Введение

Хронический болевой синдром (ХБС) является одним из наиболее частых и тяжелых проявлений распространенного опухолевого процесса: боль испытывают 55% пациентов, получающих противоопухолевую терапию, 66% пациентов с генерализованными формами рака и порядка 90% больных в терминальной стадии опухолевого процесса [1—3]. Исследователи сходятся во мнении, что 60—90% пациентов с прогрессирующим раком испытывают умеренную или сильную боль, при этом у значительной части пациентов с онкологическими болями (порядка 10—30%) достижение адекватного баланса между обезболиванием и переносимостью при использовании системных анальгетиков оказывается невозможным, часто из-за возникновения опиоид-ассоциированных нежелательных явлений (НЯ) [4, 5]. Вышеизложенное подчеркивает важность полноценного контроля боли на всех этапах противоопухолевого лечения и паллиативной помощи, а также актуальность поиска новых анальгетиков с улучшенными характеристиками.

Тафалгин (группировочное наименование: тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амид) — инновационный отечественный тетрапептидный препарат для подкожного введения, являющийся высокоспецифичным агонистом μ1-опиоидных рецепторов. Фармакологическую активность проявляет исходная молекула действующего вещества, которая взаимодействует как с периферическими, так и центральными рецепторами, однако преимущественно действует на спинальном уровне. После связывания препарата с μ1-рецепторами высвобождается G-белковый комплекс, что приводит к уменьшению выброса клеткой нейротрансмиттеров за счет уменьшения количества производимого циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), закрытия кальциевых каналов и открытия калиевых каналов, что, в частности, снижает прохождение болевого сигнала в ноцицепторах. Тафалгин активирует антиноцицептивную систему и таким образом нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях центральной нервной системы, а также изменяет интенсивность восприятия боли, воздействуя на высшие отделы головного мозга. Связывание Тафалгина с опиоидными рецепторами обратимо, что нивелирует риск развития НЯ, связанных с гиперактивацией опиоидных рецепторов.

Ранее были опубликованы основные результаты клинических исследований I и II фазы, в ходе которых была показана высокая анальгетическая эффективность Тафалгина, сопоставимая с таковой морфина, при более благоприятном профиле безопасности [6]. В рамках предшествующих исследований I и II фазы были установлены важнейшие характеристики Тафалгина: быстрая абсорбция при подкожном введении (менее 30 мин), обеспечивающая скорое развитие клинического эффекта, отсутствие кумуляции в организме, эквианальгетический потенциал препарата 1:3 относительно морфина. На фоне применения Тафалгина ни у одного из пациентов, находящихся на индивидуально подобранной дозе препарата, не было зафиксировано эпизодов прорывной боли, кроме того, было отмечено снижение числа опиоид-индуцированных побочных эффектов у пациентов, изначально получавших парентерально морфин, с тенденцией к улучшению качества сна. Чаще всего в ходе исследования II фазы Тафалгин применялся в дозе 4 мг с кратностью от 1 до 3 раз в сутки или в дозе 2 мг преимущественно 2 раза в сутки [6].

Целью данного исследования явилось изучение эффективности и безопасности применения препарата Тафалгин, раствора для подкожного введения (ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия) у пациентов с болевым синдромом, связанным со злокачественным новообразованием или вызванным последствиями его лечения, а также подтверждение гипотезы о неменьшей эффективности Тафалгина в сравнении с препаратом морфин.

Методы исследования

Дизайн исследования. Открытое сравнительное рандомизированное клиническое исследование III фазы по изучению эффективности и безопасности препарата Тафалгин у взрослых онкологических пациентов с болевым синдромом было проведено на базе пяти клинических центров в РФ (Москва, Санкт-Петербург, Смоленск, Чебоксары, Кострома) в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (последняя редакция, октябрь 2013 г.), трехсторонним соглашением по надлежащей клинической практике (GCP, ICH E6(R2) от 09.11.16) и действующим законодательством после получения одобрения локальных этических комитетов исследовательских центров и Совета по этике Минздрава России [7—9].

Пациенты в возрасте от 18 до 80 лет включительно, соответствовавшие критериям включения и не соответствовавшие критериям невключения, были рандомизированы в две группы в соотношении 2:1 посредством электронной ИРК (э-ИРК) согласно плану рандомизации. В 1-й группе пациенты получали препарат Тафалгин, раствор для подкожного введения в индивидуально подобранной дозе на всем протяжении исследования; во 2-й группе — препарат морфин для перорального применения в течение 28 дней с момента окончания подбора дозы препарата (период 1) и далее (период 2) пациентов переводили на препарат Тафалгин, раствор для подкожного введения, который получали до завершения участия в клиническом исследовании в индивидуально подобранной дозе. Продолжительность применения исследуемого препарата для пациента составила не более 94±2 дня, которые были разделены на три периода:

1. Период подбора дозы (не более 10 дней).

2. Период 1 — сравнительный этап исследования (28±2 дня с начала терапии подобранной дозой Тафалгина или препарата морфин).

3. Период 2 — несравнительный этап исследования (56±2 дня после периода 1): пациенты, рандомизированные в группу препарата Тафалгин, а пациенты, рандомизированные в группу препарата морфин, были переведены на терапию препаратом Тафалгин до завершения участия в исследовании.

Графическая схема исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Графическая схема клинического исследования III фазы.

Критерии включения и невключения. В исследовании приняли участие пациенты, отвечающие следующим критериям включения:

— возраст от 18 до 80 лет включительно;

— наличие ХБС, связанного со злокачественным новообразованием (ЗНО) или вызванного последствиями его лечения;

— наличие некупированного болевого синдрома (не включая эпизоды прорывных болей или иной причины, не связанной с постоянной болью) на фоне применения слабых опиоидных анальгетиков (например, кодеин, трамадол) ± парацетамол или НПВП ± адъювантные лекарственные средства (ЛС) или сильных опиоидов в низких дозах ± парацетамол или НПВП ± адъювантные ЛС;

— интенсивность боли в течение 72 ч до скрининга и на момент рандомизации по 10-балльной шкале NRS от 4 до 7 баллов;

— ожидаемая продолжительность жизни более 3 мес;

— статус общего состояния по шкале ECOG ≤2;

— возможность госпитализации на период подбора дозы исследуемого препарата/препарата сравнения;

— согласие на использование надежных методов контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 3 мес после его окончания.

В исследование не включались пациенты, имеющие хотя бы один из следующих критериев:

— установленная гиперчувствительность к любому из компонентов препарата Тафалгин/препарата морфин;

— невозможность выполнения подкожных и внутримышечных инъекций;

— отмеченное на момент скрининга нарушение акта глотания или подозрение на него, за исключением случаев, имеющих компенсацию, например, наличие гастростомы, необходимость проведения лучевой терапии и/или применения химиотерапии (исключение — гормональная, таргетная терапия, метрономная химиотерапия, иммунотерапия) в течение скрининга и/или периода подбора дозы;

— опиоидная и/или алкогольная зависимость в анамнезе;

— кахексия (ИМТ ≤18 кг/м²);

— неспособность выполнять условия протокола исследования;

— участие в другом клиническом исследовании в течение 30 дней до скрининга, а также острые и неотложные состояния и/или обострения хронических заболеваний, потенциально влияющих на проведение исследования (в перечне более 30 нозологий).

Согласно протоколу исследования разрешалось использование НПВП, антиконвульсантов, антидепрессантов, анксиолитиков, местных анестетиков, миорелаксантов центрального действия, спазмолитиков. К средствам запрещенной терапии/процедур относились другие наркотические анальгетики, а также опиоид трамадол, неопиоидные анальгетики, содержащие парацетамол и/или анальгин; лучевая терапия с целью обезболивания.

Конечные точки исследования. Первичной конечной точкой эффективности была частота сохранения ответа на обезболивающую терапию к 28-му дню, — это одновременное соблюдение следующих двух условий: не более 2 повышений дозы исследуемого препарата/препарата сравнения с момента начала лечения подобранной дозой до 28-го дня терапии, а также сохранение на протяжении последней недели среднесуточного значения интенсивности боли менее 50% интенсивности относительно исходного уровня. В качестве вторичных конечных точек эффективности были оценены:

— доля пациентов, которым потребовалось увеличение дозы препарата к визитам 2, 3, 4;

— доля пациентов, которым терапия Тафалгином/морфином оказалась неэффективной к визитам 2, 3, 4;

— доля пациентов, у которых отмечен хотя бы один эпизод прорывной боли к визитам 2, 3, 4 от начала терапии подобранной дозой;

— динамика среднесуточного балла интенсивности боли по шкале NRS к визитам 2, 3, 4 от начала терапии подобранной дозой;

— оценка качества жизни пациентов по опроснику SF-36;

— оценка эффективности терапии исследователем к завершению периода подбора дозы на визите 1 и к визиту 2 (по 5-балльной шкале Лайкерта);

— оценка эффективности терапии пациентом к завершению периода подбора дозы на визите 1 и к визиту 2 (по 5-балльной шкале Лайкерта).

Анализ безопасности проводился на основании оценки НЯ, результатов физикального обследования, данных инструментальной диагностики и результатов лабораторных анализов. Исследование включало проведение долгосрочной оценки безопасности исследуемого препарата, регистрацию НЯ/серьезных НЯ (СНЯ).

Оценка безопасности терапии осуществлялась по следующим точкам:

— общее количество НЯ, стратифицированных по тяжести и частоте;

— доля нежелательных реакций;

— доля СНЯ, связанных с применением препарата Тафалгин/препарата морфин;

— доля пациентов, у которых зарегистрировано как минимум одно НЯ;

— доля пациентов, прервавших лечение из-за возникновения НЯ.

Статистический анализ. Статистический анализ был проведен в соответствии с требованиями ICH Е9, правилами надлежащей клинической практики и рекомендацией №19 О руководстве по применению принципов биостатистики в клинических исследованиях, утвержденными Евразийской экономической комиссией, и другими применимыми требованиями и законами [10—12]. Для создания условий независимой оценки полученных результатов статистическая обработка данных по окончании исследования была проведена ответственным биостатистиком, не связанным с ведением пациентов, участвовавших в исследовании. База первичных данных создана автоматически в системе э-ИРК при обработке электронных регистрационных карт, полученных из клинических центров. Для статистического анализа использовалось сертифицированное статистическое программное обеспечение с валидированными алгоритмами для выполнения статистических анализов и надлежащего документального оформления (StatSoft Statistica 13.3). Итоговые оценки показателей эффективности и безопасности представлены для каждой популяции анализа и для групп терапии. Уровни значимости и доверительные интервалы рассчитывались как двусторонние, и статистическая значимость различий была по умолчанию двусторонней и относилась к уровню значимости 0,05. Анализ первичного и вторичных параметров эффективности проводился и в популяции PP (основной анализ) и в популяции ITT (дополнительный анализ). В случае выявления расхождений между результатами основного и дополнительного анализа оценивалось влияние отклонений от протокола на величину и направление различий. Не ответившими на лечение считались пациенты, выбывшие на любом этапе до 28-го дня терапии. Неменьшая эффективность (НМЭ) считалась установленной, если верхняя граница 95% ДИ для разницы в долях между группами была не выше принятой границы эффективности, равной 20%.

Результаты и обсуждение

Описание групп пациентов

Было рандомизировано 180 пациентов, в клиническом исследовании приняло участие 179 (популяция ITT: 63 женщины и 116 мужчин; средний возраст — 57,68±8,93 года; средняя масса тела 74,96±15,61 кг; средний индекс массы тела 25,64±4,68 кг/м²; ожидаемая продолжительность жизни более 3 мес) с ХБС, связанным со злокачественным новообразованием или вызванным последствиями его лечения, для которых предшествующая терапия второй ступени обезболивания по ВОЗ оказалась неэффективной (интенсивность боли в течение 72 ч до скрининга и на момент рандомизации по шкале NRS 4—7 баллов; статус общего состояния по шкале ECOG ≤2). Наиболее частыми локализациями ЗНО у рандомизированных пациентов, принявших участие в исследовании, были рак предстательной железы (13,79%), рак кишечника (13,97%), рак молочной железы (12,29%), рак легкого (11,17%), рак желудка (7,26%), рак почки (5,59%), рак шейки матки (5,03%), другие локализации составили 31,08%. Пациенты, удовлетворяющие критериям включения и не соответствующие критериям невключения, были рандомизированы в две группы: 1-я (n=120) получала препарат Тафалгин в инъекциях (подкожно) в индивидуально подобранной дозе на всем протяжении исследования; 2-я группа (n=59) — препарат морфин перорально (в таблетках) в течение 28 дней с момента окончания подбора дозы препарата (период 1), далее (период 2) в группе использовали Тафалгин, который пациенты получали до завершения участия в клиническом исследовании в индивидуально подобранной дозе. Завершили исследование согласно протоколу 143 пациента (популяция PP: 97 пациентов 1-й группы и 46 пациентов 2-й группы), выбыли из исследования 36 пациентов. Наиболее частыми причинами, по которым пациенты были исключены из исследования, были появление заболеваний или состояний, которые ухудшают прогноз, а также делают невозможным дальнейшее участие пациента в исследовании (в обеих группах); отказ от участия в исследовании (в обеих группах); НЯ, требующие отмены препарата (во 2-й группе), которые представлены на рис. 2.

Рис. 2. Схема распределения пациентов в клиническом исследовании III фазы с указанием причин, по которым пациенты выбывали из клинического исследования.

Основные антропометрические характеристики групп пациентов, получавших Тафалгин и препарат морфин, представлены в табл. 1, из которой следует, что группы были однородными (отсутствие статистически значимых различий по перечисленным показателям).

Таблица 1. Антропометрические данные обследованных пациентов

Продолжительность применения препарата Тафалгин для пациентов в исследовании составила не более 96 дней, общая продолжительность исследования — не более 101 дня. Схема распределения пациентов, а также причины, по которым участники выбывали из данного клинического исследования, представлены на рис. 2.

Анальгетическая эффективность Тафалгина

Первичная конечная точка исследования. Первичной конечной точкой эффективности была частота сохранения ответа на обезболивающую терапию к 28-му дню.

При проверке гипотезы о НМЭ препарата Тафалгин по сравнению с пероральным морфином в отношении первичной конечной точки были получены следующие результаты: в 1-й группе доля пациентов с сохранением ответа на обезболивающую терапию к 28-му дню составила 98,97%, во 2-й группе — 100,00% (p=0,6783) для популяции РР. Разница в долях пациентов с сохранением ответа на обезболивающую терапию к 28-му дню между группами составила 0,0103 (95% ДИ –0,0862; 0,0643). Для популяции ITT: в 1-й группе доля пациентов с сохранением ответа на обезболивающую терапию к 28-му дню составила 84,17%, во 2-й группе — 88,14% (p=0,4787), разница между группами — 0,0397 (95% ДИ –0,0906; 0,1435). Поскольку верхние границы 95% ДИ для разницы в долях, равные 6,43% (популяция PP) и 14,35% (популяция ITT), не превысили границу НМЭ в 20%, установленную протоколом, гипотеза о НМЭ Тафалгина в сравнении с препаратом морфин была доказана.

Вторичные конечные точки. Также была проведена сравнительная оценка эффективности терапии по вторичным конечным точкам. В результате сравнительного анализа количества пациентов, которым потребовалось увеличение дозы препарата к визиту 2, не установлено статистически значимых различий между группами.

Доля пациентов, которым потребовалось увеличение дозы препарата Тафалгин к визитам 3 и 4, составила 4,90% (в популяции PP) и 10,98% (в популяции ITT) при p=0,6809 в популяции PP и p=0,9323 в популяции ITT.

В ходе исследования не наблюдалось пациентов, у которых терапия препаратом Тафалгин оказалась неэффективной (так как неэффективность терапии являлась критерием исключения пациентов из исследования, анализ проводился только для популяции ITT).

В соответствии с протоколом исследования необходимо было оценить долю пациентов, у которых отмечен хотя бы один эпизод прорывной боли к визитам 2, 3, 4 с момента начала терапии подобранной дозой. В результате сравнительного анализа количества пациентов, у которых отмечен хотя бы один эпизод прорывной боли к визиту 2, статистически значимых различий между группами не выявлено: p=0,3217 в популяции PP и p=1,0000 в популяции ITT.

На фоне применения препарата Тафалгин доля пациентов, у которых отмечен хотя бы один эпизод прорывной боли к визитам 3 и 4, составила 1,40% в популяции PP и 2,44% в популяции ITT.

В рамках данного исследования также была проведена оценка динамики среднесуточного балла интенсивности боли по шкале NRS на визитах 2, 3, 4 относительно исходного статуса в обеих группах исследования.

Результаты анализа групп соответствовали таковым популяций в целом.

Средние значения среднесуточного балла интенсивности боли по шкале NRS для обеих популяций представлены на рис. 3 и в табл. 2.

Рис. 3. Динамика средних значений среднесуточного балла интенсивности боли по шкале NRS в обеих популяциях.

Таблица 2. Динамика средних значений среднесуточного балла интенсивности боли по шкале NRS по группам (Mean±SD)

По результатам анализа статистически значимых различий между визитами внутри групп, а также межгрупповых различий по анализируемому показателю установлено не было как в популяции PP, так и ITT. У всех пациентов, получающих терапию Тафалгином или морфином, вывлено уменьшение боли более чем на 50% от исходного уровня.

В результате оценки качества жизни пациентов с использованием опросника SF-36 была отмечена позитивная динамика в отношении показателей «физический компонент здоровья» и «психологический компонент здоровья» (p<0,0001) в обеих популяциях на визите 2 (табл. 3 и 4).

Таблица 3. Средний балл физического компонента здоровья с использованием опросника качества жизни SF-36 (Mean±SD)

Примечание. * — статистически значимо относительно исходного уровня на визите 0 (p<0,0001).

Таблица 4. Средний балл психологического компонента здоровья с использованием опросника качества жизни SF-36 (Mean±SD)

Примечание. * — статистически значимо относительно исходного уровня на визите 0 (p<0,0001).

Средний балл физического компонента здоровья по опроснику качества жизни SF-36 во всей популяции PP на визите 0 составил 33,91±11,39, на визите 2 — 51,18±11,50; в популяции ITT — 32,48±11,47 и 46,68±14,78 на визите 0 и 2 соответственно.

Средний балл психологического компонента здоровья по опроснику качества жизни SF-36 во всей популяции PP на визите 0 составил 34,84±13,12, на визите 2 — 48,13±10,22; в популяции ITT — 34,59±12,86 и 45,07±12,30 на визите 0 и 2 соответственно (табл. 4).

Оценка эффективности обезболивающей терапии в сравнении с исходным уровнем (до начала лечения) врачом и пациентом проводилась по 5-балльной шкале Лайкерта в конце периода подбора дозы визита 1 и на визите 2 по следующим критериям:

— 5 баллов — отличный эффект (состояние значительно улучшилось);

— 4 — хороший эффект (состояние заметно улучшилось);

— 3 — удовлетворительный эффект (состояние умеренно улучшилось);

— 2 — минимальный эффект (состояние незначительно улучшилось);

— 1 — нет эффекта (состояние осталось на прежнем уровне или стало хуже).

На визите 1 среднее значение оценки эффективности терапии врачом-исследователем для всей популяции PP составило 4,15±0,52 балла, для всей популяции ITT — 4,09±0,58 балла. Пациенты популяции PP оценили эффективность терапии в 4,36±0,58 балла; пациенты популяции ITT — в 4,24±0,71 балла. На визите 2 врачи оценили эффективность терапии в 4,46±0,54 балла (популяция PP) и 4,32±0,65 балла (популяция ITT), что также согласуется с оценкой эффективности терапии самими пациентами: 4,61±0,54 балла (популяция PP) и 4,42±0,74 балла (популяция ITT). Результаты оценки эффективности терапии у пациентов 1-й и 2-й групп представлены в табл. 5.

Таблица 5. Оценка врачом-исследователем эффективности обезболивающей терапии в сравнении с исходным уровнем (до начала лечения) по 5-балльной шкале Лайкерта (Mean±SD)

Примечание. * — статистически значимые различия между визитами 1 и 2 (p<0,0001);** — статистически значимые различия между визитами 1 и 2 (p=0,0027).

Следует отметить полученную статистически значимую позитивную динамику оценок данных как врачом-исследователем, так и самими пациентами между визитом 1 и 2 при анализе результатов в обеих популяциях у пациентов, получавших Тафалгин (см. табл. 5, 6).

Таблица 6. Оценка пациентом эффективности обезболивающей терапии в сравнении с исходным уровнем (до начала лечения) по 5-балльной шкале Лайкерта (Mean±SD)

Примечание. *— статистически значимые различия между визитами 1 и 2 (p<0,0001);** — статистически значимые различия между визитами 1 и 2 (p=0,0018); *** — статистически значимые различия между визитами 1 и 2 (p=0,0495).

Кроме того, в результате сравнительного межгруппового анализа оценки эффективности терапии исследователем в баллах (по шкале Лайкерта) на визите 2 (популяция PP) выявлены статистически значимые различия на визите 2 (p=0,0209) в пользу препарата Тафалгин по количеству ответов «отличный эффект», распределение ответов, касающихся оценки эффективности терапии исследователем, представлена на рис. 4 (p=0,0103).

Рис. 4. Распределение оценок врачей-исследователей относительно эффективности терапии на визите 2 (популяция PP).

Сопоставимые результаты были получены при анализе распределения оценок пациентами эффективности обезболивания: так, на визите 2 в 1-й группе доля пациентов с «отличным эффектом» терапии составила 70,10%, с «хорошим эффектом» — 25,77%, с «удовлетворительным эффектом» — 4,12%; во 2-й группе — доля пациентов с «отличным эффектом» терапии была 50%, с «хорошим эффектом» — 50%, с «удовлетворительным эффектом» — 0% (рис. 5).

Рис. 5. Распределение оценок пациентов относительно эффективности терапии на визите 2 (популяция PP).

Оценка нежелательных явлений

Оценка НЯ проводилась на протяжении всего периода исследования. В результате сравнительного анализа пациентов 1-й и 2-й групп по наличию НЯ и/или СНЯ в периоде 1 были установлены значимые различия между исследуемыми группами (p=0,00001): частота выявления пациентов с зарегистрированными случаями НЯ и/или СНЯ составила 36,69% (44/120) и 72,88% (43/59) соответственно (рис. 6).

Рис. 6. Сравнение частоты выявления пациентов с НЯ и/или СНЯ в исследуемых группах в периоде 1.

В группе Тафалгина процентное число пациентов с зарегистрированными случаями НЯ (легкими и средней степени) в течение периода 1 составило 34,17% (41/120), всего у 41 пациента было отмечено 95 случаев НЯ. В то время как доля пациентов с НЯ, получавших морфин в течение периода 1, составила 71,19% (42/59), всего у 42 пациентов было установлено 119 случаев НЯ (p<0,00001).

Перечень наиболее частых НЯ/СНЯ, зарегистрированных у пациентов в периоде 1, представлен в табл. 7.

Таблица 7. Перечень наиболее частых НЯ/СНЯ, зарегистрированных у пациентов в исследуемых группах в периоде 1

Примечание. * — гипертермия — тепловой удар, лекарственно-индуцированные гипертермии, эндокринные гипертермии. ** — пирексия (лихорадка). Ее классифицируют по двум принципам: инфекционная и неинфекционная, внегоспитальная и внутригоспитальная [14].

Степень тяжести НЯ, отмеченных в течение периода 1 у пациентов 1-й группы, была легкой в 66,32% (63/95) случаев и средней в 33,68% (32/95); у пациентов 2-й группы — легкой в 65,55% (78/119) случаев, средней в 33,61% (40/119) и тяжелой в 0,84% (1/119). В результате сравнительного анализа по степени тяжести НЯ значимых различий между двумя группами не выявлено (p=0,6693).

Всего в ходе клинического исследования из-за развития НЯ выбыли 4 пациента. Из них 3 пациента получали морфин на этапе титрации. У всех были выявлены опиоид-индуцированные НЯ: у одного пациента на протяжении 2 последовательных дней терапии морфином отмечены тошнота, головокружение, рвота, снижение артериального давления; у второго — задержка мочи средней степени; у третьего на протяжении 5 дней терапии морфином регистрировали запор, пирексию, зуд, тошноту, рвоту, астению, гипергидроз, одышку, сердцебиение, психомоторную гиперактивность. Еще один пациент был исключен в начале периода 2 сразу после перевода из группы морфина на Тафалгин. На протяжении 2 последовательных дней у этого пациента отмечались астения, тошнота, головная боль, головокружение, парестезия, мышечная слабость, спинальная боль, непроизвольные мышечные сокращения, парестезия полости рта.

В периоде 1 в 1-й группе (Тафалгин) частота пациентов, прервавших лечение из-за возникновения НЯ, составила 0% (0/120), во 2-й группе (морфин) — 5,08% (3/59). Сравнительный анализ данных у пациентов 1-й и 2-й групп, прервавших лечение из-за развития НЯ в периоде 1, показал статистически значимые различия между исследуемыми группами (p=0,0127).

Частота выявления пациентов со всеми зарегистрированными случаями НЯ суммарно со СНЯ в течение периода 2 (на фоне приема Тафалгина) составила 12,74% (20/157), всего у 20 пациентов было отмечено 35 случаев НЯ и/или СНЯ.

Частота выявления пациентов с установленными случаями НЯ легкой и средней степени выраженности в течение периода 2 составила 7,64% (12/157), всего у 12 пациентов отмечено 24 случая НЯ.

Степень тяжести НЯ была легкой в 54,17% (13/24) случаев и средней — в 45,83% (11/24) случаев. По оценке врачей-исследователей, причинно-следственная связь развития НЯ с терапией исследуемым препаратом Тафалгин, зарегистрированных у пациентов в периоде 2, была расценена как определенная в 16,67% (4/24) случаев, возможная в 33,33% (8/24), сомнительная в 12,50% (3/24), условная в 4,17% (1/24), не связаны с приемом препарата 33,33% (8/244) случаев.

Частота выявления пациентов, применяющих препарат Тафалгин, с зарегистрированными случаями СНЯ в течение периода 2, составила 5,10% (8/157), всего у 8 пациентов в этом периоде было отмечено 11 случаев СНЯ, по оценке врачей-исследователей, причинно-следственная связь СНЯ с терапией была расценена как «не связано» в 100% случаев. Выздоровление без последствий отмечено в 27,27% (3/11) случаев, разрешение с последствиями — в 9,09% (1/11) случаев. Смерть пациентов зафиксирована в 7 (63,64%) из 11 случаев СНЯ, однако все они не были связаны с приемом препарата, а были следствием прогрессирования ЗНО.

В ходе исследования не обнаружено значимой отрицательной динамики по результатам оценки жизненно важных функций, клинического анализа крови, биохимического анализа крови и общего анализа мочи у пациентов, завершивших исследование.

Заключение

Результаты проведенного открытого сравнительного многоцентрового рандомизированного клинического исследования позволяют сделать следующие выводы:

— препарат Тафалгин, раствор для подкожного введения, оказывает выраженное обезболивающее действие при терапии хронической боли у онкологических пациентов;

— исследование подтвердило гипотезу о неменьшей эффективности Тафалгина, раствора для подкожного введения в сравнении с морфином пероральным;

— среднее значение интенсивности боли по шкале NRS (0/10) в группе пациентов, получавших Тафалгин, оставалось стабильным на протяжении 28 дней от начала терапии без статистически значимых отличий по этому показателю от группы пациентов, получавших морфин;

— констатирована меньшая частота выявляемости пациентов со случаями НЯ при терапии Тафалгином — 36,69% (44/120) относительно пациентов, получавших морфин перорально, — 72,88% (43/59);

— средняя оценка эффективности терапии препаратом Тафалгин, данная как врачами-исследователями, так и самими пациентами, была не ниже 4 баллов по 5-балльной шкале Лайкерта на протяжении всего исследования;

— выявлена положительная динамика физического и психологического компонентов здоровья по опроснику SF-36 на протяжении 28 дней терапии Тафалгином.

Таким образом, проведенное исследование показало приемлемый профиль безопасности препарата Тафалгин, раствор для подкожного введения (ЗАО «ФармФирма "Сотекс"», Россия) и сопоставимую эффективность с препаратом морфин пероральный.

Результаты всех проведенных на сегодняшний день клинических исследований дают уверенность в том, что это уникальное, не имеющее зарубежных аналогов отечественное лекарственное средство обладает большим потенциалом. Актуально проведение дальнейших исследований в этом направлении с целью создания новых лекарственных неинвазивных форм препарата.

Лекарственный препарат Тафалгин подлежит дополнительному мониторингу, который способствует быстрому выявлению новых сведений о безопасности. Вы можете помочь, сообщая информацию о любых нежелательных реакциях, которые возникли в период применения лекарственного препарата (в том числе и о случаях его неэффективности).

Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения и пациентам с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях:

— по электронному адресу: pharmacovigilance@sotex.ru;

— по телефону «горячей линии» (звонок по России бесплатный): 8(800)250-4825;

— по телефонам московского офиса (с 9.00 до 18.00 МСК): +7(495)231-1512 (доп. 27-09) или (доп. 27-99).

Номер исследования. Протокол №TAF-092020 в Реестре разрешений на проведение клинических исследований Государственного реестра лекарственных средств.

Финансирование. Исследование проведено при поддержке компании ЗАО «ФармФирма "Сотекс"».

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Г.Р. Абузарова, В.С. Косоруков

Сбор и обработка материала — О.Ю. Гамзелева, Р.Р. Сарманаева

Статистическая обработка — О.Ю. Гамзелева, Р.Р. Сарманаева

Написание текста — О.Ю. Гамзелева, Г.Р. Абузарова

Редактирование — Г.Р. Абузарова