Факторы прогноза у больных первично-операбельным раком молочной железы (cT1-2N0-1M0) после реконструктивно-пластических операций с одномоментной реконструкцией эндопротезом

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее часто диагностируемым злокачественным новообразованием (ЗНО) у женщин в Российской Федерации и обладает наибольшим удельным весом в структуре смертности женщин от ЗНО: в 2020 г. был диагностирован 64 951 случай РМЖ. Средний возраст больных с впервые установленным диагнозом РМЖ составил 61 год.

Комбинированные и комплексные методы лечения занимают основной объем медицинской помощи, оказываемой больным со ЗНО молочной железы — порядка 64,5% всех случаев [1]. Вариантом операции с сохранением эстетического результата у больных РМЖ является кожесохранная/подкожная мастэктомия (КМЭ/ПМЭ) с одномоментной реконструкцией силиконовым эндопротезом [2]. При этом результаты крупных многоцентровых исследований подтвердили одинаковую онкологическую безопасность выполнения КМЭ/ПМЭ и радикальных мастэктомий при раннем РМЖ [3]. Психологическое благополучие женщин и субъективная оценка качества жизни после перенесенного хирургического вмешательства были намного выше у тех пациенток, которым была выполнена одномоментная реконструкция с использованием силиконового эндопротеза. В ряде исследований показано, что одномоментная реконструкция не влияет на общую и безрецидивную выживаемость и продолжительность жизни больных с ранним РМЖ [4].

Известно, что риск развития рецидивов РМЖ увеличивается в зависимости от стадии заболевания. В работе T.J. Meretoja и соавт. [5] частота локорегионарных рецидивов у больных ранним РМЖ при 0—II и III стадии составила 5,8 и 31% соответственно, медиана наблюдения за пациентками — 70 мес. В работах А.Д. Зикиряходжаева и соавт. [6, 7] было показано увеличение риска развития местных и регионарных рецидивов после КМЭ/ПМЭ при IIB—IIIC стадии заболевания и наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах.

Цель работы — анализ бессобытийной выживаемости и клинико-патологических факторов риска рецидива у больных ранним РМЖ (cT1-2N0-1M0) после КМЭ/ПМЭ с одномоментной реконструкцией.

Работа выполнена на базе отделений онкологии и реконструктивно-пластической хирургии молочной железы и кожи и отдела лучевой терапии МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. В работе проанализированы данные 203 больных, которым была выполнена КМЭ/ПМЭ с одномоментной реконструкцией силиконовым эндопротезом в рамках комбинированного или комплексного лечения в период с января 2008 г. по март 2018 г.

Средний возраст пациенток на момент операции составил 45,08±0,65 года (диапазон 18—75 лет). Медиана наблюдения 51 мес (95% ДИ от 49 до 53 мес), средняя длительность наблюдения 60,3±1,9 мес. Менопауза на момент оперативного вмешательства наступила у 69 (34%) женщин.

Рак правой молочной железы выявлен в 45,3% случаев, левой молочной железы — в 54,7% случаев. Наиболее частая локализация первичной опухоли — верхненаружный квадрант молочной железы (60%). Первично-множественный синхронный и метахронный рак диагностирован в 3 и 6 случаях соответственно. РМЖ I стадии (T1N0M0) выявлен в 92 случаях. Поражение регионарных лимфатических узлов было установлено в 58 (28,6%) случаях. Среди пациенток с проведенным молекулярно-генетическим тестированием (n=60) генетически ассоциированный РМЖ с мутацией в гене BRCA1/2 или CHEK2 был выявлен у 23 и 7 больных соответственно.

По данным планового морфологического исследования операционного материала превалировал люминальный тип РМЖ — 71,6% случаев: люминальный тип A — 28,4%, люминальный тип B — 43,2%. HER2/neu-позитивный и тройной негативный подтипы РМЖ были диагностированы в 40 (20,3%) и 37 (18,8%) случаях соответственно. Молекулярно-биологический тип не был установлен в 6 случаях в связи с отсутствием данных об индексе пролиферативной активности (Ki-67).

Преимущественным гистологическим типом РМЖ являлся инвазивный рак без признаков специфичности — 160 (78,8%) случаев. На втором месте по частоте встречаемости был инвазивный дольковый рак (7,4%). Более редкие гистологические типы РМЖ (муцинозный, тубулярный) диагностировались в незначительном числе случаев.

Подкожная мастэктомия (ПМЭ) выполнялась чаще, чем кожесохранная (КМЭ), — 71,4% против 28,6% соответственно.

Неоадъювантая химиотерапия (НАХТ) в рамках комбинированного лечения проведена у 37 пациенток. Наиболее часто используемая схема НАХТ включала антрациклины и таксаны: доксорубицин и циклофосфамид, 4 курса каждые 21 день, далее доцетаксел 4 курса каждые 21 день, или 12 еженедельных введений паклитаксела. Объективный ответ по критериям RECIST 1.1 был достигнут у 37 пациенток: частичная регрессия опухолевого узла (PR) у 25 (67,6%), полная регрессия опухолевого узла (CR) у 12 (32,4%) пациенток, отсутствие ответа (NR) на проводимую НАХТ не наблюдалось. Лечебный патоморфоз по Г.А. Лавниковой 1-й степени установлен в 5 (13,5%) случаях, 2-й степени — в 8 (21,6%), 3-й степени — в 2 (5,4%) и 4-й степени — в 7 (3,3%). В 40,5% случаев данных, подтверждающих лечебный патоморфоз, не получено.

Постоперационную лучевую терапию на реконструированную молочную железу и зоны регионарного лимфооттока использовали у 98 (48,2%) больных: суммарная очаговая доза 45 Гр за 18 фракций, разовая очаговая доза 2,5 Гр.

Адъювантная химиотерапия проведена в 128 случаях, включая таргетную терапию трастузумабом или комбинацию трастузумаба с пертузумабом у 41 пациентки с HER2/позитивным РМЖ. Гормональная терапия была назначена в 140 (69%) случаях с выключением функции яичников в 14,3% случаев.

Для статистического анализа используемый материал был внесен в базу данных с использованием программного обеспечения Microsoft EXCEL. Для статистических расчетов использовали программное обеспечение IBM SPSS Statistics версия 26.0. Для описания распределения числовых переменных рассчитывали среднее арифметическое, среднеквадратичное отклонение, минимальные и максимальные значения, а также медиану. Данные представляли в виде M±m, где M — среднее арифметическое; m — статистическая погрешность среднего. Доверительные границы к частотам рассчитывали на основании биномиального распределения. Достоверность различия частот определяли при помощи критерия хи-квадрат, средних величин — критерия Стьюдента. Связь числовых показателей друг с другом исследовали, используя корреляционный анализ. Для прогнозирования использовали метод линейной регрессии, а для изучения длительности времени до смерти, рецидивов и прочих событий — анализ выживаемости по Каплану—Мейеру. Факторы, влияющие на выживаемость, искали при помощи регрессии Кокса. Различия считали статистически значимыми при p<0,005.

Локальный рецидив был зарегистрирован у 2 пациенток при I стадии (T1N0M0): у одной больной с люминальным типом A через 65 мес и у другой больной с нелюминальным, HER2/neu-позитивным типом через 48 мес.

Таким образом, 3-летняя выживаемость без локорегионарного прогрессирования составила 100%, 5-летняя — 100%, 10-летняя — 92,6% (95% ДИ: 81,9—100%).

Среднее время до развития отдаленного метастазирования — 30,9 мес. За время наблюдения отмечено 12 случаев отдаленного метастазирования РМЖ, включая метастазирование в кости скелета, печень, легкие, головной мозг и яичники. Отдаленное метастазирование установлено только у больных IIA/B стадии, из них в 7 случаях среди пациенток с метастазами в лимфатических узлах (N1) на момент радикального лечения первичной опухоли. При морфологическом исследовании материала из метастатических очагов наиболее часто выявляли люминальный тип B РМЖ (8 случаев), в 3 случаях был установлен HER2/neu-позитивный тип РМЖ и в 2 — тройной негативный тип. Инфильтративный протоковый рак был зарегистрирован в 10 случаях, дольковый и комбинированный — по одному случаю. КМЭ выполняли в 6 случаях, ПМЭ — также в 6.

По данным анализа по методу Каплана—Мейера 3-летняя выживаемость без отдаленного метастазирования составила 97,0% (95% ДИ: 94,7—99,4%), 5-летняя — 91,6% (95% ДИ: 86,7—96,6%), 10-летняя— 91,6% (95% ДИ: 86,7—96,6%).

При анализе логарифма бессобытийной (без локорегионарного прогрессирования и отдаленного метастазирования) выживаемости установлено приблизительно линейное падение логарифма в первые 65 мес наблюдения после КМЭ/ПМЭ, в дальнейшем падения логарифма выживаемости не происходит. Из этого следует, что вероятность наступления рецидива болезни при наблюдении до 75 мес не зависит от длительности ремиссии, а после 75 мес у больных с незафиксированным рецидивом заболевания риск развития местного рецидива или отдаленного метастазирования минимален.

За все время наблюдения выявлен 1 летальный исход, связанный с генерализацией заболевания. Таким образом, в общей группе больных 10-летняя опухолеспецифическая выживаемость составила 99,3%.

Проведен многофакторный анализ прогностически значимых критериев, влияющих на бессобытийную выживаемость (локорегионарные рецидивы и отдаленное метастазирование), в которые включены 15 показателей: 1) возраст; 2) менопаузальный статус; 3) стадия; 4) иммуногистохимический тип опухоли (ER, PR, K-67, Her2/neu-статус); 5) степень дифференцировки (G); 6) размер опухолевого узла; 7) расположение опухолевого узла; 8) наличие лимфоваскулярной инвазии; 9) установленное метастатическое поражение аксиллярных лимфатических узлов; 10) количество метастатически пораженных аксиллярных лимфатических узлов; 11) выход метастатического поражения за пределы капсулы лимфатического узла; 12) края резекции; 13) проведение неоадъювантного/адъювантного лекарственного лечения; 14) наличие гормонотерапии; 15) выполнение лучевой терапии.

Стоит отметить, что проведение многофакторного анализа клинико-морфологических критериев, влияющих на выживаемость без локорегионарного прогрессирования, не предоставляется возможным ввиду малого количества наблюдений в исследуемых группах (2 случая). В связи с этим был проведен многофакторный анализ бессобытийной выживаемости (без локорегионарного прогрессирования и отдаленного метастазирования).

Наличие лимфоваскулярной инвазии (p=0,048) и метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (p=0,008) коррелирует с ухудшением бессобытийной выживаемости и связано с более неблагоприятным прогнозом (рисунок).

Бессобытийная выживаемость больных ранним раком молочной железы в зависимости от метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (а); от лимфоваскулярной инвазии (б).

Большей части пациенток, включенных в наше исследование, была выполнена ПМЭ, которая наряду с КМЭ показала свою онкологическую безопасность и высокие показатели 5- и 10-летней бессобытийной выживаемости у пациенток с первично-операбельным РМЖ. Однако к настоящему моменту не проведено ни одного рандомизированного исследования, направленного на сравнение отдаленных онкологических результатов между проведением КМЭ/ПМЭ и радикальной мастэктомией у пациенток с ранним РМЖ. В связи с этим до недавнего времени рекомендации профессиональных онкологических сообществ по выполнению КМЭ/ПМЭ у этой когорты пациенток были крайне ограничены.

Опубликованный в 2010 г. метаанализ 9 исследований, суммарно включавших 3739 больных, показал отсутствие статистически значимых различий в безрецидивной выживаемости у больных, которым была выполнена КМЭ по сравнению с радикальной мастэктомией [8]. Более крупный метаанализ, в который вошли данные 5594 больных РМЖ из 20 ретро- и проспективных исследований, оценивал общую и бессобытийную выживаемость между группами пациенток с КМЭ и радикальной мастэктомией без реконструкции молочной железы. Результаты этого метаанализа, опубликованного в 2015 г., продемонстрировали отсутствие различий в плане онкологических исходов при выполнении КМЭ по сравнению с радикальной мастэктомией у больных ранним РМЖ [9].

Отдельные исследования показали сопоставимые онкологические результаты при выполнении ПМЭ. Так, в исследовании V. Galimberti и соавт. [10] 5-летняя общая выживаемость пациенток с инвазивным ранним РМЖ, которым была выполнена ПМЭ, составила 96,1%, а частота местных рецидивов — 4,8%, что сопоставимо с результатами нашего исследования.

Накопленный опыт многочисленных центров по всему миру позволил включить ПМЭ в рекомендации National Comprehensive Cancer Network (NCCN) с 2016 г. в качестве безопасного метода органосохраняющего хирургического вмешательства у больных ранним РМЖ при соблюдении следующих критериев: ранний РМЖ без признаков вовлечения сосково-альвеолярного комплекса, расположение первичной опухоли на расстоянии 2 см и более от соска с обязательным маркированием краев со стороны соска и дальнейшим морфологическим исследованием. При выборе объема хирургического вмешательства необходимо учитывать форму и размеры молочной железы, расположение сосково-альвеолярного комплекса. Пациентки с небольшим или средним объемом молочной железы считаются идеальными кандидатами для выполнения ПМЭ [11].

Полученные в ходе проведенного исследования показатели бессобытийной выживаемости подтверждают онкологическую безопасность выполнения КМЭ/ПМЭ с одномоментной реконструкцией силиконовым эндопротезом у больных ранним РМЖ.

Результаты логарифмического анализа выживаемости указывают на риск развития локальных рецидивов и прогрессирования в течение 5 лет с момента выполнения радикального лечения по поводу раннего РМЖ. В течение следующих 10 лет наблюдения риски местного рецидива и отдаленного метастазирования остаются стабильными.

По данным многофакторного анализа установлено, что метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов и лимфоваскулярная инвазия являются основными прогностически значимыми критериями ухудшения показателей бессобытийной выживаемости у больных первично-операбельным РМЖ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.Д. Зикиряходжаев, Ф.Н. Усов, Е.В. Хмелевский, Д.В. Багдасарова

Сбор и обработка материала — Д.В. Багдасарова, И.С. Дуадзе, Д.Ш. Джабраилова, Д.А. Лаберко

Статистическая обработка — А.Н. Герасимов

Написание текста — Д.В. Багдасарова

Редактирование — М.А. Батов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.