Рак легкого занимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности [1, 2]. Несмотря на совершенствование лучевых методов диагностики, более 70% пациентов на момент первичного обращения к онкологу имеют распространенные и местнораспространенные формы заболевания, требующие мультимодального лечения [3]. Стадирование немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) невозможно без точной информации о метастатическом поражении внутригрудных лимфатических узлов. Несмотря на широкий арсенал методов морфологической верификации лимфатических узлов средостения, их рутинное применение остается предметом дискуссии с точки зрения целесообразности, информативности и прогностической ценности полученных результатов [4]. В настоящей работе представлены результаты внедрения медиастиноскопии и видеоассистированной медиастинальной лимфаденэктомии (ВАМЛА) в алгоритм стадирования пациентов с первичным резектабельным НМРЛ.

Цель исследования — проанализировать непосредственные результаты и клиническую эффективность медиастинального стадирования резектабельного рака легкого с использованием медиастиноскопии и видеоассистированной медиастинальной лимфаденэктомии.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ непосредственных результатов инвазивного медиастинального стадирования пациентов с НМРЛ в период с августа 2020 г. по декабрь 2021 г. Всего на стационарном лечении находились 485 пациентов, которым выполнено 234 радикальных, 38 паллиативных и 310 диагностических операций. Повторные госпитализации были необходимы 97 пациентам. Инвазивная диагностика с целью оценки распространенности опухоли по медиастинальным лимфатическим узлам (n-стадирование) проведена в 108 (22,3%) наблюдениях. Пациенты после трансбронхиальной эндосонографии (EBUS, n=45) исключены из анализа. Также исключены 2 пациента с ранее леченным НМРЛ, которым медиастиноскопия выполнена с целью верификации прогрессирования в лимфатические узлы средостения, и 1 пациент после медиастиноскопии из-за недостатка данных в первичной медицинской документации.

Таким образом, проведена оценка непосредственных результатов диагностики у 60 пациентов: после медиастиноскопии и ВАМЛА в 15 и 45 наблюдениях соответственно. Методика выполнения медиастиноскопии включала биопсию лимфатических узлов групп 7, 10R, 10L, 2—4R, 4L, 2L по Классификации Международной ассоциации исследования рака легкого (IASLC, 2008) [5]. По мере накопления опыта выполнения медиастиноскопии с целью обеспечения лучшего контроля над операционным полем мы перешли на полное удаление лимфатических узлов указанных выше групп с окружающей клетчаткой в соответствии с протоколом проведения ВАМЛА, опубликованным М. Hürtgen и соавт. [6].

Возраст пациентов составил от 42 до 77 лет с медианой 63 года (58; 69 лет). Соотношение мужчин и женщин: 55:5. Центральный рак диагностирован у 24 (40%) пациентов. Размер первичной опухоли составил от 8 до 107 мм с медианой 45 (32; 72) мм. Распределение по локализации первичной опухоли: верхняя, средняя и нижняя доля правого легкого в 19, 6 и 11 наблюдениях, верхняя и нижняя доля левого легкого в 17 и 7 наблюдениях соответственно.

Критерии отбора пациентов на инвазивное стадирование включали: центральный рак, размер периферической опухоли более 30 мм, медиастинальную лимфаденопатию (размер лимфатического узла более 10 мм по короткой оси) и/или повышенную метаболическую активность по данным ПЭТ-КТ (SUVmax >2,5) [7—10].

Клиническое стадирование НМРЛ проводили на основании данных лучевых методов обследования (МСКТ грудной клетки, брюшной полости и/или ПЭТ-КТ; МРТ головного мозга и сцинтиграфию скелета выполняли по показаниям) с последующей оценкой статуса pN2 после инвазивной диагностики и окончательного патоморфологического стадирования у пациентов после радикального хирургического лечения.

Результаты

Медиана количества удаленных лимфатических узлов при ВАМЛА составила 14,5 (10; 20). В связи с наличием в группе ВАМЛА пациентов, которым лимфаденэктомия проведена с частичной фрагментацией лимфатических узлов, количество которых посчитано только при сохранении капсулы (n=34). Частота биопсии или удаления разных групп лимфатических узлов при медиастиноскопии и ВАМЛА представлена в табл. 1.

Таблица 1. Распределение частоты биопсии/удаления различных групп лимфатических узлов при медиастиноскопии и ВАМЛА

Распределение первичной опухоли по морфологической природе включало аденокарциному, плоскоклеточный рак, мелкоклеточный рак, нейроэндокринную опухоль и плеоморфную саркому в 23 (38,3%), 32 (53,3%), 1 (1,7%), 3 (5%) и 1 (1,7%) наблюдении соответственно.

Морфологическая верификация первичной опухоли до стадирующей операции получена у 51 (85%) пациента из 60 (95% ДИ 73,9—91,9%). Методы дооперационной верификации включали трансторакальную биопсию под контролем МСКТ (n=28), ФБС (n=23), включая криобиопсию (1). У двоих пациентов первичная опухоль верифицирована одномоментно с плановой операцией после завершения медиастинального стадирования в течение одного наркоза. В 7 наблюдениях первичная опухоль до этапа медиастинального стадирования не была верифицирована в связи с локализацией (наиболее часто периферически в парамедиастинальных отделах легкого). У 5 пациентов из этой группы диагноз морфологически верифицирован на основании медиастинального стадирования как плоскоклеточный, аденокарцинома, мелкоклеточный и нейроэндокринный рак в 1, 1, 1 и 3 наблюдениях соответственно. Все пациенты из указанной подгруппы были направлены на химиотерапевтическое лечение. Два пациента оперированы после отрицательного результата медиастиноскопии в плановом порядке с интраоперационной верификацией диагноза.

Одним из оснований включения пациентов в группу инвазивного медиастинального стадирования была резектабельность первичной опухоли. Метастатическое поражение лимфатических узлов средостения при медиастиноскопии или ВАМЛА суммарно выявлено у 20 (33,3%) из 60 пациентов (95% ДИ 22,7—45,9%) с поражением коллекторов N2, N3 и N1 у 16 (26,7%), 3 (5%) и 1 (1,7%) пациента соответственно. При сравнении частоты обнаружения метастазов во внутригрудных лимфатических узлах при медиастиноскопии и ВАМЛА статистически значимой разницы в серии наблюдений получено не было (p=0,99, Mann—Whitney U-Test). Распределение пациентов в группах ВАМЛА и медиастиноскопии в зависимости от пораженных коллекторов лимфатических узлов представлено в табл. 2.

Таблица 2. Распределение пациентов в группах ВАМЛА и медиастиноскопии в зависимости от пораженных коллекторов лимфатических узлов

Необходимо отметить, что поражение коллектора N1 (в группе 10R) при патоморфологическом исследовании выявлено у 1 пациента, однако стадию заболевания (cN1) у пациентов с рентгенологическими признаками поражения лимфатических узлов групп 10—11 не меняли до радикальной операции в связи с отсутствием биопсии лимфатических узлов корня легкого (табл. 3).

Таблица 3. Соотношение клинического (cN) и морфологического (pN) стадирования лимфатических узлов средостения

На основании клинической оценки до стадирующей операции распределение по стадиям (TNM8) было следующим: IA2 — 2 (3,3%), IA3 — 1 (1,7%), Ib — 7 (11,7%), IIa — 4 (6,7%), IIb — 6 (10%), IIIA — 31 (51,7%), IIIb — 5 (8,3%), IIIc — 2 (3,3%), IV — 2 (3,3%); после стадирования: IA2 — 1 (1,7%), IA3 — 1 (1,7%), Ib — 11 (18,3%), IIa — 6 (10%), IIb — 12 (20%), IIIA — 19 (31,7%), IIIb — 5 (8,3%), IIIc — 3 (5%), IV — 2 (3,3%). Миграция стадии заболевания после инвазивной медиастинальной диагностики представлена на рис. 1.

Рис. 1. Миграция стадии заболевания (по TNM8) после медиастинальной диагностики.

Таким образом, стадия заболевания до начала лечения была изменена у 26 (43,3%) пациентов из 60 (95% ДИ 31,6—55,9%), из них в 8 (13,3%; 95% ДИ 6,9—24,2%) наблюдениях отмечено повышение стадии, в 18 (30%; 95% ДИ 19,9—42,5%) — понижение (рис. 2).

Рис. 2. Изменение стадии заболевания после инвазивной медиастинальной диагностики.

После завершения диагностического этапа на первичное хирургическое лечение, химиотерапию и химиолучевую терапию были направлены 27 (45%), 31 (51,7%) и 2 (3,3%) пациента из 60 соответственно. До начала января 2022 г. операции выполнены 35 пациентам в объеме лоб-, билоб- и пневмонэктомии в 26 (74,3%), 5 (14,3%) и 4 (11,4%) наблюдениях соответственно. Все пневмон- и билобэктомии выполнены в открытом варианте, 5 (18,5%) лобэктомий из 27 — торакоскопически. Операция на первом этапе лечения и после неоадъювантной химиотерапии проведена в 27 и 8 наблюдениях соответственно. Объем выполненных операций представлен в табл. 4.

Таблица 4. Объемы операций, выполненных на первом этапе лечения и после неоадъювантной химиотерапии (НАПХТ)

В настоящем исследовании все диагностические операции выполнены двумя хирургами по единому протоколу. Время выполнения операций варьировало от 35 до 215 мин с медианой 82 (67; 95) мин без статистической разницы в группе мидиастиноскопии и ВАМЛА — 85 (70; 100) мин против 80 (65; 95) мин соответственно (рис. 3). Время госпитализации составило от 2 до 15 сут с медианой 6 (4; 8) сут, длительность послеоперационного периода варьировала от 1 до 12 сут с медианой 2 (2; 4) сут. В представленной серии наблюдений не дренировали средостение при завершении операции.

Рис. 3. Время выполнения и кривая обучения медиастиноскопии и ВАМЛА.

а — медианы времени медиастиноскопии и ВАМЛА; б — кривая обучения (время/порядковый номер операции); в—г — гистограмма распределения времени операции и количества процедур медиастиноскопии (в) и ВАМЛА (г).

Осложнения. У пациентов после проведения медиастиноскопии осложнений не было. При выполнении ВАМЛА у 3 (6,7%; 95% ДИ 2,3—17,9%) из 45 пациентов отмечена травма левого возвратного гортанного нерва, клинически проявившаяся осиплостью. В одном наблюдении отмечено формирование серомы, которая была дренирована на амбулаторном этапе.

Обсуждение

НМРЛ объединяет широкую группу опухолей, различных по своему биологическому потенциалу, риску местного и регионарного прогрессирования, прогнозу [11]. Уровень и объем локорегионарной лимфогенной распространенности опухоли имеет важное значение с точки зрения стадирования заболевания, отдаленного прогноза, возможности достижения локального контроля над опухолью и определения тактики лечения [12]. Говоря о неинвазивных методах диагностики и стадирования НМРЛ, необходимо подчеркнуть, что критерии оценки медиастинальной лимфаденопатии по размеру лимфатических узлов сегодня носят лишь ориентировочный характер для подбора оптимального метода дополнительной диагностики, в первую очередь за счет низкой специфичности исследования [7]. Так, чувствительность, специфичность, положительная (PPV) и отрицательная предсказательная точность (NPV) в отношении медиастинальной лимфаденопатии при НМРЛ по данным МСКТ составляет 57%, 82%, 56% и 83% соответственно [13].

Среди неинвазивных методов диагностики наибольшую чувствительность и прогностическую точность метастатического поражения лимфатических узлов сохраняет ПЭТ-КТ [9, 10]. В исследовании A.Buero и соавт. [14] сопоставлены результаты предоперационной ПЭТ-КТ и послеоперационного патоформологичесого исследования у 76 пациентов с Ib—IIa стадией НМРЛ: увеличение стадии до pN1 было отмечено у 10 (13%) пациентов, в то время как оккультных метастазов в коллекторе N2 выявлено не было, в связи с чем авторами сделан вывод о негативном предсказательном значении ПЭТ-КТ для N2 при стадии Ib—IIa, равном 100%. Важно подчеркнуть, что при размере первичного очага более 30 мм негативное предсказательное значение ПЭТ-КТ может существенно снижаться даже при первой стадии заболевания. Так, в метаанализе J. Wang и соавт. [15] при анализе 1122 пациентов с НМРЛ (T1-2N0, I стадия) значение NPV снижалось с 0,94 при опухоли размером менее 3 см (T1) до 0,89 при увеличении первичного очага более 3 см (T2). Риск оккультного метастазирования в лимфатические узлы средостения значительно возрастает при центральном росте опухоли по сравнению с периферическим — с 2,9% до 21,6% [16]. Таким образом, критерии отбора пациентов на инвазивное медиастинальное стадирование (размер первичной опухоли более 30 мм, центральный рост, увеличение лимфатических узлов средостения более 10 мм по короткой оси и/или увеличение лимфатических узлов коллектора N1), сформулированные в 2007 г. Европейским обществом торакальных хирургов (ESTS), до настоящего времени актуальны [8].

Несмотря на то что инвазивное стадирование медиастинальных лимфатических узлов — общепринятый стандарт комплексной диагностики НМРЛ в европейских и американских клинических рекомендациях, до настоящего времени сохраняет актуальность дискуссия о целесообразности неоадъювантной химиотерапии при операбельном местнораспространенном раке легкого [17]. В метаанализе X.-N. Zhang, L. Huang [18] в 11 отобранных исследованиях проанализировано лечение 3263 пациентов с НМРЛ, которые были оперированы сразу (n=1639) или после проведения неоадъювантной химиотерапии (n=1624): при отсутствии статистически значимой разницы в 3-летней выживаемости в группе пациентов, оперированных после химиотерапии, отмечено преимущество в общей 5-летней (35,6% против 27,9%, RR 1,35; 95% ДИ 0,98—1,85; p=0,07) и 3-летней безрецидивной выживаемости (40,4% против 35,0%, RR 1,16; 95% ДИ 1,04—1,29; p=0,01) по сравнению с пациентами, оперированными без предшествующей терапии.

К преимуществам неоадъювантной химиотерапии принято относить лучшую переносимость лекарственного этапа лечения, более высокую частоту завершения всего курса терапии, меньшую выраженность системных осложнений терапии и, как следствие, лучший контроль над субклиническими очагами опухоли, что может потенциально повысить радикальность хирургического этапа [18, 19]. Последний аргумент особенно важен при выполнении органосохранного лечения при местнораспространенном первичном НМРЛ. Аргументом против попыток проведения предоперационного лекарственного лечения традиционно служат относительно низкая эффективность химиотерапии в целом в отношении НМРЛ, удлинение сроков до радикального этапа лечения, риск прогрессирования заболевания на фоне проводимой терапии и переход заболевания в нерезектабельную форму [17]. Существование объективных преимуществ и недостатков неоадъювантной полихимиотерапии при НМРЛ сводят все существующие крупные исследования к необходимости мультидисциплинарного отбора пациентов при планировании предоперационной химиотерапии, что определяет актуальность оценки результатов стадирующих операций с точки зрения их клинической эффективности. В настоящем исследовании проведена оценка непосредственных результатов инвазивного стадирования первично-операбельных пациентов с НМРЛ с точки зрения последующего определения тактики лечения.

В представленной работе из 485 пациентов с первичным НМРЛ на стадирующие операции были отобраны 108 (22,3%; 95% ДИ 18,8—26,2%). Так, в исследовании B.H. Kirmani и соавт. [20] из 312 первично-операбельных пациентов инвазивная диагностика (включая EBUS и EUS) была проведена 61 (19,6%) пациенту. На трансбронхиальную эндосонографию (EBUS) направляли пациентов не только для стадирующих операций, но в том числе и для верификации первичной опухоли, поэтому из настоящего анализа эта группа пациентов была исключена. Важно отметить, что трансбронхиальная эндосонография с биопсией играет важную роль в алгоритме стадирования пациентов с НМРЛ, имея как свои преимущества — в виде меньшей травматичности, так и недостатки — меньшую чувствительность и отрицательное предсказательное значение (NPV) [21—23]. Таким образом, при пересчете на всех радикально прооперированных пациентов в указанный период (n=234) доля пациентов, направленных на инвазивную медиастинальную диагностику (ВАМЛА + медиастиноскопия; n=63), составила 26,9% (95% ДИ 21,7—33%).

В нашем исследовании положительный статус N2/N3 выявлен у 20 (33,3%) из 60 пациентов, что соответствует аналогичным сериям наблюдений в работах G. Leschber и соавт., А.А. Скорохода и соавт., P. Lozekoot и соавт. [24—26], в которых статус pN2 после медиастиноскопии или ВАМЛА был подтвержден в 24%, 25,9% и 20—26% наблюдений соответственно.

По данным ряда исследований [25, 27, 28], информативность ВАМЛА может существенно отличаться от информативности медиастиноскопии. Так, в исследовании P. Lozekoot и соавт. [26] при сравнении результатов 269 ВАМЛА и 118 медиастиноскопий статус N2 был подтвержден в 20% и 26%, в то время как частота оккультных pN2 после резекции легкого составила 4% и 11% соответственно. Чувствительность и негативное предсказательное значение (NPV) были выше в группе ВАМЛА по сравнению с медиастиноскопией — 0,82 и 0,96 против 0,62 и 0,89 соответственно [26]. В представленном исследовании статистически значимой разницы в частоте верификации метастатического поражения коллекторов N2 и N3 между группами медиастиноскопии и ВАМЛА получено не было, что можно наиболее вероятно связать с недостаточным объемом выборок.

Корректировка стадии заболевания на основании инвазивной диагностики по сравнению с клинической оценкой была проведена у 26 (43,3%) пациентов из 60. Важно отметить, что в 30% наблюдений стадия была изменена на более низкую, чем до стадирующей операции, что играет особо важную роль в определении стратегии лечения этой группы пациентов.

Осложнений после медиастиноскопии не наблюдали, однако при выполнении ВАМЛА наиболее частым осложнением было повреждение возвратного гортанного нерва — у 3 (6,7%) пациентов. В аналогичных сериях наблюдений частота развития пареза возвратного нерва варьирует достаточно в широких пределах — от 0 до 14% [24—28]. В исследовании P. Lozekoot и соавт. [26] показано, что при ВАМЛА риск развития осложнений увеличивается на 75% по сравнению с медиастиноскопией, преимущественно за счет риска повреждения возвратного гортанного нерва (на 66%).

Заключение

Видеоассистированная медиастинальная лимфаденэктомия обеспечивает лучшую информативность в отношении стадирования, позволяет выполнить оптимальную медиастинальную лимфодиссекцию вне зависимости от локализации первичной опухоли и сопряжена с относительно низким риском послеоперационных осложнений. Инвазивное медиастинальное стадирование играет ключевую роль в оценке локорегионарной распространенности НМРЛ, позволяя выделить как группу пациентов, нуждающихся в комбинированном лечении, так и группу больных с первичной гипердиагностикой поражения внутригрудных лимфатических узлов, которым может быть предложено радикальное лечение.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.Н. Галкин, Ю.С. Есаков

Выполнение операций — Ю.С. Есаков, Л.А. Ефтеев

Сбор и обработка материала — Ю.С. Есаков, Л.А. Ефтеев, З.Г. Туквадзе, А.В. Базылюк, Ш.В. Рагимов, О.А. Кучевская

Статистическая обработка — Ю.С. Есаков

Написание текста — Ю.С. Есаков, З.Г. Туквадзе

Редактирование — В.Н. Галкин

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.