Конституциональные особенности онкологических пациентов как предиктор эффективности иммунотерапии

Открытие иммунных контрольных точек произвело революцию в понимании биологии опухолей и механизмов сопротивления организма [1, 2]. Иммунные контрольные точки — это рецепторные белки, которые экспрессируются различными иммунными клетками и при связывании со своими лигандами ведут к подавлению эффекторной функции иммунных клеток [3, 4].

Первые контрольные точки, рецепторы к которым были обнаружены в микросреде опухоли, — это цитотоксически ассоциированный лимфоцитарный антиген 4 (CTLA-4) и белок запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) [1, 2]. Их открытие привело к созданию моноклональных антител к рецепторам контрольных точек, которые получили широкое применение в терапии различных типов опухолей.

Однако не у всех пациентов наблюдается хороший ответ на эти препараты, лишь часть из них получают длительный, стойкий эффект от терапии. Это привело к попыткам обнаружить и разработать прогностические биомаркеры для определения возможности применения ингибиторов контрольных точек у каждого конкретного пациента. Многие из этих биомаркеров являются предикторами экспрессии лиганда к рецептору PD-L1, мутационной активности опухоли и лимфоцитарной инфильтрации в ложе опухоли [5, 6].

Однако широкое использование биомаркеров для прогнозирования выживаемости и реакции на лечение ограниченно из-за отсутствия стандартизированных методов их определения и количественной оценки некоторых из биомаркеров. Таким образом, использование более простых доступных характеристик пациента, таких как пол или состав тела, кажется более эффективным методом оценки ответа организма пациента на введение ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ) [6, 7].

Состав тела представляет собой пропорциональное массовое распределение различных тканей по компартментам организма. В состав тела входит и жировая ткань, однако при этом зачастую важно определить безжировую массу тела.

Давно подтверждено прогностическое значение зависимости выживаемости от состава тела у онкологических больных с различными типами опухолей независимо от стадии заболевания или подхода к лечению [8, 9]. Впервые корреляция между составом тела и выживаемостью при применении ИИКТ была выявлена у пациентов с меланомой. L.E. Daly и соавт. [10] продемонстрировали, что потеря мышечной массы (саркопения) может быть связана с ухудшением общей выживаемости (ОВ) у пациентов, получавших ингибиторы CTLA-4.

Затем последовали другие исследования [11], которые подтвердили результаты работы L.E. Daly и соавт. среди пациентов с различными злокачественными новообразованиями. Позже эта концепция была принята исследователями для изучения состава тела как предиктивного, а не прогностического маркера для определения ответа на терапию ИИКТ.

В клинической практике имеется два разных подхода, которые используются для изучения связи между составом тела и выживаемостью. Первый из них рассматривает влияние объема жировой ткани и ожирения на выживаемость пациентов, прошедших лечение ИИКТ; в то время как другом случае используется индекс массы скелетных мышц как предиктор саркопении.

Иммунные клетки располагаются в тканях и осуществляют в том числе регуляцию обмена веществ. В настоящее время механизмы этой регуляции слабо изучены. Дисфункция жировой ткани сопровождается потерей ее гомеостатических функций, является признаком неинфекционных заболеваний. Она характерна для хронического воспаления и наблюдается при ожирении, нарушениях обмена веществ, таких как инсулинорезистентность и диабет [12]. Классически это идентифицируется по повышенной экспрессии цитокинов или хемокинов — увеличению уровня MCP-1, RANTES, IL-6, интерферона гамма или TNFα-инфильтрации ткани иммунными клетками, которые также являются характерной особенностью дисфункции жировой ткани [13]. Эти иммунные клетки включают макрофаги M1 и M2, эффекторные Т-клетки и Т-клетки памяти, продуцирующие IL-10 Т-регуляторные клетки FoxP3⁺, естественные киллеры и NKT-клетки и гранулоциты [14]. Иммунный состав варьирует в зависимости от стадии и типа патологии. Иммунные клетки производят не только цитокины, но и металлопротеиназы, активные формы кислорода и хемокины, которые участвуют в ремоделировании тканей, передаче сигналов клеток и регуляции иммунитета. Наличие воспалительных клеток в жировой ткани влияет на соседние ткани и органы. В кровеносных сосудах периваскулярное воспаление жировой ткани приводит к ремоделированию сосудов, продукции супероксида, эндотелиальной дисфункции с потерей биодоступности оксида азота (NO), что способствует сосудистым заболеваниям и атеросклерозу [15]. Дисфункциональная жировая ткань также высвобождает адипокины (лептин, резистин и висфатин), которые вызывают метаболическую дисфункцию, изменяют системный гомеостаз, симпатический отток, обработку глюкозы и чувствительность к инсулину [16]. Жировая ткань также может служить важным резервуаром и возможным местом активации при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях. Таким образом, реципрокная регуляция между инфильтрацией иммунных клеток и дисфункцией жировой ткани является многообещающей терапевтической целью в будущем.

Ожирение — фактор риска развития многих опухолей, кроме того, высокий индекс массы тела (ИМТ, кг/м²) связан с повышенным риском смертности от онкологических заболеваний [17]. Считается, что некоторые виды опухолей развиваются у тучных людей из-за хронического метавоспаления, связанного с ожирением, при котором повышенная секреция гормонов и цитокинов может потенцировать пролиферацию эпителиальных клеток и вести к развитию рака [18]. Связь между ожирением и развитием рака при определенных видах опухолей давно была подтверждена многочисленными эпидемиологическими исследованиями, включая работы Международного агентства по изучению рака (МАИР), где демонстрируется повышенная заболеваемость солидными и гематологическими злокачественными новообразованиями у пациентов с ожирением по сравнению с людьми с нормальной массой тела [19]. Представленные материалы позволяют заключить, что выявляющиеся закономерности в немалой степени зависят от пола (так, при одинаковом избытке массы тела у мужчин риск развития рака ободочной кишки выше, чем у женщин) и тканевой специфичности процесса [20].

Однако в последнее время появились доказательства того, что более высокий ИМТ коррелирует с лучшей выживаемостью при некоторых видах злокачественных новообразований [21]. Это явление получило название «парадокс ожирения», поскольку высокий ИМТ одновременно связан, с одной стороны, с повышенным риском заболеваемости, с другой — лучшей выживаемостью пациентов с метастазирующими опухолями [22]. Это особенно актуально для больных, которые страдают ожирением и проходят иммунотерапевтическое лечение. Ретроспективный анализ выявил зависимость между значениями ИМТ и ответом на лечение ипилимумабом у пациентов с метастазирующей меланомой. Пациенты с показателями ИМТ выше нормы имели более высокие показатели ОВ по сравнению с лицами с нормальным ИМТ [23]. В этом исследовании ожирение (повышенный ИМТ) было описано как прогностический фактор лучших показателей ОВ и выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с пациентами с нормальным ИМТ (ОШ 0,75 (0,56—1,00) для ВБП и 0,64 (0,47—0,86) для ОВ), однако такая корреляция наблюдалась только у мужчин.

В обзорном ретроспективном исследовании с оценкой клинических исходов на фоне иммунотерапии [24] пациенты были разделены на следующие подгруппы: пациенты с избыточной массой тела (30<ИМТ<25), пациенты с ожирением (ИМТ>30) и пациенты с нормальной массой тела (ИМТ<25). Пациенты с избыточной массой тела / ожирением имели более длительную ВБП и ОВ по сравнению с пациентами с нормальной или низкой массой тела (0,46 (0,39—0,54); p<0,0001 для ВБП и 0,33 (0,28—0,41); p<0,0001 для ОВ). Лучшая ОВ и ВБП в данном исследовании наблюдалась также и у женщин с избыточной массой тела / ожирением по сравнению с женщинами с нормальной массой тела.

Среди пациентов с метастазирующей меланомой, получавших монотерапию или комбинированную иммунотерапию, лучшая выживаемость наблюдалась у пациентов с избыточной массой тела или ожирением I степени, у пациентов с ИМТ>35 «парадокс ожирения» не наблюдался (2019). Также интересно, что пациенты с ожирением I степени и с уровнем креатинина сыворотки ниже 0,9 мг/дл имели более низкую вероятность длительного ответа на иммунотерапию, а также более низкие показатели выживаемости. Таким образом, низкий уровень креатинина сыворотки крови можно рассматривать как маркер низкой массы скелетных мышц [25]. Это исследование подчеркнуло влияние саркопении на пациентов с ожирением и показало, что оценка мышечной массы может помочь идентифицировать такое состояние, как саркопеническое ожирение, которое может оказать негативное влияние на эффективность иммунотерапии.

Аналогичные результаты получены в исследовании пациентов с меланомой, получавших иммунотерапию анти-PD1-препаратами [26]. Анализ исходного индекса массы общей жировой ткани и индекса массы скелетных мышц, зависящего от площади поверхности и плотности мышц, показал, что пациенты с низкой массой костной ткани и высоким общим жировым индексом имеют тенденцию к более низкой ОВ и ВБП, тогда как сочетание ожирения с высокой массой костной ткани является прогностическим фактором наиболее благоприятного исхода иммунотерапевтического лечения.

Помимо роли ожирения в развитии онкологических заболеваний в настоящее время говорят и о том, что оно является прогностическим фактором смертности у пациентов с онкологическими заболеваниями. Следует отметить, что ожирение может быть как положительным, так и отрицательным фактором, зависящим от типа рака. Например, систематические обзоры и метаанализы популяционных катамнестических исследований пациентов с ожирением и неметастазирующим раком простаты и/или груди на всех клинических стадиях выявили более высокую смертность при наличии ожирения по сравнению с пациентами с нормальной массой тела, причем смертность не зависела от метода лечения [27, 28]. Однако у пациентов, имеющих рак легких и избыточную массу, лучшие показатели выживаемости по сравнению с пациентами с нормальной массой. Относительный риск (ОР) составляет 0,78 (95% ДИ 0,75—0,82) при избыточной массе тела и 0,79 (95% ДИ 0,73—0,86) у пациентов с ожирением, однако эти данные справедливы только для курящих пациентов [29].

Благоприятное влияние ожирения на течение немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), который является наиболее распространенным типом рака легких, продемонстрировано у всех пациентов как с локальным, так и с метастазирующим раком, причем эти пациенты получали различное лечение, например хирургические вмешательства, лучевую терапию и химиотерапию [30, 31]. Например, R. Yang и соавт. [30] продемонстрировали, что ожирение связано с большей выживаемостью при раке легких (n=14 751) на всех стадиях (локальный, с регионарными и отдаленными метастазами). Кроме того, большое ретроспективное исследование показало, что тенденция к лучшей выживаемости наблюдается у пациентов с НМРЛ и ожирением, получавших двойную комбинированную химиотерапию (n=2585) [32].

К сожалению, большинство публикаций, посвященных влиянию ожирения на показатели выживаемости, носит ретроспективный характер; сводные данные по актуальным исследованиям и их результатам представлены в таблице.

Исследования, посвященные влиянию ожирения на эффективность иммунотерапии

Другой клинически значимый вариант состава тела, проявляющийся фенотипически, — это саркопения, которая характеризуется потерей массы скелетных мышц и снижением их функциональной активности. В последнее время она считается важным компонентом раковой кахексии. Роль саркопении при онкологических заболеваниях также привлекает внимание исследователей [33, 34]. В клинической практике степень саркопении часто определяется по массе скелетных мышц с помощью компьютерной томографии (КТ), так как КТ — это обычное исследование при диагностике и лечении рака, которое имеет высокую точность и показывает специфичность распределения массы скелетных мышц [35, 36]. Данные последних исследований показали, что саркопения широко известна как прогностический фактор и предиктор развития некоторых злокачественных новообразований [28, 37]. Саркопения также связана с послеоперационной заболеваемостью, смертностью и отдаленным прогнозом заболевания у пациентов с различными онкологическими заболеваниями [38—41]. Тем не менее клиническое влияние предиммунотерапевтической саркопении на клиническую эффективность и иммунные побочные эффекты терапии ИИКТ неясны.

Саркопения — предиктор более короткой ВБП после терапии ингибиторами PD-1/PD-L1 у пациентов с такими опухолями, как НМРЛ, меланома или почечная клеточная карцинома [42, 43]. Считается, что клетки скелетных мышц могут модулировать реакции иммунной системы путем синтеза миокинов, таких как интерлейкин (IL)-15 и IL-6, и их взаимодействия с иммунными клетками [44, 45]. Предполагается, что саркопения с нарушением миокинового сигнального пути способствует нарушению регуляции иммунной системы и создает провоспалительное микроокружение [44]. Более того, хроническое воспаление при раке не только влияет на развитие саркопении, но также вызывает подавление иммунитета за счет истощения запаса Т-лимфоцитов и последующего развития сопротивления иммунотерапии [46, 47]. Например, повышенный уровень в сыворотке IL-6 после ингибирования PD-1 связан с плохим ответом на лечение у пациентов с меланомой [48, 49]. Кроме того, выявляется затрудненная миграция Т-лимфоцитов в опухоль в связи с трансформацией фактора роста-β, иммунодепрессивного цитокина, способствующего развитию саркопении, что связано с плохим ответом на блокаду PD-L1 ИИКТ при уротелиальном раке [50, 51].

Недавнее проспективное исследование, проведенное на выборке пациентов с НМРЛ с отдаленными метастазами, которые получали терапию ингибиторами PD-1, показало, что саркопения, выявленная при оценке поперечного сечения площади поясничной мышцы на КТ и сравнении полученных данных с оптимальным индексом массы поясничной мышцы, в значительной степени коррелировала с худшей ВБП (медиана 2,1 мес против 6,8 мес; p=0,004) и более низким общим показателем комплаентности (ОПК) к терапии ИИКТ (9,1% против 40%; p=0,025) [52]. Сходные данные получены и по результатам ретроспективного анализа группы пациентов с метастазирующим НМРЛ, которые получали монотерапию ниволумабом. Медиана ВБП и ОПК были выше у пациентов с нормальной мышечной массой по сравнению с пациентами, у которых наблюдалась раковая кахексия [53]. Среди 90 пациентов, включенных в I фазу клинических испытаний иммунотерапевтических препаратов, у тех, кто имел повышенное соотношение нейтрофилов и лимфоцитов и саркопению, наблюдалась более низкая выживаемость (1,6 мес; 95% ДИ 1,2—1,8 мес) по сравнению с пациентами с повышенным соотношением нейтрофилов и лимфоцитов без саркопении (2,8 мес; 95% ДИ 1,6—4,1 мес) или только с пониженным соотношением нейтрофилов и лимфоцитов (4 мес; 95% ДИ 2,5—5,4 мес) [54].

В метаанализе, проведенном J. Wang и соавт., показано, что саркопения до начала иммунотерапии достоверно связана с худшими показателями ОВ (ОР 1,61; 95% ДИ 1,24—2,10) и ВБП (ОШ 1,98; 95% ДИ 1,32—2,97) [56]. Развитие или обострение саркопении во время иммунотерапии также является предиктором ухудшения ОВ и ВБП. И преиммунотерапевтическая саркопения (ОР 0,70; 95% ДИ 0,56—0,86), и развитие или ухудшение саркопении во время иммунотерапии (ОШ 0,62; 95% ДИ 0,40—0,96) способствовали более низкому уровню контроля заболевания. Наличие саркопении приводило к ухудшению ответа на иммунотерапию (ОШ 0,54; 95% ДИ 0,19—1,53). Однако наличие саркопении не вело к увеличению количества иммуноопосредованных нежелательных явлений (ИоНЯ) (ОШ 0,99; 95% ДИ 0,21—4,67). Авторы пришли к заключению, что саркопения связана с худшим ответом на лечение и более короткой долгосрочной эффективностью при НМРЛ у пациентов, получавших иммунотерапию ИИКТ, и не увеличивает количество ИоНЯ.

Однако в других исследованиях показано, что саркопения может влиять на токсичность иммунотерапевтических препаратов, поскольку это состояние связано с более высокой частотой проявления ИоНЯ. В исследовании SCAN токсичность ИИКТ, в связи с которой требовалось немедленное прекращение лечения, наблюдалась в большей степени у пациентов с саркопенией, чем у лиц с нормальной мышечной массой (12,5% против 1,5%; p=0,05) [55]. Подобные результаты получены также в исследовании, проведенном в когорте пациентов с метастазирующей меланомой, у которых при наличии саркопении наблюдалось большое количество иммунных побочных эффектов при терапии ипилимумабом [10]. Кроме того, снижение мышечной массы в значительной степени связано с повышением риска развития тяжелых ИоНЯ (ОШ 3,57; 95% ДИ 1,09—11,77; p=0,036; 54% против 23%; p=0,017) и необходимостью отмены иммунотерапии (37,5% против 10,4%; p=0,011).

Можно рассмотреть несколько гипотез, чтобы объяснить повышенную токсичность ряда препаратов у пациентов с саркопенией. Изменение состава тела может влиять на фармакокинетические параметры противоопухолевых препаратов на любом уровне: абсорбция, распределение, метаболизм или клиренс [56]. Эти изменения могут привести к повышенному риску токсичности, особенно у препаратов с узким терапевтическим индексом. Фармакокинетические/фармакодинамические исследования свидетельствуют в пользу большого терапевтического индекса ниволумаба. Однако провоспалительные цитокины, такие как IL-1a, IL-2 и интерферон-α2, в значительной степени ведут к повышению иммуноассоциированой токсичности препаратов до и во время лечения [59]. Цитокины, такие как IL-1, также играют ключевую роль в развитии атрофии скелетных мышц и саркопении [57]. Системное воспаление может лежать в основе как острой иммуноассоциированной токсичности, так и саркопении. Связь между саркопенией и острой иммуноассоциированной токсичностью может быть основана на убиквитиновой протеосомальной системе. Убиквитиновая протеосомальная система может способствовать развитию саркопении, [57], а также вносит свой вклад в развитие аутоиммунных заболеваний; некоторые ингибиторы протеосом (например, бортезомиб) продемонстрировали эффективность при лечении аутоиммунных заболеваний [58, 59]. Таким образом, убиквитиновая протеосомальная система может принимать участие в развитии как саркопении, так и аутоиммунных патологий. Наконец, саркопения часто рассматривается как признак раковой кахексии, включающей одновременно низкий нутритивный статус и воспаление, таким образом можно объяснить более низкую толерантность к иммунотерапии у пациентов с саркопенией [60].

Кахексия — это сопутствующая патология, возникающая при многих хронических заболеваниях и характеризующаяся прогрессирующей потерей массы тела, атрофией скелетных мышц и невозможностью обеспечить нормальную нутритивную поддержку [61]. Неблагоприятные последствия кахексии включают потерю функциональной независимости, негативные результаты лечения и снижение качества жизни [61]. Раковая кахексия — это сложное заболевание, которое является наиболее частой сопутствующей патологией, связанной с онкологическими заболеваниями; встречается примерно у 50—80% больных [62]. В связи с этим кахектическое состояние было исследовано как предиктор снижения чувствительности к противоопухолевой терапии и увеличения смертности [62, 63]. Изучение механизмов кахексии связано с рядом трудностей, а именно: с большим количеством нарушений системной гомеостатической регуляции, гетерогенностью различных видов рака и общим состоянием здоровья пациента. Кроме того, снижение массы скелетных мышц возникает при ряде системных нарушений, связанных с онкологическими заболеваниями, например при инсулинорезистентности, хроническом воспалении, анорексии и гипогонадизме [62].

Диагностика раковой кахексии основывается на скорости снижения массы тела, а также на низких значениях ИМТ [64]. Эффекты от иммунотерапии могут отличаться в зависимости от ИМТ пациента, доказательства этому были обнаружены при обследовании пациентов с несолидными опухолями, получавших комбинацию ритуксимаба с химиотерапией. В ряде исследований показана корреляция между низким ИМТ или низким индексом массы скелетных мышц и плохим ответом на иммунохимиотерапию [65, 66]. Недавно был проведен ретроспективный анализ группы из 703 пациентов с метастазирующим НМРЛ, получающих терапию ИИКТ, результаты исследования продемонстрировали, что пациенты с низким ИМТ (менее 18,5) имели меньшую медиану ОВ, чем лица с нормальным или избыточным ИМТ [67]. Кроме того, имеется предположение, что долговременное наблюдение за изменениями ИМТ может играть прогностическую роль у пациентов, получающих терапию ИИКТ [68].

Одной из возможных причин неэффективности иммунотерапии при кахектическом синдроме является иммунодепрессивный эффект провоспалительных цитокинов микроокружения опухоли. В связи с этим имеется большое количество клинических параметров, позволяющих прогнозировать системный провоспалительный статус пациента и эффективность иммунотерапии.

В частности, высокие уровни C-реактивного белка и IL-6 связаны с низкой комплаентностью и меньшей выживаемостью пациентов, получавших монотерапию ИИКТ или комбинацию иммунотерапевтических препаратов [69]. Кроме того, недавний масштабный метаанализ показал, что высокое лимфоцитарно-нейтрофильное соотношение является фактором неблагоприятного прогноза ОВ и ВБП при терапии любыми иммунотерапевтическими препаратами (ипилимумаб, ниволумаб и комбинация пембролизумаба и ниволумаба) (ОВ: ОШ 1,92; 95% ДИ 1,29—2,87; p<0,001; ВБП: ОШ 1,66; 95% ДИ 1,38—2,01; p<0,001) [70].

Подводя итог, следует сказать, что изучение состава тела как прогностического маркера у онкологических пациентов, получающих иммунотерапевтические препараты и таргетную терапию, представляет область значительного научного интереса. Анализ проведенных исследований подтвердил важность выявления саркопении, ожирения и кахексии, так как у данных подгрупп пациентов присутствует повышенный риск токсичности ингибиторов иммунных контрольных точек, ограничивающий возможность иммунотерапии. Будущие исследования должны быть сосредоточены на включении различных подгрупп пациентов в большие проспективные исследования, чтобы лучше проанализировать связь между составом тела пациента и эффективностью применения у него иммунотерапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.