Эффективность гипофракционированной радиотерапии при метастатическом поражении костей у пациентки с прогрессированием меланомы кожи

В России в 2015 г. было зарегистрировано 9383 новых случая меланомы кожи и слизистых оболочек. Распространенность меланомы кожи составляет 57 случаев на 100 тыс. населения. Прирост заболеваемости за 10 лет составил 32%. В России отмечаются очень высокие значения запущенных стадий (III—IV) на момент установления диагноза — 29%. Прирост смертности от меланомы кожи за 10 лет составил 26% (1-е место среди всех злокачественных новообразований) [1].

Метастатическое поражение костей при меланоме кожи является частой локализацией диссеминации опухолевого процесса и встречается в 45% случаев, что приводит к существенному снижению качества жизни за счет выраженного болевого синдрома, а также к возникновению патологического перелома или неврологической симптоматики [2, 3]. Метастазирование в кости — следствие цепи событий, включающих опухолевую прогрессию в первичном очаге, фазу васкуляризации, циркуляцию в сосудистом русле, фиксацию в месте метастазирования, устойчивость к иммунной защите, опухолевый рост в месте новой фиксации [4].

В результате исторического восприятия меланомы кожи как высокорадиорезистентной опухоли некоторые онкологи даже сейчас выступают против лучевой терапии при этой патологии. Меланома кожи зачастую считается радиорезистентной опухолью, так как доклинические исследования указывают, что ее клеточные линии показывают высокие уровни репарации повреждений ДНК при классическом фракционировании облучения с разовой очаговой дозой (РОД) 2—3 Гр [5]. Однако репутация меланомы кожи как опухоли, нечувствительной к радиотерапии, не подтвердилась при гипофракционировании дозы лучевой терапии. Взаимосвязь дозы за фракцию и полной регрессии опухоли установлена в рандомизированном исследовании J. Overgaard соавт. [6], в котором оценили эффективность лучевой терапии у 100 пациентов с метастатическими очагами меланомы в лимфатических узлах. Высокая доза за фракцию давала значительно лучший полный ответ (59%) при РОД более 4 Гр против 33% при РОД 4 Гр или менее.

Корифеями мировой радиотерапии J.B. Konefal, B. Emami, M.V. Pilepich [7] была обнаружена статистически значимая корреляция между размером разовой очаговой дозой и скоростью ответа при узловых поражениях меланомы кожи, но не было корреляции между общей дозой и частотой ответа. Число полных ответов при РОД менее 5 Гр составило 4 (9%) из 43 случаев по сравнению с 12 (50%) из 24 при РОД более 5 Гр (p=0,0006).

Меланома кожи — гетерогенная опухоль, в том числе и по критерию радиорезистентности. Тем не менее убедительными представляются расчеты S.M. Bentzen и соавт., J. Overgaard и соавт. [8, 9], определивших медианное значение α/β для метастатической меланомы как 2,5 Гр. Эти данные предполагают, что для контроля роста и элиминациии меланомы требуются высокие РОД.

Существенное влияние на развитие лучевой терапии при меланоме кожи оказало проспективное рандомизированное исследование RTOG 83-05 [10], в которое было включено 126 пациентов, рандомизированных на две группы: в одной группе (62 пациента) лучевая терапия выполнена за 4 фракции 1 раз в неделю с РОД 8 Гр, в другой (64 пациента) проведено 20 фракций ежедневно 5 раз в неделю с РОД 2,5 Гр. Характеристики пациентов были практически идентичны. Исследование было закрыто 31 мая 1988 г., когда промежуточный статистический анализ показал, что дальнейший набор выборки не выявит различий между группами. Полная регрессия метастатических опухолевых очагов составила 24,2%, частичная — 35,5% в группе с РОД 8 Гр 1 раз в неделю до СОД 32 Гр и 23,4 и 34,4% при РОД 2,5 Гр ежедневно, 20 фракций, СОД 50 Гр. Таким образом, не были выявлены различия в эффективности фракционирования радиотерапии между группами. В обеих группах общий и полный ответ составил 59 и 24% соответственно. После публикации результатов данной работы прекратился поиск эффективных схем гипофракционирования при меланоме кожи и слизистых оболочек. Отсутствие различий, по нашему мнению, можно объяснить еженедельным режимом гипофракционирования, когда в течение недельного перерыва в опухолевой ткани уже может реализоваться процесс репопуляции. Этот факт подтверждается в рандомизированном исследовании наших датских коллег [11]. В этой работе пациенты с метастатической или рецидивирующей меланомой были рандомизированы согласно проведенной лучевой терапии с высокой дозой за фракцию: в одной группе РОД 9 Гр, 2 раза в неделю, СОД 27 Гр, 3 сеанса; в другой — РОД 5 Гр, 2 раза в неделю, СОД 40 Гр, 8 сеансов. Полная стойкая регрессия опухоли выявлена в 69% случае. Частота положительного ответа составила 97%. Различий между двумя схемами лечения не наблюдалось. Острые и поздние радиационные повреждения нормальных тканей были приемлемым и не отличались в обеих группах. Данное рандомизированное исследование показало, что злокачественная меланома радиочувствительна при лечении высокими разовыми дозами. Режим гипофракционирования был эффективным и, кроме того, хорошо переносился пациентами.

В последние 10 лет в клиническую практику лечения диссеминированной меланомы включены новые, весьма эффективные лекарственные препараты, которые существенно позволяют увеличить общую выживаемость. Иммунные ингибиторы контрольных точек широко используются в качестве новых противоопухолевых терапевтических средств [12]. Так, ниволумаб, являющийся рекомбинантным моноклональным иммуноглобулином G4 — ингибитором рецептора программированной гибели клеток (PD-1) — приводит к значительному клиническому эффекту [13].

В исследовании III фазы (CheckMate 066) сравнивали ниволумаб с дакарбазином у 418 ранее нелеченных пациентов с метастатической меланомой без мутации BRAF. Частота общей выживаемости была выше у пациентов, получавших ниволумаб по сравнению с дакарбазином [14]. Болевой синдром, компрессия спинного мозга, патологические переломы, неврологические нарушения, гиперкальциемия, ведущие к ухудшению качества жизни пациентов, встречаются все чаще на фоне увеличения ее продолжительности, связанной в первую очередь со значительным прогрессом в лекарственной терапии диссеминированных опухолевых процессов. Все это делает проблему лечения костных метастазов неизменно актуальной.

Ранее в исследовании уже была продемонстрирована высокая эффективность радиотерапии при костных метастазах, в частности, частота полного эффекта при гипофракционировании по поводу метастатического поражения костей скелета при меланоме составила 75% [15, 16].

С целью подтверждения высокой эффективности радиотерапии при метастазах меланомы в костях приводим одно из наших клинических наблюдений.

Пациентка, 69 лет. Диагноз: «Меланома кожи наружной поверхности верхней трети левого плеча, pT4bN0M0, 2c стадия, BRAF-мутации не выявлено. Хирургическое лечение в 2011 г. Прогрессирование заболевания, метастатическое поражение левого легкого, состояние после хирургического лечения (2015 г.). Прогрессирование заболевания, метастатическое поражение головного мозга, состояние после хирургического лечения (2016 г). Прогрессирование заболевания, метастатическое поражение головки левой ключицы, состояние в процессе лекарственной терапии, прогрессирование заболевания, метастатическое поражение лимфатических узлов (л/узлов) шейной над- и подключичной области и средостения с обеих сторон. Состояние после лучевой терапии».

С 26.06.18 проводилась иммунотерапия ниволумабом. Прогрессирование заболевания, метастатическое поражение головки левой ключицы. Пациентке были даны рекомендации по изменению лекарственной терапии, однако от смены иммунотерапии больная категорически отказалась из-за массы сопутствующей патологии.

ПЭТ-КТ от 01.12.18 (рис. 1): в сравнении с ПЭТ-КТ от 10.05.18 отмечено увеличение накопления РФП и размеров опухолевого очага в области деструктивного процесса в головке левой ключицы, метастатическое поражение надключичных л/узлов с обеих сторон, единичного паратрахеального л/узла, л/узлов средостения и левого корня легкого. В грудинном конце ключицы визуализируется остеолитический метастаз размером 113×111×105 мм, SUVmax=24, многочисленные надключичные л/узлы 18×12,5 мм, SUVmax=5,2, слева надключичный л/узел 8×9 мм, SUVmax=3,5. Паратрахеальный л/узел 16×10 мм, SUVmax=6,19.

Рис. 1. ПЭТ-КТ от 01.12.18 до начала радиотерапии.

Жалобы на выраженные боли в левой верхней конечности.

С 20.12.18 по 25.12.18 проведен паллиативный курс конформной дистанционной лучевой терапии на ускорителе электронов Elekta Infinity с энергией фотонов 6 МэВ, с модуляцией интенсивности по объему арками (IMRT-VMAT, volumetric modulated arc therapy). Область облучения: остеолитический метастаз в грудинном конце правой ключицы с мягкотканным компонентом, л/узлы шейной над- и подключичной области с обеих сторон, паратрахеальные л/узлы с обеих сторон, РОД 6,5 Гр, 5 раз в неделю, 4 сеанса, СОД 26 Гр, биологическая эквивалентная доза (EQD2), рассчитываемая на основе LQ-модели и используемая для стандартизации доз, в данном случае составила 55 иГр при α/β=2. Лучевые повреждения: дерматит в зоне облучения I степени RTOG. Лучевая терапия проводилась на фоне продолжающейся иммунотерапии ниволумабом. Эффективность лечения: через 2 нед купирован полностью болевой синдром.

При контрольном исследовании через 5 мес по данным ПЭТ-КТ от 14.05.19 (рис. 2): положительная динамика, частичная регрессия метастатической опухоли: очаг костной деструкции с мягкотканным компонентом уменьшился в размерах с 113×111×105 мм, SUVmax=24 до 73×70×75 мм, SUVmax=10. Болевой синдром отсутствует. Продолжена иммунотерапия ниволумабом. Пациентка наблюдалась 18 мес без признаков продолженного роста и прогрессирования. По данным ПЭТ-КТ от 01.06.20 выявлены продолженный рост метастатической опухоли и прогрессирование в мягких тканях. ПЭТ-КТ от 01.06.20: в грудном конце левой ключицы определяется образование размером 80×71×76 мм, SUVmax=22,5, отмечается увеличение аметаболических зон некроза. В подкожной жировой клетчатке правой подвздошной области наблюдаются гиперметаболические образования до 9 мм, SUVmax=11,5, под ягодичными мышцами справа новое образование размером до 10 мм, SUVmax=24.

Рис. 2. ПЭТ-КТ от 14.05.19 после радиотерапии.

Этот клинический пример демонстрирует высокую эффективность дистанционной гипофракционной радиотерапии. Результаты проведенного лучевого лечения сохранялись 29 мес. Пациентка после завершения лучевой терапии прожила 34 месяца и умерла от диссеминации опухолевого процесса.

Лечение метастатического поражения костей скелета является сложной задачей, оно должно проводиться комплексно с использованием лекарственных, радиотерапевтических, хирургических и интервенционных методов. Выбор тактики лечения должен происходить индивидуально с учетом распространенности опухолевого процесса, общего состояния пациента. Гипофракционная лучевая терапия занимает важное место в лечении пациентов с метастазами в костях скелета, позволяет вернуть ему веру в эффективность проводимой терапии и значительно улучшить качество жизни.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.