Механическая желтуха (МЖ) — это патологический синдром, в основе которого лежит нарушение оттока печеночной желчи по желчным протокам в двенадцатиперстную кишку из-за наличия механических препятствий, при этом второй по распространенности причиной (в 20% случаев) развития МЖ являются злокачественные новообразования, среди которых первое место уверенно занимает рак гепатопанкреатодуоденальной зоны. При этом на начальных стадиях патологического процесса доминируют симптомы нарушения пищеварения, главным образом связанные с нарушением переваривания жиров. Данный феномен объясняется ограничением или прекращением поступления в кишечник желчи. Надо сказать, что, помимо расстройств пищеварения, дефицит желчи ведет к нарушению всасывания жирорастворимого витамина K и, как следствие, — свертывающей системы крови. Далее, на более поздних стадиях заболевания, холестаз запускает многокомпонентный каскад цитопатогенных реакций, влекущих за собой губительные последствия для клеток печени. Токсическое воздействие компонентов застойной желчи на гепатоциты сопровождается нарушением внутрипеченочного кровообращения, активацией процессов перекисного окисления липидов и, как следствие, гибели клеток вследствие апоптоза. Формирующиеся очаги некроза впоследствии склерозируются, из-за чего холестатическая недостаточность печени осложняется печеночно-клеточной [1, 2].

Еще одним крайне негативным патологическим исходом МЖ может стать печеночная энцефалопатия (ПЭ) — комплекс потенциально обратимых нарушений функции центральной нервной системы (ЦНС), который возникает вследствие печеночно-клеточной недостаточности и представляет собой сложный нервно-психический синдром в виде изменений личности, расстройства психики (сознания, поведения, речи, интеллекта). Ведущее место в патогенезе ПЭ принадлежат аммиаку и непрямому билирубину. В условиях нарушения барьерной функции печени при печеночно-клеточной недостаточности аммиак, главным образом образующийся в ободочной кишке в результате гидролиза белка и мочевины и из белков пищи и витаминов, в неионизированной форме (1—3%) легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Происходит аккумуляция аммиака в структурах ЦНС, что оказывает прямое воздействие на мембраны нейронов и постсинаптическое торможение, приводя к усилению синтеза ложных нейротрансмиттеров и серотонина, увеличивает чувствительность серотониновых рецепторов, участвующих в регуляции сна и поведения.

Из описанных выше механизмов становится очевидно, что на определенном этапе развития МЖ перестает быть только симптомом, она становится самостоятельным фактором, имеющим свою патофизиологическую и клиническую характеристику и определяющим тяжесть состояния больного и прогноз заболевания [3].

Данный каскад патологических изменений особенно актуален в случае МЖ, вызванной наличием опухолевого процесса, поскольку в этом случае ситуация усугубляется необходимостью применения лекарственных препаратов, обладающих противоопухолевой активностью, которые зачастую оказывают дополнительное негативное действие на функциональное состояние печени.

В связи с этим очевидна необходимость сочетания тактики скорейшего устранения причины обструкции с эффективной гепатопротекторной, дезинтоксикационной и антиоксидантной терапией, которая закономерно совместно с хирургическим вмешательством определяет течение и исход заболевания и позволяет избежать формирования необратимых изменений тканей печени и связанных с этим патогенетических механизмов нарушения свертывающей системы крови, жирового и белкового обмена и функции ЦНС.

В 2009 г. в Российской Федерации был зарегистрирован препарат Ремаксол (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург) — комплексное метаболическое средство, обладающее выраженной гепатопротекторной активностью, которое может применяться с целью как профилактики, так и лечения нарушений функции печени вследствие острого и/или хронического ее повреждения. Благодаря входящим в его состав компонентам, являющимся естественными метаболитами организма (янтарная кислота, инозин, никотинамид, метионин), препарат оказывает гепатотропное действие, оптимизируя утилизацию кислорода на клеточном уровне, стимулируя синтез эндогенного адеметионина, повышая показатели системы глутатиона, усиливая регенеративные процессы в печени [4—6].

Цель настоящего исследования — сравнительная оценка безопасности и эффективности применения Ремаксола в дозе 400 и 800 мл у пациентов с МЖ опухолевого генеза.

Материал и методы

В исследовании, проведенном в период с января 2018 г. по март 2020 г. в 24 российских центрах, приняли участие 240 пациентов, из которых 205 (85,4%): 70 (84,3%) в 1-й группе, 68 (85%) во 2-й группе и 67 (87%) в 3-й группе завершили клиническую часть в соответствии с протоколом клинического исследования (табл. 1).

Таблица 1. Распределение пациентов по популяциям анализа

Обследование осуществлялось в условиях стационара исследовательского центра и амбулаторно.

Пациенты мужского и женского полов в возрасте от 18 лет и старше с подтвержденным диагнозом «механическая желтуха», обусловленная злокачественным поражением органов билиопанкреатодуоденальной зоны, в том числе раком поджелудочной железы, большого дуоденального сосочка, желчного пузыря, общего или долевых печеночных протоков или регионарных лимфатических узлов, были случайным образом рандомизированы в 3 группы в зависимости от получаемой терапии. При проведении данного клинического обследования пациенты могли получать сопутствующее лечение, если оно не включало лекарственные препараты из группы янтарной, яблочной и фумаровой кислот, препараты с метионином, химиотерапевтические, противовирусные препараты, применяемые в схемах лечения хронических вирусных гепатитов, любые другие лекарственные средства, включая растительные и/или биологически активные добавки, которые по обоснованному мнению врача-исследователя могли повлиять на метаболизм и/или клиническую эффективность исследуемого препарата, а также лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (урикозурические, урикодепрессорные).

— Пациенты в 1-й группе (n=70) получали препарат Ремаксол, раствор для инфузий (400 мл), и плацебо, раствор для инфузий (400 мл), 1 раз в день в течение 10 дней на фоне стандартной инфузионной терапии, принятой в исследовательских центрах для проведения детоксикации больных МЖ.

— Пациенты во 2-й группе (n=68) получали Ремаксол, раствор для инфузий (800 мл), 1 раз в день в течение 10 дней на фоне стандартной инфузионной терапии, принятой в исследовательских центрах для проведения детоксикации больных МЖ.

— Пациенты в группе 3 (n=67) получали плацебо, раствор для инфузий (800 мл), 1 раз в день в течение 10 дней на фоне стандартной инфузионной терапии, принятой в исследовательских центрах для проведения детоксикации больных МЖ.

Дозировки и режимы введения ремаксола были основаны на результатах ранее проведенных клинических исследований фармакологической активности препарата и соответствовали инструкции по медицинскому применению препарата [7]. Длительность периода лечения определялась параметрами эффективности, безопасности и переносимости его действующих веществ и составляла 10 дней, что достаточно для определения параметров безопасности и переносимости исследуемого препарата Ремаксол, а также установления эффективности исследуемого препарата в популяции пациентов с МЖ опухолевого генеза согласно принятым в настоящем исследовании критериям эффективности проводимой терапии.

Оценка состояния пациентов и динамики патологического процесса проводилась в ходе 15 визитов в исследовательский центр.

В начале исследования, на визите скрининга у всех пациентов:

— проводился сбор жалоб и данных анамнеза, включая оценку длительности желтухи;

— выполнялись антропометрические измерения (рост, масса тела);

— проводился физикальный осмотр, измерение артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), частоты дыхательных движений (ЧДД), температуры тела;

— выполнялся комплекс лабораторных исследований: клинический и биохимический анализы крови, коагулограмма, общий анализ мочи;

— проводились инструментальные исследования (электрокардиографическое обследование (ЭКГ в 12 отведениях));

— оценивалось состояние пациента по шкале ECOG;

— проводился тест на беременность (анализ мочи для женщин, способных к деторождению); исследование на ВИЧ, сифилис, вирусные гепатиты В и С.

Развернутый биохимический анализ крови проводился также на 11-м визите, непосредственно после окончания курса исследуемой терапии, функция печени оценивалась на 1-м визите (начало лечения) и 5-м. Дополнительно во время 1, 3, 5, 7, 11, 12 и 13-го посещений проводилась оценка степени выраженности энцефалопатии при помощи нейрофизиологического теста связи чисел.

Оценка эффективности проводимого лечения осуществлялась исходя из времени (дни), прошедшего с даты выполнения дренирующей операции до снижения общего билирубина до уровня 90 мкмоль/л на фоне терапии, в двух основных (Ремаксол) и контрольной (плацебо) группах. Данный показатель был выбран в качестве первичного критерия оценки эффективности проводимой терапии.

Дополнительно в исследовании оценивалось число пациентов с МЖ опухолевого генеза, ответивших на терапию Ремаксол/плацебо нормализацией показателей синдрома цитолиза (АЛТ, АСТ), холестаза (ЩФ, ГГТП, общий билирубин, прямой билирубин) и функции ЦНС на 11-е сутки после начала введения препаратов исследования, учитывали результаты выполнения нейрофизиологического теста связи чисел, а также динамику показателей функции печени, почек, липидного и углеводного обменов и ЦНС по сравнению с исходными значениями.

Оценка безопасности проводилась исходя из частоты возникновения и развития нежелательных явлений (НЯ), регистрируемых исходя из жалоб пациентов, а также по данным физикального осмотра, клинически значимых изменений жизненно важных показателей (АД, ЧСС, ЧДД, температура тела), лабораторных и инструментальных методов обследования.

Статистическая обработка данных, полученных в ходе проведения исследования, проводилась с использованием статистического пакета SAS версии 9.4.

В настоящем исследовании для сравнения препарата Ремаксол [7] (раствор для инфузий производства ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Россия) и плацебо (раствор для инфузий производства ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Россия) у пациентов с МЖ опухолевого генеза проверялись 2 гипотезы «превосходства»: между 1-й и 3-й группами, а также между 2-й и 3-й.

Для доказательства гипотезы «превосходства» исследуемого препарата (Ремаксол) по сравнению с плацебо было необходимо, чтобы верхняя граница 97,5% одностороннего доверительного интервала для разности средних значений первичного критерия эффективности (µT-µпл) была меньше (-δ), δ>0.

Основной популяцией для анализа эффективности была популяция пациентов, подлежащих лечению. Для первичного критерия эффективности был проведен анализ чувствительности в популяции по протоколу.

Результаты

Анализ первичного критерия оценки эффективности в популяции пациентов, получавших хотя бы одну дозу исследуемого препарата (ITT — intent to treat population), показал, что среднее время (СО — стандартное отклонение), прошедшее со дня проведения дренирующей операции до снижения уровня общего билирубина до 90 мкмоль/л на фоне проводимой терапии, в 3-й группе составило 15,3 (7,19) дня, в 1-й группе — 10,5 (8,69) дня, во 2-й группе — 10,3 (8,84) дня.

Средний сдвиг±стандартная ошибка сдвига времени, прошедшего со дня проведения дренирующей операции до снижения уровня общего билирубина до 90 мкмоль/л на фоне терапии, относительно 3-й группы (800 мл плацебо) в 1-й группе (400 мл препарата Ремаксол и 400 мл плацебо) составили (–4,04)±1,56 дня, а во 2-й группе (800 мл препарата Ремаксол) — (–4,54)±1,33 дня.

Односторонний 97,5% доверительный интервал для сдвига относительно 3-й группы (800 мл плацебо) в 1-й группе (400 мл препарата Ремаксол и 400 мл плацебо) составил (–∞; –0,993) дня, а во 2-й группе (800 мл препарата Ремаксол) оказался равным (–∞; –1,934) дня.

Уровень значимости различий в отношении времени, прошедшего со дня проведения дренирующей операции до снижения уровня общего билирубина до 90 мкмоль/л на фоне терапии, между 1-й группой (400 мл препарата Ремаксол и 400 мл плацебо) и 3-й (800 мл плацебо) оказался равным p=0,0143, а между 2-й группой (800 мл препарата Ремаксол) и 3-й (800 мл плацебо) составил p=0,004, что также дает основания для утверждения о превосходстве исследуемого препарата над плацебо (p<0,025).

Результаты анализа первичного критерия оценки эффективности в популяции пациентов, подлежащих лечению (ITT), представлены ниже (табл. 2 и на рис. 1).

Таблица 2. Сроки между оперативным лечением и снижением уровня общего билирубина у пациентов¹ в зависимости от схемы терапии в популяции пациентов, подлежащих лечению (ITT), с восстановлением пропущенных значений

Примечание. Для заключения о превосходстве препарата над плацебо требуется, чтобы ДИ для сдвига лежал ниже (–δ)= –0,62 дня и уровень значимости различий p был меньше α=0,025.

¹популяция пациентов, подлежащих лечению (ITT), с восстановлением пропущенных значений;

²из анализа первичной конечной точки были исключены субъекты, у которых не наблюдались значения общего билирубина крови выше 90 мкмоль/л;

* — процедура Ходжеса—Леманна, ** — U-критерий Манна—Уитни.

Рис. 1. Время (дни), прошедшее со дня проведения дренирующей операции до снижения уровня общего билирубина до 90 мкмоль/л на фоне терапии, в двух основных (Ремаксол) и контрольной (плацебо) группах.

Популяция пациентов, подлежащих лечению (ITT), с восстановлением пропущенных значений.

Анализ чувствительности на данных с исключением наблюдений с пропущенными значениями в популяции пациентов, подлежащих лечению (ITT), и популяции по протоколу (РРР) (в двух вариантах: с исключением и восстановлением пропущенных значений) подтвердил общие выводы основного анализа по первичной конечной точке: поскольку полученные данные (–δ) значительно ниже выбранной границы превосходства (–δ)= –0,62 дня для обеих групп лечения, можно сделать статистически обоснованный вывод о превосходстве исследуемого препарата над плацебо по первичному показателю эффективности — время, прошедшее со дня проведения дренирующей операции до снижения уровня общего билирубина до 90 мкмоль/л. Уровень значимости различий в отношении времени, прошедшего со дня проведения дренирующей операции до снижения уровня общего билирубина до 90 мкмоль/л на фоне терапии, между 1-й группой (400 мл препарата Ремаксол и 400 мл плацебо) и 3-й (800 мл плацебо) и между 2-й группой (800 мл препарата Ремаксол) и 3-й (800 мл плацебо) составил p<0,025.

При анализе чувствительности в популяции пациентов, подлежащих лечению (ITT), среднее время (СО), прошедшее со дня проведения дренирующей операции до снижения уровня общего билирубина до 90 мкмоль/л на фоне терапии, составило в 3-й группе (800 мл плацебо) 13,7 (6,56) дня, в 1-й группе (400 мл препарата Ремаксол и 400 мл плацебо) — 8,9 (7,29) дня, во 2-й группе (800 мл препарата Ремаксол) — 8,6 (7,32) дня.

Средний сдвиг±стандартная ошибка сдвига времени, прошедшего со дня проведения дренирующей операции до снижения уровня общего билирубина до 90 мкмоль/л на фоне терапии, относительно 3-й группы (800 мл плацебо) (μT — μпл) в 1-й группе (400 мл препарата Ремаксол и 400 мл плацебо) составили (–4,56)±1,27 дня, а во 2-й группе (800 мл препарата Ремаксол) — (–4,68)±1,24 дня.

Односторонний 97,5% доверительный интервал для сдвига относительно 3-й группы (800 мл плацебо) в 1-й группе (400 мл препарата Ремаксол и 400 мл плацебо) составил (–∞; –2,069) дня, а во 2-й группе (800 мл препарата Ремаксол) оказался равным (–∞; –2,253) дня.

Уровень значимости различий в отношении времени, прошедшего со дня проведения дренирующей операции до снижения уровня общего билирубина до 90 мкмоль/л на фоне терапии, между 1-й (400 мл препарата Ремаксол и 400 мл плацебо) и 3-й (800 мл плацебо) группами оказался равным p=0,0018, а между 2-й (800 мл препарата Ремаксол) и 3-й (800 мл плацебо) группами составил p=0,0001, что также дает статистические основания для утверждения о превосходстве исследуемого препарата над плацебо (p<0,025) при анализе чувствительности в популяции по протоколу (РРР) с исключением пропущенных значений.

Таким образом, проведенный анализ чувствительности подтверждает общие выводы основной части исследования по первичной конечной точке.

Результаты анализа чувствительности для первичного критерия оценки эффективности в популяции пациентов, подлежащих лечению (ITT), представлены в табл. 3 и на рис. 2.

Таблица 3. Анализ чувствительности. Время между оперативным лечением и снижением уровня общего билирубина у пациентов¹ в зависимости от схемы терапии в популяции пациентов, подлежащих лечению (ITT)

Примечание. Для заключения о превосходстве препарата над плацебо требуется, чтобы ДИ для сдвига лежал ниже (–δ)= – 0,62 дня и уровень значимости различий p был меньше α=0,025.

¹Популяция пациентов, подлежащих лечению (ITT);

²из анализа первичной конечной точки были исключены субъекты, у которых не наблюдались значения общего билирубина крови выше 90 мкмоль/л;

* — процедура Ходжеса—Леманна, ** — U-критерий Манна—Уитни.

Рис. 2. Анализ чувствительности. Время (дни), прошедшее со дня проведения дренирующей операции до снижения уровня общего билирубина на фоне терапии до 90 мкмоль/л, в двух основных (Ремаксол) и контрольной (плацебо) группах.

Популяция пациентов, подлежащих лечению (ITT).

Анализ данных по безопасности позволил сделать вывод о том, что Ремаксол в дозе 400 и 800 мл обладает профилем безопасности и переносимости, сходным с плацебо. Так, два НЯ, связанных с приемом исследуемого препарата, зарегистрированные у одного пациента в 1-й группе (400 мл препарата Ремаксол) носили легкую (НЯ №1) и среднюю степень тяжести (НЯ№2). Во второй группе (800 мл препарата Ремаксол) было также зарегистрировано одно НЯ легкой степени тяжести. В группе плацебо было отмечено одно НЯ легкой степени тяжести, связанное с приемом препарата у 1 пациента. Отмена препарата исследования по поводу НЯ оказалась необходима у 4 пациентов обеих групп исследуемого препарата Ремаксол, при этом только одно из этих НЯ было оценено как связанное с приемом препарата исследования.

Серьезных НЯ (СНЯ), связанных с приемом исследуемого препарата Ремаксол, зарегистрировано не было. Таким образом, все СНЯ не имели связи с исследуемым препаратом.

Заключение

Результаты, полученные при проведении данного многоцентрового сравнительного рандомизированного исследования III фазы, указывают на наличие у препарата Ремаксол выраженного положительного влияния на показатели функционального состояния печени у пациентов с механической желтухой, обусловленной злокачественным поражением органов билиопанкреатодуоденальной зоны.

Установлены выраженные гепатопротекторный и антихолестатический эффекты Ремаксола, подтверждающиеся снижением уровня общего билирубина на фоне терапии препаратом и нормализацией показателей синдромов цитолиза, холестаза. Это говорит об обоснованности включения Ремаксола в число препаратов, обеспечивающих комплексный патогенетический подход к лечению пациентов с механической желтухой, обусловленной злокачественным поражением органов билиопанкреатодуоденальной зоны, нуждающихся в эффективной медикаментозной гепатопротекции.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.В. Лукьянчиков, А.Л. Коваленко, Н.С. Лукьянчикова, Е.И. Дрогомирецкая

Сбор и обработка материала — В.В. Лукьянчиков, Н.С. Лукьянчикова

Статистическая обработка данных — В.В. Лукьянчиков

Написание текста — В.В. Лукьянчиков

Редактирование — В.В. Лукьянчиков, А.Л. Коваленко

Благодарность

Авторы выражают благодарность коллективу исследователей, благодаря усилиям которых стало возможным проведение и завершение данного исследования, в частности хотелось бы отметить вклад Елены Леонидовны Беляевой (СПб ГБУЗ «Городская больница №26»), Эльдара Эскендеровича Топузова (ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России), Виктора Александровича Царькова (БУЗОО «КОД»), Андрея Станиславовича Прядко (ГБУЗ «ЛОКБ»), Александра Владимировича Климашевича (ГБУЗ «ПОКБ им. Н.Н. Бурденко»), Юрия Александровича Спесивцева (СПб ГБУЗ «Городская Мариинская больница»), Людмилы Геннадьевны Ленской (ОГАУЗ «ТОКБ»), Алексея Ивановича Грицана (КГБУЗ «ККБ»), Игоря Дмитриевича Лифиренко (Курский областной клинический онкологический диспансер), Игоря Юрьевича Клиновицкого (Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России), Антона Сергеевича Повзуна (ГБУ СПб «НИИ СП им. И.И. Джанелидзе»), Алексея Константиновича Воронцова (ГАУЗ «БГБ №1»), Кирилла Георгиевича Шостка (Ленинградский областной клинический онкологический диспансер), Максима Робертовича Кузнецова (Городская клиническая больница №29 им. Н.Э. Баумана Департамента здравоохранения Москвы), Камиля Далгатовича Далгатова, (Городская клиническая больница №1 им. Н.И. Пирогова Департамента здравоохранения Москвы), Александра Анатольевича Копейкина (ГБУ Рязанской области «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи»), Георгия Аркадьевича Белехова (СПб ГБУЗ «ГВВ»), Владимира Вячеславовича Павленко (Областная клиническая больница скорой медицинской помощи им. М.А. Подгорбунского), Сергея Владимировича Журавеля (Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения города Москвы), Рената Рамилевича Губайдуллина (Центральная клиническая больница с поликлиникой Управления делами Президента Российской Федерации), Игоря Сергеевича Малкова (Городская клиническая больница №7 Казани), Виктора Константиновича Вардосанидзе (ГБУ здравоохранения Новосибирской области «Городская клиническая больница №1»), Сергея Борисовича Николаева (Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа) и Оксаны Михайловны Артюшенко (Городская больница №5, Барнаул)

Финансирование: исследование проведено при финансовой поддержке ООО «НТФФ «ПОЛИСАН».