с PD-L1 позитивными случаями, поскольку их было очень мало в нашем исследовании.

Побочные эффекты 3—4-й степени тяжести, связанные с лечением, наблюдались у 27 и 16% пациентов, переживших 4-летний срок применения атезолизумаба в POPLAR и OAK соответственно. В нашем исследовании реальной клинической практики иоНЯ 3—4-й степени отмечались у 6,4% пациентов. Подобная разница может объясняться как особенностями и трудностями сбора данных ретроспективно в условиях клинической практики, так и объективно меньшей частотой регистрации иоНЯ в нашей популяции пациентов.

В настоящее время мы имеем возможность оценить и другие подтверждающие исследования по использованию атезолизумаба после платиносодержащей химиотерапии в реальной клинической практике: TAIL и J-TAIL (для японской популяции). Финальные результаты исследования TAIL показали, что в целом эффективность и безопасность применения атезолизумаба во второй линии лечения, включая группы с оценкой ECOG 2, почечной недостаточностью, аутоиммунными заболеваниями и в старшей возрастной группе (более 75 лет), соответствовали ранее полученным данным. Иммуноопосредованные нежелательные явления развились у 9,4% пациентов [10]. В нашем исследовании лишь 4 пациента имели возраст старше 75 лет, поэтому мы не проводили дополнительный анализ для этой возрастной группы по общей выживаемости. Для японской популяции пациентов в исследовании J-TAIL по сравнению с другими исследованиями из реальной клинической практики чаще отмечались иоНЯ (у 19% пациентов). Наилучшие показатели общей выживаемости при сроке 18 мес отмечались у пациентов, соответствующих критериям включения в исследование OAK (49,4%), хуже — среди пациентов, не соответствующих этим критериям (36,1%), а наихудшие — среди подгруппы с оценкой ECOG ≥2 (14,3%) [11]. В 2024 г. японские исследователи опубликовали дополнительный анализ отдаленных результатов в подгруппе пациентов с развившимися иммуноопосредованными нежелательными явлениями, при этом самыми частыми были поражения кожи всех степеней (3,8%) и пульмониты 3-й степени и более (1,5%). Результаты общей выживаемости и отношение рисков смерти показали преимущество именно у пациентов с развившимися иммуноопосредованными нежелательными явлениями (ОР=0,66; p<0,001) по сравнению с лицами без таковых [12].

В целом положительной стороной клинических исследований в реальной клинической практике, к которым относится и наше, является включение пациентов, не соответствующих критериям регистрационных рандомизированных исследований. В нашем исследовании 35% пациентов не соответствовали базовым критериям рандомизированных исследований, включая оценку по шкале ECOG-2 у 15 из них. Однако для правильной интерпретации полученных результатов надо учитывать и ограничения исследований, подобных данному. Это и ретроспективный дизайн исследования, и малый объем выборки пациентов, и локальная оценка результатов лечения лечащим врачом. Желательно оценивать полученные результаты в совокупности всей имеющейся информации, в том числе и их воспроизводимость в других исследованиях реальной клинической практики.

Полученные отдаленные результаты применения атезолизумаба во второй и последующих линиях лечения метастатического НМРЛ превосходят данные рандомизированных исследований. При этом необходимо отметить, что у пациентов, соответствующих основным критериям включения в клинические исследования, без метастазов в ЦНС и активирующих мутаций, отмечались наилучшие 5-летние результаты по общей выживаемости при лечении атезолизумабом во второй и последующих линиях в реальной клинической практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Юдин Д.И., Лактионов К.К., Бредер В.В.

Написание текста — Юдин Д.И.

Сбор и обработка материала — Юдин Д. И.

Статистическая обработка — Юдин Д.И.

Редактирование — Юдин Д.И., Бредер В.В.

Утверждение окончательного варианта статьи — Юдин Д.И., Лактионов К.К., Бредер В.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.