Рак легкого на протяжении ряда лет занимает 1-е место в структуре смертности от злокачественных новообразований у мужчин. Заболеваемость сохраняется на высоком уровне, около 50 тыс. новых пациентов регистрируется ежегодно в РФ. У 70% из них на момент постановки диагноза опухолевый процесс расценивается как местно-распространенный или диссеминированный, что исключает возможность радикального хирургического лечения. Показатель одногодичной летальности (47,2%) — один из самых высоких среди всех злокачественных опухолей в РФ [1]. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) составляет около 80% всех случаев рака легкого. Основные морфологические подтипы НМРЛ — плоскоклеточный, железистый (аденокарцинома) и крупноклеточный. Согласно данным международных онкологических сообществ, 5-летняя выживаемость при НМРЛ не превышает 20—30%.

В последние годы произошли существенные изменения в нашем понимании гетерогенности НМРЛ. В опухолевой ткани (преимущественно в аденокарциномах) выявлен ряд генетических нарушений, представляющих мишени для терапии молекулярно-направленного действия. Именно они определяют «портрет» пациента, особенности течения заболевания и чувствительность опухоли к определенному виду лекарственной терапии.

Если раньше объем молекулярно-генетического тестирования был ограничен четырьмя мишенями (мутации в генах EGFR, BRAF, транслокации ALK и ROS1), поскольку именно к ним имелись таргетные препараты, сейчас их количество существенно увеличилось (мутация в виде пропуска 14-го экзона гена MET, мутации HER2, KRAS, инсерция 20-го экзона гена EGFR, транслокация RET, NTRK) [2]. Для больных без активирующих мутаций иммунотерапия как в составе комбинированных схем с химиотерапией, так и в монорежиме стала стандартом лекарственной противоопухолевой терапии. Основным маркером-предиктором для нее является лиганд-1 запрограммированной клеточной смерти (PD-L1). Пациенты, у которых в опухоли определена высокая экспрессия PD-L1, неизменно показывают лучшие результаты при проведении иммунотерапии.

Таким образом, выбор оптимальной лечебной тактики при распространенном НМРЛ в настоящее время должен быть основан на результатах определения нескольких биомаркеров-предикторов.

К сожалению, в нашей стране отсутствует регистр больных раком легкого. Национальным обществом онкологов-пульмонологов было инициировано проспективное многоцентровое неинтервенционное наблюдательное исследование КАРЛ (клиническая апробация рака легкого) «Подходы к диагностике и лечению больных немелкоклеточным раком легкого III—IV стадии в России».

В исследовании принимают участие 29 клинических центров из разных регионов РФ. Длительность проведения исследования составляет 5 лет, из них 2 года отводится для набора пациентов.

Основные цели исследования — определение основных стратегий лечения пациентов с III—IV стадией НМРЛ, независимая оценка эффективности комплекса диагностических мероприятий, применяемых в рутинной практике, сравнительная оценка эффективности различных лечебных тактик, формирование профиля пациента с НМРЛ в российской популяции.

Исследование стартовало в октябре 2020 г. Уже пройдено несколько этапов: согласование протокола и получение одобрения регуляторных органов, формирование списка центров-участников, сбор и первичная обработка данных для анализа. Планируются завершение формирования базы данных и статистическая обработка. Представляем результаты первого промежуточного анализа полученных данных.

Материал и методы

Проанализировано 514 историй болезни пациентов с неоперабельной III и IV стадиями НМРЛ. Оценка общего состояния больных проводилась по шкале Восточной кооперированной онкологической группы (ECOG). Стадия опухолевого процесса определялась в соответствии с классификацией рака легких по системе TNM (8-е издание, 2017).

Результаты

Подробная характеристика пациентов представлена в таблице.

Характеристика больных

Преобладали больные с неоперабельной III стадией — 57,9%.

Большинство больных были в удовлетворительном состоянии (статус по шкале ECOG оценен как 0—1 в 85% случаев). У 3,5% больных функциональный статус не оценен.

Морфологическая верификация диагноза была выполнена у всех пациентов.

Определение уровня экспрессии PD-L1

Иммуногистохимическое исследование с целью определения уровня экспрессии PD-L1 было выполнено 226 (44%) больным. В 43% случаев экспрессия PD-L1 оценена как негативная (менее 1%), положительная экспрессия PD-L1 (более 1%) была у 57% пациентов: PD-L1 1—49% у 32%, PD-L1 50—100% у 25% (рисунок).

Уровень экспрессии PD-L1.

Определение драйверных мутаций: EGFR, ALK, NTRK, ROS1, BRAF V600Е, KRAS, MET.

Молекулярно-генетическое исследование выполняли пациентам в различном объеме: определение активирующих мутаций в гене EGFR проведено у 42,8% больных, транслокации ALK — у 32,7%, ROS-1 — у 25,1%, мутаций в гене BRAF V600E — у 18,7%, KRAS — у 6,4%.

Мутации в гене EGFR были обнаружены в 19% (43 пациента). Преобладающие варианты мутации в 21-м и 19-м экзонах выявлены в 51,1% (22 пациента) и 39,5% (17) соответственно, мутации в 18-м экзоне — в 9% (4). Транслокации ALK выявлены у 5% (12 больных), ROS1 — у 1% (2), мутации BRAF V600E и KRAS — по 1,4%.

Лечение

153 (29,8%) пациентам с неоперабельной III стадией НМРЛ проведено химиолучевое лечение.

Первая линия лекарственного лечения

Первую линию лекарственной противоопухолевой терапии получил 361 пациент.

Химиотерапия была назначена 333 (92,2%) пациентам. В 70% случаев проводилась комбинированная платиносодержащая химиотерапия (карбоплатин назначался чаще цисплатина — 49,8% против 36,6%). Наиболее часто в составе этих режимов применялись паклитаксел (36,6%), этопозид (13,8%), пеметрексед (11,1%), гемцитабин (7,8%). Бевацизумаб был добавлен к химиотерапии в 3,6% случаев.

Среднее число курсов первой линии химиотерапии 4 (от 2 до 6).

Объективный эффект составил 32,78% (полный — 1,39%, частичный — 31,39%), стабилизация — 27,78%, контроль роста опухоли — 60,56%, прогрессирование — 39,44%.

Иммуноонкологические препараты в первой линии получили 156 пациентов. Моноиммунотерапия была назначена 15,9% больным, комбинированная химиоиммунотерапия — 73,1%, двойная иммунотерапия — 11%.

Чаще других препаратов в первую линию применялся пембролизумаб (62,7%), реже — атезолизумаб (15,2%), ниволумаб и ипилимумаб с одинаковой частотой (12,2 и 11%).

Таргетные препараты в первую линию получили 25 из 60 пациентов с выявленными активирующими мутациями.

Ингибиторы тирозинкиназ (ИТК) EGFR назначены 10 пациентам: афатиниб (60%), гефитиниб и эрлотиниб (по 14%), осимертиниб (10%).

В первую линию таргетную терапию ингибиторами киназы анапластической лимфомы получили 12 пациентов, большинству из них (75%) был назначен кризотиниб, ИТК ALK второго поколения алектиниб и церитиниб применялись с одинаковой частотой в 10% случаев каждый.

Комбинацию дабрафениба с траметинибом получили 3 пациента (по поводу выявленной мутации BRAF V600E), 1 больному был назначен энтректиниб (в связи с транслокацией ROS1).

Вторая линия лекарственного лечения

На момент анализа данных вторую линию лекарственной терапии получили 145 (40%) пациентов.

Химиотерапия была назначена 82 больным. Платиносодержащая комбинированная химиотерапия проведена 30 (37,8%) пациентам (карбоплатин назначался в 30,5% случаев, цисплатин — в 7,3%).

Доцетаксел в монорежиме был назначен в 40,2% случаев, 2 из 33 пациентов в комбинации с нинтеданибом, в 23,2% паклитаксел, гемцитабин и пеметрексед с одинаковой частотой в 13,4%, этопозид в 4,9%.

Медиана количества курсов была 4 (от 1 до 6).

Иммуноонкологические препараты во второй линии терапии получили 55 больных преимущественно в виде моноиммунотерапии (83,6%), комбинированная химиоиммунотерапия проведена в 14,5%, двойная иммунотерапия — в 1,8% случаев .

Таргетная терапия в качестве второй линии назначена 6 пациентам: алектиниб — 2 больным, афатиниб, гефитиниб и эверолимус — по 1 пациенту.

Обсуждение

В представленной популяции обращает на себя внимание более молодой возраст пациентов — медиана составила 59 лет, в большинстве исследований средний возраст больных НМРЛ — 70 лет [3].

Преобладание аденокарциномы над плоскоклеточным раком было ожидаемым — 47,4% против 41,9% и это отражает современные тенденции: в последние годы доля аденокарцином неуклонно растет [4].

Почти половине пациентов (44%) было выполнено иммуногистохимическое исследование с целью определения экспрессии PD-L1. Распределение пациентов в зависимости от уровня экспрессии PD-L1 полностью воспроизводит результаты многочисленных, в том числе международных исследований [5]: PD-L1 менее 1% — 43%, PD-L1 1—49% — 32%, PD-L1 более 50% — 25%.

Согласно действующим клиническим рекомендациям по лечению злокачественных новообразований бронхов и легкого, одобренных Минздравом России, молекулярно-генетическое тестирование уже в течение нескольких лет является обязательным этапом в диагностике пациентов распространенным неплоскоклеточным НМРЛ [2]. С учетом постоянно увеличивающегося количества молекулярных биомаркеров-предикторов определен минимальный объем для тестирования — мутации в генах EGFR (делеция 19-го экзона и мутация L858R), BRAF V600E, транслокаций в генах ALK и ROS1 и оптимальный объем (мутации MET с выпадением 14-го экзона, HER2, KRAS, инсерции в 20-м экзоне гена EGFR, перестройки в генах RET, NTRK).

Исследование мутации в гене EGFR выполнено у 42,8% больных, транслокации ALK — у 32,7%, ROS1 — у 25,1%, мутации в гене BRAF V600E — у 18,7%, KRAS — у 6,4%, соответственно. К сожалению, эти цифры не могут нас удовлетворять. В некоторых европейских странах (Германия, Швейцария, Италия, Испания) частота определения мутации в гене EGFR колеблется от 65 до 85%, еще выше частота тестирования в Японии, Корее, на Тайване — 85—91% [6, 7]. И это неудивительно, ведь именно в этом регионе активирующие мутации EGFR встречаются у 60% больных НМРЛ. Согласно Глобальному исследованию IASLC по молекулярному тестированию при раке легкого (участвовало 2537 респондентов из 102 стран), большинство респондентов, которые тестируют или лечат пациентов, считают, что менее 50% пациентов с НМРЛ проходят молекулярное тестирование [8].

Существуют объективные сложности с проведением молекулярно-генетического исследования — это прежде всего недостаточное количество опухолевого материала, которое не всегда удовлетворяет по качеству. С подобными проблемами сталкиваются и наши зарубежные коллеги [9—11]. В реальной клинической практике отдельные диагностические тесты проводятся последовательно, начиная с поиска наиболее часто встречающегося генетического нарушения. Это затягивает время до получения полного ответа, неэкономно расходуется опухолевый материал. Широкое внедрение секвенирования нового поколения отчасти могло бы решить эту задачу.

Активирующие мутации были выявлены у 12,5% пациентов. Мутационный профиль в целом соответствовал стандартным показателям в европейской популяции [12], за исключением редких случаев выявления мутации KRAS, в нашем исследовании это всего 1,4%.

Обращает на себя внимание тот факт, что из 60 пациентов с выявленными активирующими мутациями таргетную терапию в первой линии получили только 25 (41,7%). Из ИТК EGFR чаще других препаратов назначался афатиниб.

Как показал анализ, кризотиниб остается самым востребованным препаратом для лечения ALK-позитивных пациентов, ИТК ALK второго поколения назначаются существенно реже.

Можно констатировать, что иммуноонкологические препараты уже достаточно широко применяются в первой и второй линии терапии у больных НМРЛ. Химиотерапия по-прежнему является основным вариантом лекарственного лечения пациентов с распространенным НМРЛ, антиангиогенные препараты применяются редко.

Заключение

Проведение подобных исследований имеет большое практическое значение, поскольку дает представление о «портрете» пациента НМРЛ, позволяет оценить объем и качество проводимых диагностических и лечебных процедур, вскрывает слабые места и дает возможность оптимизировать наши усилия, направленные на улучшение результатов лечения больных НМРЛ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — К.К. Лактионов

Сбор и обработка материала — А.Е. Горохов, А.М. Федунь, Т.Ф. Ибрагимов, Д.Л. Строяковский, Г.Б. Стаценко

Статистическая обработка — А.Е. Горохов

Написание текста — Е.В. Реутова, К.К. Лактионов

Редактирование — К.К. Лактионов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.