Боль является одной из самых распространенных жалоб у онкологических пациентов на разных стадиях заболевания. Болевой синдром выявляется приблизительно у 2/3 пациентов с распространенным онкологическим процессом, у половины пациентов в период проведения противоопухолевого лечения, кроме того, примерно каждый 3-й пациент в стадии ремиссии испытывает боль разной интенсивности [1]. Изначально болевой синдром является защитной реакцией, но по мере продолжительной стимуляции болевых рецепторов и неэффективной противоболевой терапии острая боль постепенно трансформируется в хроническую.
Согласно патофизиологической классификации, боль можно разделить на ноцицептивную, развивающуюся при повреждении тканей и характеризующуюся активацией болевых рецепторов-ноцицепторов, и невропатическую боль, которая обусловлена различными патологическими процессами в сенсорной части периферической или центральной нервной системы.
В обоих случаях болевые импульсы распространяются по тонким миелинизированным A-дельта и немиелинизированным C-волокнам к периферическим ноцицептивным нейронам первого порядка, затем информация передается нейронам второго порядка, расположенным в задних рогах спинного мозга. На спинальном уровне происходит модуляция болевых импульсов, осуществляемая под влиянием антиноцицептивных систем, которые могут изменить интенсивность и характер воспринимаемой боли. В частности, на спинальном уровне нисходящие пути способствуют высвобождению таких медиаторов, как эндогенные опиоиды, норадреналин, серотонин, γ-аминомасляная кислота, которые модулируют передачу импульсов между первым и вторым нейронами [2].
Далее модулированная сенсорная информация поступает по восходящим путям через таламус в корковые соматосенсорные области коры головного мозга, где определяется как интенсивность, так и локализация боли [3].
Хронизация боли происходит в результате дезадаптации ноцицептивной и антиноцицептивной систем на различных уровнях. Исследования показывают, что процесс хронизации боли можно условно разделить на три последовательных этапа [2, 4]. Острая боль характеризуется локальной болью, интенсивность которой пропорциональна раздражителю или повреждению ткани, обычно быстро проходит и хорошо купируется неопиоидными анальгетиками. Уже через несколько часов после возникновения острой боли нервные структуры, участвующие в возникновении боли, начинают подвергаться различным изменениям. Зачастую повреждение ткани и последующая длительная стимуляция ноцицепторов могут привести к снижению порога активации болевых рецепторов и повысить их чувствительность — это так называемый феномен периферической сенситизации. Если причина боли устраняется в течение нескольких дней, изменения быстро регрессируют [3]. Острая невропатическая боль по продолжительности существует длительнее, чем ноцицептивная, характеризуется онемением, «особой» «необычной» болью, которая описывается пациентами с помощью определенных ощущений, таких как прострелы, жжение, удары электрическим током.
Вторая стадия хронизации боли определяется как «прогрессирующая, рецидивирующая». Она проявляется частыми приступами, при этом промежуток между ними может быть либо полностью безболезненным, либо характеризоваться легкой постоянной болью. При длительной стимуляции ноцицепторов или патологической активности периферических поврежденных нейронов происходит постоянная передача импульсов, которая сопровождается массивным высвобождением глутамата и других нейромодулирующих пептидов в спинном мозге. Высвобождение нейромедиаторов приводит к повышенной возбудимости спиноталамических нейронов, способствуя формированию центральной сенситизации, что приводит к расширению областей боли и развитию гипералгезии и аллодинии. На данной стадии болевой синдром поддается эффективному лечению, поэтому своевременное назначение соответствующей терапии играет первостепенную роль.
На третьей стадии процесса хронизации боли патологические нарушения наблюдаются в процессе как восприятия, так и модуляции болевой чувствительности, что сопровождается усилением возбуждения и потерей торможения. Боль становится все труднее контролировать и стабилизировать. На этом этапе центральная сенситизация и другие изменения становятся все более и более очевидными. Боль приобретает хронический характер, что приводит к снижению качества жизни за счет нарушения ночного сна, изменения психоэмоционального статуса, снижения повседневной активности и др. [2, 5].
При хронизации боли анальгетическая терапия зачастую требует назначения препаратов с разными механизмами действия для эффективного купирования болевого синдрома. Активация опиоидных рецепторов особенно важна при острой ноцицептивной боли, в то время как ингибирование активности обратного захвата норадреналина играет решающую роль при хронической невропатической боли [6].
По данным литературы, 40% онкологических пациентов оценивают интенсивность боли как умеренную и сильную. Примерно 60% онкологических пациентов преобладающим типом боли называют ноцицептивный, 20% доминирующим компонентом боли считают невропатический, а у остальных 20% наблюдается сочетание невропатического и ноцицептивного компонентов [7]. Таким образом, примерно у 40% пациентов применение лишь опиоидных анальгетиков для терапии болевого синдрома не приведет к хорошему обезболиванию, что потребует назначения дополнительного адъювантного препарата, направленного на купирование невропатического компонента.
Тапентадол — центральный анальгетик, характеризующийся двумя механизмами действия, он стимулирует µ-опиоидные рецепторы и ингибирует обратный захват норадреналина [8—10]. Молекула обладает 50-кратно меньшим сродством к опиоидным рецепторам, чем морфин, и относительно умеренной норадренергической активностью; выраженный анальгетический эффект, сравнимый с таковым у сильных классических опиоидов, таких как оксикодон и морфин, обусловлен синергизмом обоих механизмов действия тапентадола. [11]. Эта пониженная опиоидная нагрузка приводит к более благоприятному фону переносимости тапентадола по сравнению с другими опиоидами. Кроме того, тапентадол проявляет минимальную серотонинергическую активность,что выгодно отличает его от трамадола [12]. Более того, стоит отметить, что у многих онкологических больных наблюдаются признаки печеночной недостаточности, что ограничивает применение трамадола [13]. Этот фармакологический профиль может иметь значение при длительной терапии, так как продолжительная активация серотонинергических путей вызывает проальгетические эффекты, а также может со временем стимулировать рвоту [14].
Хороший анальгетический эффект тапентадола имеет большую клиническую значимость, учитывая растущее значение опиоидной ротации для терапии боли у онкологических пациентов: тапентадол может представлять альтернативу в рамках этого подхода. Снижение частоты желудочно-кишечных побочных эффектов тапентадола является преимуществом для пациентов онкологического профиля, часто по многим причинам страдающих от тошноты или рвоты, запоров, которые еще больше снижают и без того плохое качество их жизни. Низкий потенциал взаимодействия тапентадола с другими лекарственными средствами — это еще одно из преимуществ при назначении его онкологическим пациентам, которые зачастую принимают большое количество препаратов разных фармакологических групп. Тапентадол эффективен при нейропатической и ноцицептивной боли, кроме того он «работает» и при умеренной и при сильной интенсивности боли. Резюмируя вышесказанное, можно сказать, что тапентадол является подходящим вариантом поддерживающей анальгетической терапии у пациентов онкологического профиля [10]. Однако в отечественной и в зарубежной литературе не было публикаций о том, насколько долго пациенты могут принимать этот препарат, как быстро развивается толерантность к нему, поскольку это опиоидный анальгетик.
Приводим клинический пример.
Пациент Р., 76 лет, в 2010 г. установлен диагноз: рак предстательной железы III стадии, pT3aN0M0, проведено хирургическое лечение в объеме радикальной простатэктомии с расширенной тазовой лимфаденэктомией, далее наблюдался у онколога. В 2012 г. в связи с прогрессированием заболевания (метастатическое поражение тазовых лимфатических узлов) выполнена подвздошно-обтураторная лимфаденэктомия, в дальнейшем проводилась гормонотерапия, находился под динамическим наблюдением. В конце 2017 г. пациент отметил появление болей в поясничном отделе позвоночника, выявлено метастатическое поражение тел поясничных позвонков, назначены остеомодифицирующая терапия и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В январе 2018 г. произведена вертебропластика LII-позвонка, в связи с сохранением болевого синдрома проведен курс дистанционной лучевой терапии в СОД 26 Гр на область LI—LV-позвонков с паллиативной анальгетической целью. На фоне реализации эффекта лучевой терапии болевой синдром полностью регрессировал. Однако через 10 мес в конце 2018 г. после физической нагрузки (катание на лыжах) пациент отметил возобновление и резкое усиление болей в проекции пояснично-крестцового отдела позвоночника, при обследовании диагностирован компрессионный перелом LII-позвонка с компрессией спинного мозга, по поводу которого в декабре 2018 г. выполнена декомпрессивная ламинэктомия на уровне LII- позвонка с задней стабилизацией.
Интенсивность боли на всем протяжении наблюдения за пациентом мы оценивали по нумерологической оценочной шкале (НОШ) от 0 до 10 баллов. Болевой синдром после проведенной операции значительно уменьшился и, со слов пациента, остаточная базовая интенсивность боли по НОШ составляла 3—4 балла и хорошо контролировалась ежедневным приемом 50 мг кетопрофена или 10 мг кеторолака.
Начиная с первых месяцев 2019 г. пациент отметил изменение характера и интенсивности болевого синдрома: боли в поясничном отделе позвоночника усилились до 5—6 баллов НОШ, дополнительно к ним присоединились ланцирующие боли, иррадиирующие в левую ягодичную область по задней поверхности бедра с периодическими прострелами в указанных областях. На этом фоне эффективность НПВП была минимальной, боль носила явный невропатический характер, по диагностическому опроснику нейропатической боли DN4 получено 5 баллов, что подтверждает наличие нейропатической боли. Пациенту была назначена новая схема терапии на основе слабого опиоидного анальгетика трамадола и препарата из группы габапентиноидов — габапентина. На первом этапе эффект анальгезии при приеме вышеописанных препаратов был незначительным; снижение интенсивности боли по НОШ было клинически незначимым — всего 1—2 балла (уменьшение с 5—6 до 4 баллов), длительность обезболивания — непродолжительная — 3—4 ч, при этом невропатический компонент боли сохранялся. Через 1 нед на фоне приема анальгетиков по вышеописанной схеме появились отеки нижних конечностей, которые пациент связывал с приемом трамадола. В связи со слабой эффективностью и развитием нежелательных явлений возникла необходимость в проведении коррекции анальгетической терапии. На тот момент было несколько вариантов ротации трамадола на другие опиоидные анальгетики, например таблетки Таргин (оксикодон + налоксон), таблетки морфина пролонгированного действия или трансдермальную терапевтическую систему с фентанилом. Однако было ясно, что все они проявляют свой анальгетический эффект через стимуляцию опиоидных рецепторов, т.е. воздействуют в основном на ноцицептивный компонент боли. В такой ситуации требовалось назначение дополнительного препарата для купирования невропатического компонента из группы габапентиноидов или трициклических антидепрессантов. Помимо вышеописанных вариантов анальгетической терапии можно было назначить новый в то время для России опиоидный анальгетик с умеренной норадренергической активностью тапентадол, который оказывает влияние как на ноцицептивный, так и на невропатический компоненты боли. Большого собственного опыта применения тапентадола в такой клинической ситуации у нас на тот момент не было, но результаты крупных рандомизированных исследований обнадеживали. Поэтому пациенту был назначен тапентадол таблетки продленного действия в дозе 50 мг 2 раза в сутки. Уже со вторых суток от начала приема препарата пациент отметил выраженную регрессию болевого синдрома; снижение интенсивности боли по НОШ составило 50% (с 5—6 до 1—2 баллов) и длилось 10—11 ч, включая редукцию невропатического компонента. Постепенно отеки нижних конечностей уменьшились и больше не возникали; никаких нежелательных явлений на фоне приема тапентадола зафиксировано не было.
Пациент начал прием тапентадола с февраля 2019 г. и продолжает его принимать в настоящее время. Весь этот период он получает противоопухолевое лечение: остеомодифицирующую терапию: деносумаб с сентября 2020 г., с апреля 2021 г. эстрамустин. Периодически в весенне-осенний период на фоне усиления болевого синдрома (как ноцицептивного, так и невропатического компонентов) пациенту повторно назначается курсовой прием НПВП (эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в сутки 7 дней, затем 60 мг 1 раз в сутки 14 дней) и габапентиноида прегабалина 2—3 раза в год, в дозе 150 мг/сут продолжительностью 2—3 недели. На этом фоне требуется периодическая коррекция дозы тапентадола: эскалация до 150—200 мг/сут с последующими редукциями до 100 мг/сут.
Объективные данные пациета:
ПЭТ-КТ от января 2021 г.: множественное метастатическое поражение костей, большинство из которых представлено бластическими метастазами, часть без деструкции, единичные очаги с литическим компонентом.
МРТ от 01.04.21 пояснично-крестцового отдела позвоночника: МР- картина метастатического поражения тел позвонков ThXI—SIII смешанного характера, компрессионные переломы разной степени выраженности ThXII—LII, LIV—LV. Состояние после вертебропластики LII-позвонка.
Общий анализ крови от 21.06.21: Hb 128 г/л, Ht 40,2%, эр. 4,11. 1012/л, тр. 208. 109/л, л. 4,68. 109/л, н. 70,7%, э. 0,9%, б. 0,4%, лимф. 20,5%, мон. 7,5%; СОЭ 20 мм/ч.
Биохимический анализ крови от 21.06.21: билирубин общий 13,1 мкМ/л, белок общий 57,74 г/л, АсТ 25,0 Ед/л, АлТ 23,0 Ед/л, щелочная фосфатаза 274 Ед/л, мочевина 4,4 ммоль/л, креатинин 69 мкМ/л.
Таким образом, общий срок приема пациентом тапентадола составляет почти 3 года, суточная доза колеблется в пределах 100—200 мг/сут. На фоне приема тапентадола пациент отмечает хороший уровень обезболивания — снижение интенсивности боли по НОШ с 7 до 2—3 баллов на 9—12 ч, что позволяет пациенту вести обычный образ жизни (ECOG=2) и продолжать противоопухолевое лечение.
Обсуждение
Прогресс, произошедший за последнее 10-летие в ранней диагностике злокачественных новообразований, а также внедрение инновационных методов терапии опухолей позволяют значительно увеличить ожидаемую продолжительность жизни онкологических пациентов, в том числе паллиативного профиля. В целом это приводит к ощутимому росту пула пациентов с хроническими болевыми синдромами, требующих длительной терапии опиоидными анальгетиками и адъювантными препаратами. Перед врачами встает проблема выбора безопасных и эффективных анальгетиков для длительного контроля боли средней и сильной степени выраженности, которая зачастую сопровождается невропатическим компонентом. Препараты для длительной терапии боли должны обладать минимальным аддиктивным потенциалом и низкой толерантностью, что позволяет надолго стабилизировать суточную дозу препарата. В этом аспекте именно тапентадол удовлетворяет большинству запросов клиницистов.
Наиболее часто встречающимися нежелательными эффектами во время клинических исследований, проведенных с применением тапентадола гидрохлорида, были тошнота, головокружение, запор, головная боль и сонливость, наблюдавшиеся более чем у 10% пациентов [15]. По данным зарубежных исследований, где проводили сравнительную оценку переносимости тапентадола с немедленным высвобождением (НВ) и оксикодона НВ у пациентов с острой болью в нижней части спины и корешковой болью с иррадиацией в ноги, при приеме тапентадола НВ было зарегистрировано достоверно меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (тошноты, рвоты и запоров), которые относятся к распространенным побочным эффектам, связанным с применением опиоидов [16].
При длительной терапии опиоидными препаратами наиболее частым побочным явлением является запор. Данные последних исследований использования тапентадола говорят о лучшей функции кишечника с точки зрения сокращения числа дней без дефекации или неполным опорожнением кишечника и улучшения консистенции стула, а также о меньшем количестве симптомов запора, чем при применении оксикодона НВ [17].
На основании всех имеющихся данных установлено, что тапентадол имеет благоприятный профиль соотношения польза—риск для предлагаемого лечения боли умеренной и сильной интенсивности, что подтверждено результатами многочисленных клинических исследований, а также данными научной литературы [3, 18, 19].
Широкая анальгетическая эффективность тапентадола пролонгированного действия позволяет его использовать как при умеренной боли в дозах от 50 до 150 мг, так и при сильной боли от 200 до 500 мг и даже до 600 мг в таблетках НВ.
В представленном клиническом случае уникальным является то, что пациент в возрасте 80 лет на фоне распространенного опухолевого процесса с метастазами в костях и регионарных лимфатических узлах получает специфическую противоопухолевую терапию и контролирует болевой синдром опиоидным анальгетиком. Доза обезболивающего препарата остается относительно стабильной уже 3 года, несмотря на наличие очага нейропатической боли, вызванного компрессией нейрональных структур. Побочных эффектов за это время не выявлено. Если бы пациенту были назначены НПВП в больших дозах (кеторол, кетопрофен, диклофенак), то за прошедшее время следовало ожидать серьезных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, почечной или сердечно-сосудистой систем. Поскольку доза тапентадола достаточно низкая — от 100 до 200 мг/сут, в дальнейшем мы можем повышать ее в 2—2,5 раза при хорошей переносимости до максимальной — 500 мг/сут. Повышение в этом случае будет связано не с развитием толерантности к препарату, а с прогрессированием опухолевого процесса.
Поскольку контингент длительно живущих паллиативных пациентов в будущем будет неуклонно расти, мы должны учитывать не только интенсивность боли при выборе опиоидного препарата, но и перспективы пациента, а также возможный прогноз его жизни. Поэтому очевидным становится выбор в пользу препаратов с наименьшим аддиктивным потенциалом, не вызывающих толерантности на протяжении длительного времени для наших больных, которые, несмотря на паллиативный профиль, длительное время получают противоопухолевое лечение.
Новые препараты, такие как описанный в этом клиническом примере тапентадол, помогают снизить токсичность терапии хронической боли, позволяют длительно лечить различные типы боли с помощью одного анальгетика. Кроме того, тапентадол характеризуется низким риском фармакокинетических взаимодействий, что является значимым преимуществом у пациентов онкологического профиля, получающих специфическое противоопухолевое лечение. Выписка препарата и его учет проводятся по тем же правилам, что и у трамадола, поэтому не вызывают сложностей у медицинского персонала или фармацевтов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.