Ежегодно в мире заболевают раком мочевого пузыря более 500 млн человек, более 200 тыс. человек умирают от этого заболевания. Рак мочевого пузыря у мужчин занимает 6-е место по заболеваемости, является 9-й причиной смертности среди онкологических больных.

В России рак мочевого пузыря занимает 7-е место среди онкологической заболеваемости у мужчин, 11-е у женщин, а в структуре онкологических заболеваний составляет 4,6% [1]. В 2015 г. зарегистрирован 10 731 новый случай (6,17 случая на 100 000 населения). С 2005 г. отмечается ежегодное увеличение заболеваемости — в среднем на 1%. Мужчины болеют в 6 раз чаще, чем женщины.

Наиболее распространенный гистологический подтип рака мочевого пузыря — это уротелиальный рак. Другие формы рака (плоскоклеточный, аденокарцинома и др.) составляют менее 10% от всех случаев рака мочевого пузыря. Рак мочевого пузыря может иметь смешанную гистологию. По данным патоморфологических исследований, до 20% пациентов с уротелиальным раком имеют плоскоклеточный и/или железистый компонент.

Факторы риска: табакокурение, ароматические амины, алкилирующие агенты, вредное производство: печатное дело, маталлургическая промышленность, промышленное рисование, газовая и гудроновая промышленность, лучевое лечение, шистосоматоз, хроническое воспаление, химиотерапевтические агенты (циклофосфамид). Латентный период может составлять несколько лет.

Клиническая картина рака мочевого пузыря хорошо известна, прежде всего это гематурия — как микро-, так и макрогематурия. Дизурические явления иногда отмечаются, иногда нет. Инфекция мочевых путей, как правило, встречается при более поздних стадиях, при распаде опухоли, развитии гидронефроза, блоке мочеточников, инфекция также может сопровождаться нарушением функции почек с развитием хронической болезни почек.

Пятилетняя выживаемость пациентов с метастатическим раком мочевого пузыря не превышает 5%. Местно-распространенный метастатический уротелиальный рак представляет собой опасное заболевание. Выживаемость при метастатической стадии остается крайне низкой.

Химиотерапия на основе цисплатина является современным стандартом лечения рака мочевого пузыря IV стадии. Этот метод лечения увеличивает общую выживаемость, однако редко приводит к полной ремиссии, при этом общая выживаемость составляет 14—15 мес. До недавнего времени химиотерапия оставалась безальтернативным способом лечения.

Самым значительным прорывом в лечении рака за последнее 10-летие стало развитие иммунотерапии. Этому способствовало открытие и последующее изучение механизма подавления иммунного ответа. Коллектив исследователей из Киото (Япония) во главе с Т. Хондзё открыл белок PD-1 (рецептор запрограммированной гибели клетки), находящийся на поверхности Т-лимфоцитов и ингибирующий их активность в отношении «здоровых» клеток. В свою очередь на поверхности раковых клеток был обнаружен белок PD-L1 (лиганд рецептора запрограммированной гибели клетки). Опухолевые клетки, производя PD-L1-белки, которые распознаются PD-1-рецепторами, ингибируют атаку на них Т-клеток. Создание двух генераций моноклональных антител, блокирующих PD-1-рецепторы и фиксирующихся на белках PD-L1, позволило разработать лекарственные препараты — ингибиторы PD-1 и PD-L1 [2].

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) допустило к клиническим исследованиям 5 препаратов для лечения метастатического уротелиального рака у пациентов с прогрессированием заболевания после терапии препаратами платины, включая 2 ингибитора рецептора запрограммированной гибели клетки (PD-1) и 3 ингибитора его лиганда (PD-L1): пембролизумаб, ниволумаб, являющиеся ингибиторами PD-1, и атезолизумаб, дурвалумаб и авелумаб — ингибиторы PD-L1. Тем не менее только 2 препарата были одобрены на основании клинических испытаний III фазы — пембролизумаб и атезолизумаб.

Иммунотерапия одобрена в качестве лечения второй линии (и первой при наличии противопоказаний к применению препаратов платины) при метастатическом уротелиальном раке.

В данной работе освещены клинические исследования, по результатам которых ряд иммуноонкологических препаратов был рекомендован FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США) / СНМР (Комитет ЕС по лекарственным средствам для человека) / EMA (Европейское агентство по лекарственным средствам) к применению при лечении местно-распространенного и метастатического рака мочевого пузыря: IMvigor 210, SAUL, IMvigor 211, IMvigor 130, CheckMate 275, KEYNOTE — 045 [3—9].

FDA разрешило компании «Roche» провести исследование в группе пациентов, подвергнутой неэффективной терапии препаратами платины, для того чтобы оценить возможность применения иммунотерапии атезолизумабом как препаратом первой линии.

Первый сравнительный анализ результатов лечения пациентов с метастатическим уротелиальным раком мочевого пузыря в качестве терапии первой линии получен в клиническом исследовании IMvigor210 – когортном многоцентровом, международном клиническом исследование II фазы. Пациенты, получавшие атезолизумаб (1200 мг каждые 3 недели до утраты клинической пользы) имели преимущества в показателе общей выживаемости перед пациентами, получавшими химиотерапию на основе карбоплатина/карбоплатина-гемцитабина.

Медиана общей выживаемости составила 15,0 мес в группе атезолизумаба (n=110), 12,1 мес в группе химиотерапии на основе карбоплатина (n=282) и 8,7 мес в группе комбинированной терапии карбоплатином с гемцитабином (n=120). Описанные различия были статистически достоверными и регистрировались через 9 мес при применении схем лечения, в которых использовали атезолизумаб, по сравнению с курсами терапии на основе карбоплатина (соотношение рисков (HR) 0,43; р=0,004) и атезолизумаб в сравнении с карбоплатином-гемцитабином через 5 мес (HR 0,52; р=0,005) [4].

Особого внимания заслуживает максимально приближенное к реальной клинической практике многоцентровое международное клиническое исследование III фазы — SAUL, включившее 1004 пациента с местно-распространенным и метастатическим уротелиальным раком мочевого пузыря, получивших лечение атезолизумабом после неэффективной терапии препаратами платины. Дизайн данного исследования отличался от IMvigor 210 тем, что в него были включены пациенты с выраженным коморбидным фоном: почечной недостаточностью, аутоиммунным заболеванием, ВИЧ-инфекцией и др. Основной целью являлась оценка безопасности и эффективности атезолизумаба в реальной клинической практике. Медиана наблюдения составила 12,7 мес. Основная конечная точка: безопасность; вторичные конечные точки: общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования, общий коэффициент отклика, уровень контроля заболевания и продолжительность ответа.

Медиана продолжительности лечения составила 2,8 мес (0—19 мес); 22% пациентов остались на лечении и 8% прекратили лечение из-за развившихся осложнений. Нежелательные явления регистрировались у 45% пациентов: усталость, астения, колит и гипертония. Медиана общей выживаемости составила 8,7 мес. (95% доверительный интервал (ДИ): 7,8—9,9 мес). Общая выживаемость в течение 6 мес составила 60% (95% ДИ: 57—63%), медиана выживаемости без прогрессирования составила 2,2 мес (95% ДИ: 2,1—2,4 мес), а частота объективного ответа была равна 13% (95% ДИ: 11—16%; 3% — полные ответы). Уровень контроля заболевания составил 40%. Медиана продолжительности ответа не была достигнута после 12 мес наблюдения. Обзор безопасности в подгруппах: <1% пациентов прекратили лечение из-за побочных эффектов, связанных с иммунитетом [5].

Исследование IMvigor 211 — клиническое исследование III фазы, посвященное сравнению атезолизумаба и химиотерапии у пациентов с прогрессирующим раком мочевого пузыря, ранее получавших химиотерапию на основе платины. В исследовании, включившем 931 участника, оценивались эффективность и безопасность атезолизумаба в сравнении с химиотерапией по выбору лечащего врача (винфлунин, паклитаксел или доцетаксел) с интервалом введения препаратов каждые 3 нед. Первичной конечной точкой по эффективности была общая выживаемость, основные вторичные конечные точки включали частоту объективного ответа, выживаемость без прогрессирования, продолжительность ответа и безопасность. Исследование IMvigor 211 не достигло своей первичной конечной точки по общей выживаемости.

Оценка первичной конечной точки по эффективности (общей выживаемости) была запланирована как поэтапная (иерархическая) регистрация результатов в популяциях, определенных по экспрессии PD-L1. В первую очередь анализировалась популяция участников исследования с самым высоким (5% и более) уровнем экспрессии PD-L1 (IC2/3), затем — участники с любым наблюдаемым уровнем экспрессии PD-L1 (IC½/3) и в последнюю очередь — общая популяция (ITT). В соответствии с заранее определенным порядком иерархической проверки первой анализировалась популяция IC2/3, где медиана общей выживаемости составила 11,1 и 10,6 мес в группах атезолизумаба и химиотерапии соответственно. В популяции ITT у пациентов, получавших атезолизумаб, медиана общей выживаемости достигла 8,6 мес (95% ДИ 7,8—9,6 мес) против 8,0 мес (95% ДИ 7,2—8,6 мес) у пациентов с химиотерапией.

Для исследуемых популяций требовалось достичь уровня статистической значимости в следующем порядке: IC2/3 (≥5%), IC½/3 (≥1%) и группа ITT. В связи с тем что статистическая значимость по общей выживаемости в популяции IC2/3 достигнута не была, нельзя было оценить статистическую значимость результатов в популяциях IC½/3 и ITT, поэтому полученные данные считаются описательными.

Значения частоты общего ответа были аналогичны наблюдавшимся ранее в исследовании II фазы IMvigor 210 и сходны в обеих группах исследования. Медиана продолжительности ответа (вторичная конечная точка) у получавших атезолизумаб составила 21,7 мес (95% ДИ 13,0—21,7) в общей популяции исследования по сравнению с 7,4 мес (95% ДИ 6,1—10,3) у получавших химиотерапию. На момент окончания сбора данных у большинства пациентов (63%), ответивших на лечение атезолизумабом, этот ответ сохранялся по сравнению с 21% тех, кто получал химиотерапию [6, 7].

Еще одно исследование, оценивающее иммунотерапию II линии, — это клиническое исследование с использованием ниволумаба (ингибитор белка программируемой клеточной гибели PD-1) без контрольной группы CheckMate 275 (II фаза), в котором приняли участие 270 пациентов с местно-распространенным уротелиальным раком мочевого пузыря, прогрессирующим во время или после платиносодержащих курсов химиотерапии или в течение 12 мес после неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей химиотерапии. Пациенты получали ниволумаб в дозе 3 мг/кг каждые 2 нед до прогрессирования или непереносимой токсичности.

Подтвержденный объективный ответ наблюдался у 52 пациентов (19,6%, 95% ДИ 15,0—24,9) из 265, в том числе у 21 из 81 пациента (28,4%, 95% ДИ 18,9—39,5) с экспрессией PD-L1 ≥5%, у 29 из 122 пациентов (23,8%, 95% ДИ 16,5—32,3%) с экспрессией PD-L1 ≥1% и у 23 из 143 пациентов (16,1%, 95% ДИ 10,5—23,1%) с экспрессией PD-L1 <1%. У 7 пациентов был зарегистрирован полный регресс и у 46 — частичный регресс. Предполагаемая средняя продолжительность ответа на текущий момент составила 10,3 мес. При медиане наблюдения 7 мес медиана общей выживаемости составила 8,74 мес (95% ДИ 6,05 — не достигнут) среди всех пациентов, 11,3 мес (95% ДИ 8,74 — не достигнут) у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥1% и 5,95 мес (95% ДИ 4,30—8,08) у пациентов с экспрессией PD-L1 <1%.

Наиболее распространенными нежелательными явлениями (регистрировались у 20% пациентов) были астения, боли со стороны опорно-двигательного аппарата, тошнота, снижение аппетита. Они послужили причиной отмены ниволумаба у 17% пациентов.

На данный момент исследование завершено, но наблюдение за пациентами продолжается.

Исследователи пришли к выводу, что монотерапия ниволумабом оказывает клинически значимый эффект, независимый от экспрессии PD-L1, и сопровождается приемлемым профилем безопасности у ранее леченных пациентов с метастатической или неоперабельной уротелиальной карциномой.

На основании этого исследования доза и режим введения ниволумаба — 240 мг внутривенно каждые 2 нед соответственно [8].

Еще одно исследование, оценивающее результаты иммунотерапии как терапии второй линии, KEYNOTE-045. KEYNOTE-045 — рандомизированное исследование III фазы, посвященное препарату из группы блокаторов PDL-1 пембролизумабу, в котором выполнено его сравнение по эффективности с паклитакселом, доцетакселом и винфлунином при местно-распространенном и распространенном уротелиальном раке мочевого пузыря.

Пациентам назначали в качестве монотерапии 200 мг пембролизумаба каждые 3 нед, или 175 мг паклитаксела 3 нед, или 75 мг доцетаксела 3 нед, или 320 мг винфлунина 3 нед. Первичными конечными точками были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1 (RECIST v. 1.1). Вторичной ключевой конечной точкой была объективная скорость отклика по RECIST v. 1.1.

Всего были зарегистрированы 542 пациента: группа пембролизумаба (n=270) и группа получавших химиотерапевтические препараты (n = 272). Медиана наблюдения составила 27,7 мес. Медиана общей выживаемости 1- и 2-летняя была выше при применении пембролизумаба (44,2 и 26,9% соответственно), чем при химиотерапии (29,8 и 14,3% соответственно). Показатели 1- и 2-летней выживаемости без прогрессирования заболевания достоверно не различались между группами лечения, тем не менее лучшая тенденция отмечалась при использовании пембролизумаба. Частота объективного ответа также была выше с пембролизумабом (21,1% против 11,0%). Медиана продолжительности ответа на пембролизумаб не была достигнута по сравнению с химиотерапией 4,4 мес. Пембролизумаб имел более низкий уровень побочных явлений, чем химиотерапия: 62,0% против 90,6% соответственно. [9].

Крупное исследование, посвященное оценке эффективности и безопасности иммунотерапии (атезолизумаб) в качестве терапии первой линии, — IMvigor 130.

IMvigor 130 — это многоцентровое частично слепое рандомизированное исследование III фазы, оценивающее эффективность и безопасность атезолизумаба в комбинации с химиотерапией или в качестве монотерапии для пациентов с метастатическим уротелиальным раком мочевого пузыря, ранее не получавших лечение с удовлетворительным соматическим статусом. В исследование включили 1213 человек, которые были поделены на группы: А — пациенты, подвергнутые комбинированной терапии атезолизумабом и химиопрепаратами на основе платины (гемцитабин с цисплатином или карбоплатин); В — пациенты с монотерапией атезолизумабом и группа С — пациенты, получавшие химиотерапию (гемцитабин с цисплатином или карбоплатин) с плацебо (контрольная группа). Для более равномерного распределения пациентов между группами их стратифицировали по экспрессии PDL, наличию факторов риска общей выживаемости больных (по Баюрину).

Основные цели исследования — определение выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости в группах пациентов, получавших иммунохимиотерапию и химиотерапию.

Вторичной конечной точкой исследования являлось определение риска ухудшения заболевания или смерти с использованием критериев уменьшения размеров опухоли в ответ на проводимую терапию (RECIST v. 1.1).

В группу иммунохимиотерапии вошел 451 пациент. Более 50% больных имели сниженный соматический статус: 1 фактор риска Баюрина имели 37% пациентов, 2 фактора и более — 24% пациентов. Гиперэкспрессия PDL-1 имелась у каждого 4-го больного; 45% больных имели противопоказания к назначению цисплатина, в основном из-за почечной недостаточности, тем не менее по решению исследователей карбоплатин получили 70% больных.

Группа плацебо с химиотерапией была абсолютно сопоставима по основным параметрам с группой иммунохимиотерапии.

В анализе беспрогрессивной выживаемости было продемонстрировано убедительное преимущество данного показателя в группе иммунохимиотерапии по сравнению с группой химиотерапии: медиана данного показателя составила 8,2 мес против 6,3 мес соответственно, а кривые выживаемости начали расходиться достаточно рано, уже на 6-м месяце наблюдения за пациентами.

Также был проведен подгрупповой анализ беспрогрессивной выживаемости, который продемонстрировал, что преимущества иммунохимиотерапии в отношении данного показателя реализуется независимо от характеристик пациента, в том числе от соматического статуса, количества факторов риска по Баюрину, а также экспрессии PDL. Режим химиотерапии, выбранный исследователем, также не определял преимущества беспрогрессивной выживаемости в группе иммунохимиотерапии.

В промежуточном анализе средняя выживаемость составила 16,0 мес против 13,4 мес в группах A и C соответственно (p=0,027) и 15,7 мес против 13,1 мес в группах B и C соответственно (HR 1,02; 95% ДИ 0,83—1,24).

Частота объективного ответа имела значения: 47, 23 и 44% в группах A, B и C соответственно. Частота полных ответов составила 13, 6 и 7% в группах A, B и C соответственно. Нежелательные явления, приводящие к отказу от лечения, регистрировались у 34, 6 и 34% пациентов из групп A, B и C соответственно.

Иммунохимиотерапия хорошо переносилась больными, любые нежелательные явления, включая нежелательные 3—5-й степени тяжести, а также частота отмены терапии и частота нежелательных явлений, которые привели к перерыву в лечении или редукции дозы, были одинаковы в группах иммунохимиотерапии и плацебо в сочетании с химиотерапией, т. е. дополнительное введение атезолизумаба в схему лечения не ухудшало профиль безопасности стандарта платиносодержащих режимов химиотерапии. Нежелательные реакции, представляющие интерес, вероятнее всего, являющиеся иммуноопосредованными, регистрировались приблизительно у 1/3 больных, которые вошли в группу иммунохимиотерапии. Наиболее распространенными из них были сыпь, гепатиты, которые, как правило, диагностировались исключительно лабораторно (повышен уровень трансаминаз и билирубина), только в 1 случае гепатит проявлялся клинически. Гипотиреоз и гипертиреоз были зарегистрированы у 11,7% пациентов, а пневмониты, постинфузионные реакции и аутоиммунные панкреатиты встречались казуистически редко — у 1—3% пациентов [10].

Химиотерапия препаратами платины является терапией первой линии для пациентов с местно-распространенным и метастатическим раком мочевого пузыря, однако в реальной клинической практике примерно половина из них имеют сопутствующие заболевания, являющиеся несовместимыми с данной терапией. До настоящего времени возможность пролонгировать выживаемость пациентов с местно-распространенным и метастатическим уретелиальным раком мочевого пузыря была связана с химиотерапией как безальтернативным методом лечения.

Появление иммуноонкологических препаратов — новое направление в лечении онкологических заболеваний.

Клинические исследования, оценивающие их безопасность и эффективность, продолжаются. Еще предстоит изучить влияние иммунного статуса (в том числе уровня экспрессии PDL-1) пациентов на ответ лечения иммунопрепаратами. Однако уже сейчас можно сказать, что появление данного направления в лечении уротелиального рака мочевого пузыря открывает новые возможности для пациентов с противопоказаниями и резистентностью к химиотерапии.

По данным перечисленных крупных клинических исследований применение ингибиторов точек иммунного ответа повышает эффективность лечения местно-распространенного и метастатического уротелиального рака мочевого пузыря при комбинированной терапии с химиотерапевтическими препаратами на этапе первой линии терапии.

Пациентам после неэффективного курса химиотерапии при противопоказаниях к применению препаратов платины следует назначать иммуноонкологические препараты в качестве монотерапии.

Использование ингибиторов PD-1/ PD-L1 позволяет осуществить персонализированный подход в лечении онкологических больных.

Несмотря на ожидаемую вероятность большей эффективности монотерапии иммунологическими препаратами у пациентов с повышенной экспрессией PD-L1, в научных публикациях сведения противоречивы и неубедительны. Так, X. Shen и B. Zhao [11] в метаанализе, состоящем из 8 рандомизированных клинических исследований, посвященных данной проблеме, сообщают о том, что уровень экспрессии при отборе пациентов для применения ингибиторов PD-1/PD-L1 в настоящее время неясен.

В первой линии лечения больных уротелиальным раком введение иммуноонкологических препаратов в режим химиотерапии достоверно увеличивает беспрогрессивную выживаемость, в ряде исследований отмечалась тенденция к увеличению общей выживаемости. Комбинированная иммунохимиотерапия хорошо переносится пациентами. иммуноонкологические препараты обладают низкой токсичностью. Пациентам после неэффективного курса химиотерапии при противопоказаниях к применению препаратов платины следует назначать иммуноонкологические препараты в качестве монотерапии.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Котенко Д.В. — https://orcid.org/0000-0003-4222-2296, e-mail: Kotenko.D.V@mail.ru

Котенко Д.В. Применение иммуноонкологических препаратов в лечении местно-распространенного и метастатического рака мочевого пузыря в качестве моно- и комбинированной терапии (обзор клинических исследований). Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(6):466-470. https://doi.org/10.17116/onkolog20198061466