Аутоиммунный гепатит: подводные камни диагностики и терапии (клинический случай)

Аутоиммунный гепатит (АИГ) — гетерогенное иммуноопосредованное хроническое заболевание печени, поражающее в основном женщин и характеризующееся гипергаммаглобулинемией (даже в отсутствие цирроза), наличием циркулирующих аутоантител, связью с лейкоцитарными антигенами человека DR3 и DR4, перипортальным гепатитом при гистологическом исследовании и благоприятным ответом на иммуносупрессию. Без лечения заболевание часто ведет к циррозу, печеночной недостаточности и смерти [1—4]. Проявления заболевания разнообразны: от бессимптомного течения до фульминантной печеночной недостаточности. Аутоиммунный гепатит можно рассматривать как диагноз исключения [5—10]. В процессе диагностического поиска должны быть учтены практически все заболевания печени, в том числе широко распространенное заболевание — неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), печеночное проявление метаболического синдрома, включающего ожирение и инсулинорезистентность, который, как известно, повышает риск прогрессирования других заболеваний [11, 12]. Известно, что НАЖБП может также маскировать АИГ, следовательно, при стойком повышении уровня трансаминаз в биохимическом анализе крови и выявлении аутоиммунных маркеров необходимо проведение биопсии печени для определения дальнейшей тактики лечения.

Наиболее достоверным методом лабораторной диагностики является определение титра аутоантител в сыворотке крови. В зависимости от выявляемых показателей разделяют три типа АИГ: ANA, SMA при АИГ-1; анти-LKM1, анти-LC1 при АИГ-2; анти-SLA, анти-LP при АИГ-3. Такое разделение в первую очередь необходимо для определения эффективности иммуносупрессии и ремиссии после отмены терапии [7, 13—15].

Важным условием для установления диагноза АИГ служит биопсия печени [11, 16]. Целью биопсии является не только диагностика, но и выбор тактики лечения. Если нет противопоказаний, биопсия должна быть выполнена до начала лечения [11, 17]. Перипортальный (пограничный) гепатит — основополагающий компонент заболевания, поэтому при обследовании пациента с наслаивающимися проявлениями обязательно следует сделать биопсию печени. Степень перипортального гепатита может считаться мерой активности АИГ-подобного заболевания, независимо от наличия сопутствующего холестатического поражения печени. Однако морфологические признаки, которые можно было бы назвать патогномоничными для АИГ, не определены [11, 18]. Перипортальный гепатит — неспецифический признак, его можно обнаружить у пациентов с лекарственным, токсическим, вирусным или иммуноопосредованным поражением печени [19—23].

Для стандартизации диагноза в клинической практике используются шкалы с балльной оценкой, например IAIHG для АИГ. При использовании данной шкалы диагноз АИГ очевиден при оценке ≥7 баллов, вероятен при ≥6 баллов [17, 24].

В настоящее время тактика лечения АИГ разработана хорошо, однако остается открытым вопрос, в частности, о влиянии этнических и генетических факторов на эффективность лечения, особенностях терапии у детей и взрослых, тактике лечения при трансплантации печени. Поскольку АИГ относится к аутоиммунным заболеваниям, лечение проводится с применением кортикостероидов (преднизолона или преднизона). Недавно успешно применен современный топический кортикостероид будесонид. Использование комбинации кортикостероидов и азатиоприна также оказалось эффективным. Азитиоприн, по-видимому, может использоваться для поддержания ремиссии даже в виде монотерапии, несмотря на то что он оказывается неэффективным при проведении начальной терапии в фазе обострения. В качестве резервных препаратов, при отсутствии эффективности первых (особенно при фульминантном течении), могут быть назначены иммуносупрессанты: такролимус, циклоспорин, микофенолата мофетил и другие цитостатики. Отдельно отметим, что на данный момент начата III фаза открытого многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования эффективности и безопасности такролимуса и микофенолата мофетила в качестве лечения второй линии. Ранее исследования носили ретроспективный характер. Полученные данные были противоречивы, частота ремиссии варьировала от 20% до 92% [25—32], поэтому требуется взвешенный подход при назначении данных групп препаратов.

В связи с возможным развитием de novo заболевания необходимость трансплантации печени может рассматриваться только у больных с резистентными формами АИГ, а также у пациентов на терминальной стадии заболевания [24, 33].

Цель работы — продемонстрировать особенности диагностики и терапии АИГ на примере клинического случая.

Женщина, 33 года, впервые госпитализирована в марте 2018 г. по каналу скорой медицинской помощи в ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ» с жалобами на ноющую боль и тяжесть в правом подреберье, слабость, утомляемость, повышение температуры тела в вечерние часы до субфибрильных цифр, потерю веса. Амбулаторно выявлено значительное повышение уровня трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АлАТ) до 10—12 норм, аспартатаминотрансферазы (АсАТ) — до 8—9 норм). Ранее, за 3—4 нед до обращения, перенесла ОРВИ, принимала парацетамол, препарат амоксициллин + клавулановая кислота. Хронические заболевания, постоянный прием лекарственных препаратов, алкоголя в токсических дозах и психоактивных веществ отрицает. Наличие перенесенных или хронических инфекционных заболеваний (тиф, малярия, гепатит, туберкулез) отрицает, эпидемиологический анамнез не отягощен.

При первичном осмотре. Сознание ясное, во времени и пространстве ориентирована, кожный покров и видимые слизистые иктеричны. Система дыхания, сердечно-сосудистая система в пределах нормы. При пальпации живот болезненный в эпигастральной и правой мезогастральной области. Печень пальпируется у края реберной дуги, край печени острый. Размеры печени по Курлову 12×10×8 см.

В показателях крови в день поступления отмечались гипербилирубинемия за счет прямой фракции (19,1 ммоль/л), повышение активности трансминаз (АлАТ 245,2 Ед/л; АсАТ 170,1 Ед/л) и щелочной фосфатазы (799,1 Ед/л). Клинический анализ крови, гемостаз, общий анализ мочи без отклонений. Результаты исследования на наличие инфекций ВИЧ, гепатит A, B, C, сифилис, вирус Эпштейна—Барр отрицательные. Уровни онкомаркеров (альфа-фетопротеин, РЭА, СА 125, CA 19—9) в пределах нормы.

Результаты ультразвукового исследования органов брюшной полости: гепатомегалия, спленомегалия, лимфоаденопатия, изменения стенки и перивезикальной клетчатки желчного пузыря вторичного характера. Результаты эзофагогастродуоденоскопии: хронический неатрофический гастрит, дуоденогастральный рефлюкс.

На протяжении 2 нед госпитализации отмечалась стабилизация уровня маркеров холестаза и цитолиза: АсАТ 218 Ед/л, АлАТ 159 Ед/л, γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) 427 ед/л, щелочной фосфатазы (ЩФ) 1100 Ед/л; в общем анализе крови сохранялся относительный лимфоцитоз.

Диагноз сформулирован как реактивный постинфекционный гепатит (триггерный инфекционный агент не выявлен), обсуждался возможный дебют серонегативного аутоиммунного заболевания печени.

Амбулаторно выявлены антитела к SLA/LP, ANA, AMA, ANCA, SMA, anti-LKM в пределах референсных значений, уровень церулоплазмина и суточная экскреция меди с мочой в пределах нормы.

В последующем пациентке для уточнения генеза поражения печени проведена биопсия с морфологическим исследованием (рис. 1), которое показало следующее. Суммарная длина биоптата 14 мм. Количество портальных трактов 11. Дольково-трабекулярное строение печени сохранено. Центральные вены несколько расширены. Портальные тракты не расширены, определяются очаговые лимфоидные инфильтраты, проникающие за пределы пограничной пластинки. Лимфоциты проникают в эпителий желчных протоков. Внутридольковые лимфоидные инфильтраты, эмпериополез. Гиперплазия клеток ретикулоэндотелиальной системы. Единичные внутриклеточные холестазы, фокусы крупнокапельной жировой дистрофии. Заключение: «Хронический перипортальный и лобулярный гепатит. Наиболее соответствует аутоиммунному гепатиту. Индекс стеатоза 1. METAVIR A3F1».

Рис. 1. Микроскопическая картина биоптата печени.

Окраска гематоксилином и эозином. а — ×100; б — ×40.

При иммуногистохимическом исследовании при окраске цитокератина-19 отмечалась экспрессия в единичных желчных протоках, CD34-экспрессия в стенке центральных вен, в стенке вен портальных трактов и единичных синусоидах.

Таким образом, на основании полученных данных сформулирован диагноз: хронический аутоимунный гепатит с высокой активностью цитолитического процесса и выраженным внутрипеченочным холестазом, паренхиматозная желтуха.

Начата иммуносупрессивная терапия: преднизолон 40 мг/сут, азатиоприн 50 мг/сут с последующей коррекцией дозы.

В дальнейшем при снижении дозы глюкокортикостероидов нарастал синдром цитолиза, увеличение дозы не привело к стойкой биохимической ремиссии, проводили пульс-терапию метилпреднизолоном с последующим переходом на прием преднизолона 20 мг — с положительным эффектом (рис. 2). Через год от начала терапии сохранялась минимальная цитолитическая активность процесса. С учетом ретроспективного анализа всего периода наблюдения пациентки принято решение о целесообразности отмены глюкокортикостероидов, продолжении монотерапии азатиоприном 15 мг в сутки. В январе 2020 г. развились нежелательные явления: лейкопения, повышение уровня α-амилазы в крови, повышение температуры тела до субфебрильных цифр в вечерние часы, диагностирована бронхолегочная микоплазменная инфекция. В результате отменен азатиоприн, возобновлен прием глюкокортикостероидов (преднизолон 40 мг) с последующей корректировкой терапии. При снижении дозы вновь отмечалась отрицательная динамика: АлАТ 165 Ед/л, АсАТ 65 Ед/л, ГГТП 302 Ед/л, ЩФ 150 Ед/л. Коррекция терапии: преднизолон заменен будесонидом. На фоне терапии будесонидом самочувствие несколько улучшилось, пациентка перестала отмечать раздражительность и перепады настроения, однако сохранялись цитолитический синдром, астения, отрицательная биохимическая динамика (май 2022 г.: АлАТ 67 ед/л, АсАТ 88 ед/л, ГГТП 59 ед/л), гиперамилаземия, отмечался высокий риск развития цирроза печени.

Рис. 2. Динамика биохимических показателей пациентки.

АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ГГТП — γ-глутамилтранспептидаза; ЩФ — щелочная фосфатаза.

Для определения дальнейшей тактики ведения показано выполнение магнитно-резонансной холангиопанкреатографии (МРПХГ) и компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости с внутривенным контрастированием, а также с последующим коллегиальным обсуждением и решением вопроса о включении в лист ожидания трансплантации печени. По результатам МРПХГ билиарная и панкреатическая гипертензия не выявлена. При КТ с контрастированием показана умеренная гепатоспленомегалия. При проведении эластометрии сдвиговой волной на аппарате LOGIQ E9 жесткость печени составила 5,80 kPa (F1). По результатам дообследования указаний на сформированный цирроз печени не было.

В феврале 2023 г. для уточнения динамики поражения ткани печени повторно проведена биопсия: сохранялись признаки минимальной активности аутоиммунного гепатита без прогрессирования фиброза печени. Терапия будесонидом в дозе 9 мг в сутки продолжена.

Данный клинический случай демонстрирует сложности дифференциальной диагностики и последующего ведения пациентов с АИГ. При этом мы хотели бы обратить внимание на некоторые аспекты.

У пациентов с метаболическим синдромом заболеваемость и исходы АИГ плохо изучены. Однако можно предположить, что наличие стеатогепатита у пациентов с АИГ повышает риск прогрессирования заболевания. Проявления метаболического синдрома, включая сахарный диабет, артериальную гипертензию и ожирение, обостряются при приеме кортикостероидов. Таким образом, НАЖБП следует рассматривать и лечить в соответствии с современными рекомендациями (изменение образа жизни и фармакологические меры). В данной популяции рекомендуется сделать все возможное, чтобы использовать минимально эффективную дозу кортикостероидов.

Обсуждается возможность исследования тиопурин-S-метилтрансферазной активности в назначении иммуносупрессивной терапии азатиоприном для оценки риска развития нежелательных явлений, однако данных крупных исследований нет.

Азатиоприн следует применять осмотрительно у пациентов со злокачественными новообразованиями, цитопенией, дефицитом тиопуринметилтрансферазы, а также у беременных. В этих ситуациях необходимо индивидуально оценивать соотношение риска и пользы. Для оценки риска развития нежелательных явлений можно исследовать содержание тиопуринметилтрансферазы — фермента, участвующего в метаболизме азатиоприна . Азатиоприн метаболизируется в 6-меркаптопурин (6-МП), а этот промежуточный метаболит затем превращается в печени либо в 6-тиогуанин, либо в 6-тиомочевую кислоту, либо в 6-метилмеркаптопурин [34]. Генотипирование или оценка активности тиопуринметилтрансферазы, которая катализирует превращение 6-МП в неактивные продукты, в определенной степени позволяет прогнозировать токсичность азатиоприна [35—37]. Определение концентрации 6-тиогуанина помогает скорректировать дозу азатиоприна и выявить возможное несоблюдение режима лечения.

Установлено, что высокая доза преднизолона (до 1 мг на 1 кг массы тела в сутки) в комбинации с азатиоприном обеспечивает быструю нормализацию активности сывороточных аминотрансфераз у пациентов без цирроза [38]. Данная стратегия выглядит обнадеживающей, хотя отсутствие раннего снижения активности аминотрансфераз [39, 40] и нормализации их активности [41—43] относится к неблагоприятным прогностическим показателям лечения.

Лечение азатиоприном можно начинать в любой ситуации, если уровень билирубина ниже 6 мг/дл (100 мкмоль/л), лучше всего через 2 нед после начала лечения кортикостероидами. Начальная доза составляет 50 мг/сут. Ее повышают с учетом токсических проявлений и ответа до поддерживающей дозы 1—2 мг на 1 кг массы тела [24].

Токсичность препаратов вынуждает снижать их дозу или преждевременно отменять. Преднизолон при АИГ вызывает многочисленные побочные эффекты (до 80% через 2 года), включая косметические изменения (увеличение массы тела, округление лица, гирсутизм), сахарный диабет, эмоциональную нестабильность или психоз, гипертензию и остеопороз. Тяжелые побочные эффекты возникают главным образом при приеме доз более 20 мг/сут в течение более 18 мес, приводя к отмене препарата примерно у 15% пациентов [44]. В крупном рандомизированном исследовании с участием 207 пациентов без цирроза печени M.P. Manns и соавт. сравнили преднизолон и будесонид (9 мг/сут). Основное различие между этими двумя группами через 6 мес заключалось в снижении побочных эффектов кортикостероидов в группе лечения будесонидом (51,5% и 26 % соответственно) [45]. По окончании 6-месячного периода исследования пациентов из группы лечения преднизоном перевели на прием будесонида (6 мг/сут), после чего в течение 6 мес отмечено снижение частоты побочных эффектов кортикостероидов на 40%. Таким образом, при наличии эффекта от преднизолона в сочетании с побочными эффектами кортикостероидов можно рекомендовать замену препарата будесонидом (6 мг/сут).

У пациентов без цирроза в качестве индукционной терапии можно использовать будесонид в сочетании с азатиоприном. Эта же комбинация рекомендуется пациентам с сопутствующими заболеваниями, которые могут обостриться на фоне лечения преднизолоном. Долгосрочные данные по безопасности и эффективности будесонида при АИГ отсутствуют [24].

Аутоиммунный гепатит может быть связан с рядом других заболеваний печени, в частности с холестатическими заболеваниями — первичным билиарным холангитом или первичным склерозирующим холангитом (ПСХ), а также с лекарственным повреждением печени (ЛПП), алкогольным и неалкогольным стеатогепатитом или вирусным гепатитом. Каждое состояние по-своему затрудняет диагностику и лечение. Несмотря на эти сложности, в диагностике и лечении АИГ достигнуты заметные успехи. У некоторых пациентов с АИГ наблюдаются либо одновременно, либо последовательно возникающие клинические инструментальные (в том числе гистологические) проявления первичного билиарного цирроза (ПБЦ) либо ПСХ, у некоторых же пациентов с ПБЦ или ПСХ, наоборот, имеются проявления АИГ.

Между ЛПП и АИГ существует сложная связь. Возможны три варианта развития процесса [46]:

1) ЛПП с сильным иммуноаллергическим компонентом, имитирующим АИГ;

2) АИГ, имитирующий ЛПП в случае, если пациент в течение последних недель принимал какие-либо препараты, а после их отмены произошло спонтанное улучшение;

3) АИГ, спровоцированный предполагаемым препаратом (ЛПП-индуцированный АИГ).

Однако вопрос дифференциальной диагностики остается сложным.

Согласно клиническим рекомендациям EASL от 2015 г., иммуносупрессивная терапия должна продолжаться минимум 3 года и в течение не менее 24 мес после полной нормализации уровня аминотрансфераз и IgG [24]. Если биохимическая ремиссия сохраняется в течение более 2 лет, перед прекращением лечения следует провести биопсию печени. Если гистологическая активность заболевания сохраняется (индекс активности гепатита (ИАГ)>3), лечение не прекращают. Пробное прекращение лечения должно осуществляться при тесном сотрудничестве врача и пациента. Рецидив чаще всего возникает в течение 12 мес после прекращения лечения, однако он может развиться и спустя несколько лет. Поэтому после отмены терапии пациенты должны находиться под активным наблюдением. Диспансерное наблюдение продолжается в течение всей жизни. В случае рецидива повышение уровня IgG может предшествовать повышению активности аминотрансфераз. Следует обратить внимание, что рекомендации полной отмены терапии носят умеренный уровень доказательности.

Острое тяжелое течение АИГ с отсутствием улучшения в течение нескольких дней после лечения высокими дозами кортикостероидов (>1 мг на 1 кг массы тела) и/или исчерпание ресурсов консервативного лечения служат показанием к включению пациента в лист ожидания первоочередной трансплантации печени.

Гетерогенность клинических проявлений аутоиммунного гепатита не всегда дает возможность установить диагноз на ранней стадии. Необходимо проведение углубленного обследования, которое включает определение широкого спектра аутоантител и применение визуализирующих методов диагностики. Необходим дальнейший поиск маркеров ответа на иммуносупресивную терапию и достижения стойкой ремиссии болезни. Пациенты с данной патологией должны находиться под наблюдением специалиста для отслеживания нежелательных явлений терапии и возможного риска рецидива заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.